NAFLD：常見慢性肝病，與糖尿病關(guān)系密切NAFLD是21世紀(jì)全球重要的公共健康問題之一，也是我國越來越嚴(yán)重的慢性肝病問題1。NAFLD患者T2DM或空腹血糖損害的發(fā)生率高達(dá)18~33%2T2DM患者的NAFLD發(fā)生率更是高達(dá)49~62%2NAFLD：非酒精性脂肪性肝病，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、及相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。1.中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組,非酒精性脂肪性肝病診療指南.胃腸病學(xué).2010;15(11):676-80.2.SmithBW,

etal.Nonalcoholicfattyliverdiseaseanddiabetesmellitus:pathogenesisandtreatment.NatRevEndocrinol.2011;7(8):456-65.成人NAFLD患病率達(dá)20%-33%1第一頁，共21頁。NAFLD影響T2DM的血糖控制，并參與其主要并發(fā)癥(CVD、CKD)的疾病進(jìn)展，降糖同時需關(guān)注NAFLD治療FruciB,etal.NonalcoholicFattyLiver:APossibleNewTargetforType2DiabetesPreventionandTreatment.IntJMolSci.2013;14(11):22933-66.脂肪組織功能紊亂

↑游離脂肪酸

↑炎癥因子↓脂聯(lián)素肝脂肪蓄積（NAFLD）

↑TG

↑氧化應(yīng)激

↑LDL↓HDLCVDCKDT2DM↑胰島素抵抗↓胰島素清除↓胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)NAFLD進(jìn)展第二頁，共21頁。NAFLD患者肝臟的胰島素抵抗增加NAFLD患者肝胰島素抵抗增加，胰島素抑制內(nèi)源性葡萄糖生成的能力下降空腹肝臟胰島素抵抗指數(shù)*P<0.01?P<0.05胰島素抑制內(nèi)源性葡萄糖生成能力Ortiz-LopezC,etal.Prevalenceofprediabetesanddiabetesandmetabolicprofileofpatientswithnonalcoholicfattyliverdisease(NAFLD).DiabetesCare.2012;35(4):873-8研究納入118例NAFLD患者，及20例非NAFLD對照，評估糖尿病前期及T2DM在NAFLD患者中的流行及NAFLD對代謝的影響。第三頁，共21頁。DM合并NAFLD存在較大血糖波動，增加臨床風(fēng)險與非NAFLD人群比較，NAFLD患者存在較大血糖波動。血糖波動會導(dǎo)致心、腦、肝、腎等重要靶器官損害。血糖及波動(mmol/L)非NAFLD組(n=25)NAFLD組(n=23)P值平均血糖值5.555.91最大血糖值7.288.43<0.05標(biāo)準(zhǔn)差0.610.88<0.05平均血糖波動幅度1.452.17<0.01兩組的平均血糖無顯著性差異，但合并NAFLD組患者的最大血糖值顯著高于非NAFLD組。標(biāo)準(zhǔn)差和平均血糖波動幅度是評估血糖波動的主要參數(shù)，合并NAFLD組該兩項參數(shù)均顯著高于非NAFLD組。秦春梅等.男性非酒精性脂肪性肝病患者血糖波動研究.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2011;27(9):736-738.第四頁，共21頁。NAFLD影響T2DM患者脂質(zhì)代謝T2DM合并NAFLD較單純性T2DM患者脂質(zhì)代謝紊亂更為顯著P=0.001P=0.0012型糖尿病(T2DM)TargherG,etal.Non-alcoholicfattyliverdiseaseisindependentlyassociatedwithanincreasedprevalenceofchronickidneydiseaseandproliferative/laser-treatedretinopathyintype2diabeticpatients.Diabetologia.2008;51(3):444-50.研究納入2103例T2DM患者，無合并心血管疾病及病毒性肝炎，NAFLD診斷采取病史、血生化及肝臟超聲，評估NAFLD與慢性腎病和視網(wǎng)膜病相關(guān)性。第五頁，共21頁。