關于藥物對神經系統的毒性第一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三神經系統的組成中樞神經系統外周神經系統腦脊髓腦神經脊髓神經傳入神經傳出神經交感神經副交感神經運動神經系統（支配骨骼肌）植物神經系統（支配平滑肌、心臟、腺體）第二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三神經系統的細胞組成神經細胞（神經元）?神經細胞體?神經突起神經膠質細胞?星型膠質細胞?少突膠質細胞?小膠質細胞?施萬細胞第三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三神經元星型膠質細胞少突膠質細胞第四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三·突觸·神經遞質·受體·細胞內信號傳遞神經系統的信息傳導機制第五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三1.血-腦屏障血液-腦屏障、腦脊液-腦屏障和血液-腦脊液屏障2.能量需求腦是體內代謝最活躍的器官，血液循環快速。3.軸索運輸（軸索病）4.髓鞘形成與維護（髓鞘病）5.神經傳導6.神經元損傷與修復與神經系統藥物毒性相關的神經系統功能特點第六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三神經毒性：外源化合物引起神經系統功能和結構損傷的能力。第二節藥物對神經系統損傷的類型及機制神經毒理學：神經科學和毒理學的交叉學科，主要研究外源化合物對神經系統作用引起的功能性或器質性損害、損害類型和特點、損害作用機制第七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三一、神經損害的特點1.受損表現出現早臨床表現有：·綜合功能紊亂：精神活動和行為異常；·傳導功能紊亂：感覺過敏或遲鈍、麻痹、運動失調等；第八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三2.發育中的神經系統對某些類型的損傷非常敏感；·神經毒性可發生在生命周期中的任何階段。·對發育中神經系統的損害，后果可能在發育成熟以后才表現出來。第九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三3.直接和間接損害·神經系統新陳代謝快

重量占體重的2.5%耗氧量占20%供血量占15%·神經系統不僅受外源化合物的直接作用，

也因缺氧、缺血和低血糖而間接受損。第十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三4.基本的生命活性物質常是神經毒作用的靶部位·遞質的前體·合成酶·儲存囊泡·攝取及釋放遞

質的相關因子·受體·遞質的滅活和

降解酶·遞質分解產物第十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三5.神經元再生能力差6.軸突的再生能力弱7.長神經干的再生需要較長時間第十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三神經元凋亡

1.鈣超載：線粒體膜通透性增加、跨膜電位降低等2.線粒體損傷：氧化應激過度、能量耗竭等3.氧自由基和興奮性氨基酸：脂質過氧化軸索損害髓鞘損害影響神經遞質功能二、藥物引起的神經系統靶器官損害的類型第十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（一）腦損害直接作用和變態反應炎性反應彌散性出血脫髓鞘性病變腦炎癲癇腦血管損害三、藥物引起的神經系統功能損害的類型第十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三疫苗和抗毒血清

腦炎頭痛、意識障礙、失明死亡率高狂犬疫苗牛痘疫苗百日咳菌苗破傷風抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清第十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因

癲癇發作興奮遞質增多/抑制遞質減少興奮與抑制失衡第十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三腦血管損傷良性顱內壓增高四環素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、腎上腺皮質激素顱內出血肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶硝酸甘油腦梗塞雌激素顱內動脈、靜脈、靜脈竇血栓第十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（二）小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、

呋喃坦丁、安眠酮。臨床表現：肌張力增強或降低，姿態異常，供濟失調，步態蹣跚。第十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三鏈霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性：前庭毒性和耳蝸毒性（三）顱神經損害神經損害耳毒性錐體外系綜合征第十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫利達嗪丁酰苯類、三環類強中弱弱文狀體功能障礙肌張力增高表情少步態異常靜止性震顫語言障礙錐體外系綜合征第二十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風疫苗胸腰段脊髓炎鞘內注射青霉素永久性脊髓損傷鞘內注射皮質激素蛛網膜炎（四）脊髓損害第二十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（五）神經肌肉損害神經肌肉綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E、肌肉神經退行性變突觸前膜鈣通道阻斷氯喹肌肉生化功能變化神經肌肉損害（六）周圍神經損傷藥物：異煙肼、長春新堿、秋水仙堿臨床表現：感覺過敏或感覺遲鈍第二十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（七）精神癥狀異煙肼與維生素B6結構相似，維生素B6是氨基酸代謝的輔酶氨基酸代謝障礙中樞抑制性遞質，g-氨基丁酸減少興奮、失眠、驚厥、健忘癥第二十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三利血平消耗中樞神經遞質去甲腎上腺素和多巴胺抑郁糖皮質激素提高中樞神經系統的興奮性欣快、失眠、激動、精神錯亂第二十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（一）神經遞質和神經毒性腦內的主要神經遞質四、藥物對神經系統毒性作用機制第二十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經遞質的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒。可卡因或安非他明多巴胺去甲腎上腺素1.神經遞質代謝的改變第二十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三2.干擾神經遞質的儲存和/或釋放利血平：干擾儲存→遞質耗竭麻黃堿：促進釋放肉毒桿菌毒素：抑制神經肌肉接頭處突觸