合并NAFLD加重T2DM患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激水平IL-6/hs-CRP：炎癥標(biāo)記物；8-iso-PGF2α：評價體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的敏感生物學(xué)標(biāo)志研究納入158例T2DM患者，合并NAFLD組76例，單純糖尿病組82例，了解T2DM合并NAFLD患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激水平及其與頸動脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性。邱宇珍等.2型糖尿病并非酒精性脂肪性肝病患者炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激水平與動脈硬化的關(guān)系.臨床內(nèi)科雜志.2013;30(2):89-91.血清IL-6/8-iso-PFG2α(pg/L)Hs-CRP(mg/L)****P<0.01(8-異前列腺素F2α)(高敏C反應(yīng)蛋白)第六頁，共21頁。NAFLD與T2DM患者AVS（主動脈瓣硬化）發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)T2DM患者AVS發(fā)生風(fēng)險增加與NAFLD相關(guān)，且經(jīng)多因素校正后仍呈強(qiáng)相關(guān)BonapaceS,etal.NonalcoholicFattyLiverDiseaseIsAssociatedwithAorticValveSclerosisinPatientswithType2DiabetesMellitus.PLoSOne.2014;9(2):e88371.研究納入180例2型糖尿病患者，采用肝臟超聲及超聲心動圖分別檢測患者合并NAFLD及AVS情況，分析2型糖尿病患者中NAFLD與AVS的相關(guān)性。2型糖尿病患者NAFLD作為AVS預(yù)測因子的回歸分析（校正后*）：OR3.04；95%CI；P=0.01*對年齡、性別、糖尿病病程及治療、HbA1c、估計GFR、BMI、吸煙、飲酒、高血壓及血脂異常等因素進(jìn)行校正。3.04倍第七頁，共21頁。NAFLD增加CVD、CKD患病風(fēng)險ArmstrongMJ,etal.ExtrahepaticComplicationsofNonalcoholicFattyLiverDisease.Hepatology.2014;59(3):1174-97.積累的大量研究證實(shí)：NAFLD患者發(fā)生CVD的風(fēng)險比非NAFLD患者更高，且NASH及進(jìn)展性肝纖維化患者比單純性脂肪肝患者CVD死亡風(fēng)險更大。NAFLD（尤其活檢確診的NASH）患者CKD患病率可高達(dá)20-50%。超聲確診的NAFLD患者經(jīng)調(diào)整后發(fā)生CKD的風(fēng)險是非NAFLD患者的1.5-2倍。此外，NAFLD還可能與結(jié)直腸癌、甲狀腺功能減退、骨質(zhì)疏松癥等發(fā)生相關(guān)。第八頁，共21頁。合并NAFLD增加T2DM患者長期血糖控制難度T2DM患者，合并NAFLD者HbA1c顯著高于無NAFLD者，提示合并NAFLD導(dǎo)致長期血糖控制不佳P=0.0012型糖尿病(T2DM)HbA1c達(dá)標(biāo)值：7.0研究納入2103例T2DM患者，無合并心血管疾病及病毒性肝炎，NAFLD診斷采取病史、血生化及肝臟超聲，評估NAFLD與慢性腎病和視網(wǎng)膜病相關(guān)性。TargherG,etal.Non-alcoholicfattyliverdiseaseisindependentlyassociatedwithanincreasedprevalenceofchronickidneydiseaseandproliferative/laser-treatedretinopathyintype2diabeticpatients.Diabetologia.2008;51(3):444-50.第九頁，共21頁。肝臟脂肪含量與胰島素日使用量強(qiáng)相關(guān)肝臟脂肪含量與胰島素日劑量強(qiáng)相關(guān)，肝臟脂肪含量越高，胰島素日使用量越大RyysyL,etal.Hepaticfatcontentandinsulinactiononfreefattyacidsandglucosemetabolismratherthaninsulinabsorptionareassociatedwithinsulinrequirementsduringinsulintherapyintype2diabeticpatients.Diabetes.

2000;49(5):749-58.r：相關(guān)系數(shù)，r=0.6-0.8提示強(qiáng)相關(guān)研究納入20例T2DM患者，行胰島素和二甲雙胍聯(lián)合治療，血糖控制及胰島素劑量穩(wěn)定，評估胰島素使用量個體變異的相關(guān)因素。第十頁，共21頁。積極防治NAFLD將可能有益于延緩IR綜合征及其相關(guān)疾病的發(fā)生“我們有理由相信，NAFLD不但與胰島素抵抗綜合征伴隨，也是胰島素抵抗的早期標(biāo)志。如果把NAFLD的防治意義提高到預(yù)防胰島素抵抗的早期形成的高度，定會把胰島素抵抗綜合征及其相關(guān)疾病推遲很多年！“——楊文英中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會榮譽(yù)主任委員中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科楊文英.非酒精性脂肪肝是胰島素抵抗的早期標(biāo)志.中華內(nèi)科雜志.2007;46(3):177-8.第十一頁，共21頁。因此，T2DM合并NAFLD患者，無論基于疾病風(fēng)險還是治療獲益考慮均應(yīng)重視NAFLD的治療NAFLD保肝抗炎治療指征肝組織病理學(xué)確診為NASH者臨床特征、實(shí)驗室改變和影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或）進(jìn)展性肝纖維化者，如合并血清轉(zhuǎn)氨酶增高、代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者采用其他藥物有誘發(fā)肝損傷可能，以致基礎(chǔ)治療方案實(shí)施受到影響，或基礎(chǔ)治療過程中血清轉(zhuǎn)氨酶增高者合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病者中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南.胃腸病學(xué).2010;15(11):676-80.第十二頁，共21頁。PPC修復(fù)肝細(xì)胞膜損傷，改善代謝，糖尿病合并脂肪肝患者護(hù)肝治療的理想之選PPC（多烯磷脂酰膽堿）化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性卵磷脂相似，卵磷脂是構(gòu)成細(xì)胞膜/細(xì)胞器膜的重要組成部分幫助修復(fù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能補(bǔ)充丟失磷脂修復(fù)細(xì)胞膜促進(jìn)膜修復(fù)，增加膜流動性增強(qiáng)膜相關(guān)代謝功能減輕或正常化過氧化反應(yīng)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低或改善脂肪浸潤、肝細(xì)胞壞死改善免疫功能等PPC的作用機(jī)制GundermannKJ,etal.Activityofessentialphospholipids(EPL)fromsoybeaninliverdiseases.PharmacolRep.2011;63(3):643-59.第十三頁，共21頁。PPC不僅可以保護(hù)胰島β細(xì)胞免于細(xì)胞毒性損傷，還具有維護(hù)胰島素合成與分泌的作用56只雄性大鼠，隨機(jī)分為實(shí)驗組和對照組，第一組PPC(200mg/kg/天)喂養(yǎng)7天后給予鏈脲霉素(60mg/kg)，第二組注射鏈脲霉素但未給予PPC，發(fā)展為糖尿病，第三組為空白對照，未給予鏈脲霉素及PPC，三組大鼠給予正常飲食。3周后手術(shù)取胰腺和血樣進(jìn)行相關(guān)檢測，分析PPC對鏈脲霉素誘導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，及維持胰島素合成和分泌作用。LeeSH,etal.Cytoprotectiveeffectsofpolyenoylphosphatidylcholine(PPC)onbeta-cellsduringdiabeticinductionbystreptozotocin.JHistochemCytochem.2003;51(8):1005-15.通過胰腺組織切片進(jìn)行測算，*P＜0.05血樣取自大鼠空腹3h后，*P＜0.05β細(xì)胞面積/胰腺組織面積（%）血漿胰島素水平（ng/ml）胰島素mRNA表達(dá)（占正常對照%）通過Northern印跡檢測后進(jìn)行密度分析，*P＜0.05(n=5)(n=7)(n=6)第十四頁，共21頁。多烯磷脂酰膽堿(PPC)顯著改善T2DM合并NASH患者B超檢查結(jié)果，更多臨床獲益治療6個月后，66.4%(101/152)PPC干預(yù)組患者肝臟B超結(jié)果顯著改善(p=0.02)治療＞7年后，81.6%(93/114)PPC干預(yù)組患者肝臟B超結(jié)果顯著改善治療＞7年后，86.0%(98/114)PPC干預(yù)組患者糖尿病得到更有效控制SasE,etal.Beneficialinfluenceofpolyunsaturatedphosphatidylcholineenhancesfunctionalliverconditionandliverstructureinpatientswithnonalcoholicsteatohepatitis.resultsofprolongedrandomizedblindedprospectiveclinicalstudy長期(1998年-2012年)、前瞻性、隨機(jī)、盲法臨床研究，納入糖尿病合并NASH患者215例，所有患者均給予基礎(chǔ)治療(飲食和運(yùn)動)