前膜釋放乙酰膽堿。破傷風毒素：阻斷抑制性神經元釋放氨基

酸遞質。第二十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（二）受體與神經毒性中樞神經遞質的受體有四種：G蛋白介導的受體離子通道偶連的門控受體別構位點電壓門控受體

細胞內甾體受體第二十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三直捷通路：受體→G蛋白→離子通道第二十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白活化酶第二信使通路第三十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三中樞神經的受體和離子通道及相應的傳導機制煙堿性乙酰膽堿受體谷氨酸受體GABAA受體甘氨酸受體G蛋白介導的受體離子通道偶連的門控受體別構位點電壓門控受體細胞內甾體受體G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受體→G蛋白→離子通道受體第三十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三與受體間的作用類型1.直接作用：毒性作用的機制（1）模擬內源性配基，起激動劑樣作用；（2）結合但不激活，起阻斷作用；（3）別構效應：結合與受體大分子的相鄰部位，

引起構象變化而影響復合體與神經的結合。2.間接作用：代償作用（1）上調作用：阻斷或受損，受體數目增加；

（2）下調作用：長期受刺激，受體數目減少；第三十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（三）細胞信號傳導與神經毒性1.鈣與神經毒性：

Ca2+維持鈣穩態，也作為第二信使，參與信號傳導；細胞內鈣濃度：靜息狀態：10-7mol/L（0.1mM）

興奮狀態：10-3mol/L（1mM）

第三十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三2.cAMP和cGMP與神經毒性：受體G蛋白腺苷酸環化酶（AC）/鳥苷酸環化酶（GC）cAMP/cGMP生物效應磷酸二酯酶甲基黃嘌呤、咖啡因、茶堿降解PKA/PKG第三十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（四）神經交質細胞在神經毒性發生的作用1.保護作用：?

星狀膠質細胞的谷氨酸攝取系統調節谷氨酸水平。?星狀膠質細胞樹突對谷氨酸NMDA受體的物理遮蓋

作用。2.損傷促進作用星狀膠質細胞腫脹腦創傷缺氧高碳酸血癥肝性腦病細胞外液谷氨酸增高第三十五頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三一、產生神經系統毒性的藥物種類影響神經系統的藥物，主要的有：（1）麻醉藥：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥納、

普魯卡因；（2）中樞神經興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧；（3）中樞神經抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安

眠酮、利眠寧、安定；第三節藥物對神經系統毒性評價第三十六頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；（5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪、

三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰；（6）鎮痛藥：嗎啡、哌替啶；（7）自主神經系統藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、

煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒；（8）其他：長春堿、異煙肼、利血平、奎尼

丁、地高辛、水楊酸等第三十七頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三現代研究方法：神經學檢查、形態學、生理學、電生理學、生物化學、分子生物學、腦成像及行為學研究等。二、藥物對神經系統毒性的檢測和研究方法第三十八頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（二）腦組織培養離體腦片培養基中保溫培育代謝方面實驗（藥物的攝取和代謝）生物電方面實驗（膜電位，動作電位）一、研究對象（一）全腦研究整體實驗：體內試驗離體實驗：體外試驗第三十九頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（三）細胞和亞細胞組織的分離神經元神經膠質細胞分離獲得細胞水平的研究，毒物是否干擾代謝細胞脂質和蛋白成分的分離第四十頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（四）生物大分子的分離分離獲得DNA研究上述分子的含量、結構、功能的變化脂質糖脂糖蛋白酶探討外源化合物神經毒性作用的機制第四十一頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（一）神經學檢查1.人的觀察（1）腦神經功能肩擦：了解藥物對十二對腦神

經所支配頭面部功能的影響（2）運動功能檢查：隨意運動、肌力、肌張力

和不隨意運動等（3）反射功能檢查（4）步態檢查二、研究方法第四十二頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三2.建立模擬人體神經系統病變的動物模型驚厥模型電刺激/士的寧制造MPTP一甲基四苯基四氫吡啶制造震顫麻痹（破壞多巴胺能神經元）毒扁豆堿制造震顫麻痹（增加腦內的Ach）第四十三頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（二）形態學方法觀察病理形態和組織化學改變肉眼光鏡電鏡組織化學明確神經毒性作用的部位和機制第四十四頁，共四十九頁，編輯于2023年，星期三（三）電生理學方法腦電圖誘發電位肌電圖電生理明確神經毒性作用的病理生理變化膜片鉗