+藥物治療(二甲雙胍,1000mg/d)，干預(yù)組額外補(bǔ)充多烯磷脂酰膽堿1368mg/d，長期隨訪(>7年)的患者,每年至少進(jìn)行2次肝功能及腹部B超檢查，評估多烯磷脂酰膽堿的療效。第十五頁，共21頁。易善復(fù)：植物提取，60年臨床經(jīng)驗驗證經(jīng)典護(hù)肝品牌易善復(fù)由大豆中提取的磷脂精制而成，擁有獨(dú)特的純化專利技術(shù)易善復(fù)所有臨床研究中，患者耐受良好易善復(fù)歐洲上市60年，中國上市20年，療效顯著精選大豆,植物提取獨(dú)特純化專利原研制造,優(yōu)質(zhì)保證歐洲60年/中國20年GundermannKJ,etal.Activityofessentialphospholipids(EPL)fromsoybeaninliverdiseases.PharmacolRep.2011;63(3):643-59.第十六頁，共21頁。多烯磷脂酰膽堿：NAFLD相關(guān)權(quán)威指南推薦1.中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組,非酒精性脂肪性肝病診療指南.胃腸病學(xué).2010;15(11):676-80.2.中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會肝病與代謝學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病與相關(guān)代謝紊亂診療共識.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2010;26(7):531-534.3.中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會，肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會肝臟炎癥及其防治專家共識中國實(shí)用內(nèi)科雜志2014;34(2):152-162..2014保肝藥物：建議根據(jù)疾病活動度、病程等，選用多烯磷脂酰膽堿等1-2種中西藥進(jìn)行保肝治療（Ⅱ）療程：通常需達(dá)6-12個月以上（Ⅲ）2014第十七頁，共21頁。易善復(fù)用法用量12歲以上兒童、青少年和成年人：開始時每日3次，每次兩粒（456毫克）。每日服用量最大不能超過6粒（1368毫克）。一段時間后，劑量可減至每日3次，每次1粒（228毫克）。除非醫(yī)生處方特別指出，應(yīng)按以上劑量方案服用多烯磷脂酰膽堿膠囊。請遵照該說明書，否則不能獲得多烯磷脂酰膽堿膠囊的全部療效。需隨餐服用，用足夠量的液體整粒吞服，不要咀嚼。如必須長期服用多烯磷脂酰膽堿膠囊，請遵照醫(yī)生的指導(dǎo)。醫(yī)保用藥易善復(fù)說明書（修訂日期：2013年07月19日）第十八頁，共21頁。易善復(fù)不良反應(yīng)、禁忌及藥物相互作用不良反應(yīng)：禁忌：藥物相互作用：易善復(fù)說明書（修訂日期：2013年07月19日）在大劑量服用時偶爾會出現(xiàn)胃腸道紊亂，例如胃部不適的主訴、軟便和腹瀉。（在極罕見的情況下，可能會出現(xiàn)過敏反應(yīng)，如皮疹、蕁麻疹、瘙癢等（發(fā)生率未知））已知對大豆制劑、磷脂酰膽堿過敏和/或?qū)Ρ酒分腥魏纬煞诌^敏的患者禁用。本品與抗凝劑藥物之間的相互作用尚無法排除。因此，需要對抗凝劑藥物的劑量進(jìn)行調(diào)整。（建議患者在同時應(yīng)用這兩種藥物時向醫(yī)生進(jìn)行咨詢。如果正在服用其它藥物，服用本藥前請咨詢醫(yī)師或藥師。）第十九頁，共21頁。總結(jié)NAFLD作為T2DM常見合并癥可增加患者血糖控制難度，NAFLD增加CVD、CKD患病風(fēng)險，對于合并NAFLD的T2DM患者需重視肝病治療1-2多烯磷脂酰膽堿修復(fù)肝細(xì)胞膜損傷，改善代謝，是糖尿病合并脂肪肝患者護(hù)肝治療的理想選擇3多烯磷脂酰膽堿用于T2DM合并脂肪肝患者長期臨床干預(yù)，更多臨床獲益，NAFLD相關(guān)權(quán)威指南推薦4-7ArmstrongMJ,etal.ExtrahepaticComplicationsofNonalcoholicFattyLiverDisease.Hepatology.2014;59(3):1174-97.TargherG,etal.Non-alcoholi