精神分裂癥的復發現狀及長效針劑在預防復發中的作總院講座用演示文稿當前1頁，總共41頁。（優選）精神分裂癥的復發現狀及長效針劑在預防復發中的作總院講座用當前2頁，總共41頁。

從循證醫學和疾病的本質來認識精神分裂癥的復發問題

精神分裂癥的高復發率

為什么精神分裂癥有如此高的復發率？

精神分裂癥復發的嚴重危害

精神分裂癥的復發當前3頁，總共41頁。對首發精神分裂癥患者前瞻性、縱向研究：

首發精神分裂癥患者具有極高的復發率n=104RobinsonD,etal.ArchGenPsychiatry

1999;56:241–7累計的復發率(%)54827801020304050607080901002years5years第一次復發5years第二次復發第三次復發864years復發高危人群精神分裂癥的疾病特點決定了患者一經診斷即面臨反復復發的風險！當前4頁，總共41頁。1986-1996年，104例首發精神分裂癥患者治療方案：均首先給予氟奮乃靜2年的1次累計復發率高達54%，5年82%RobinsonDetal.ArchGenPsychiatry.1999;56:241–247.經典抗精神病藥物年代：精神分裂癥復發率高當前5頁，總共41頁。RabinowitzJ.AmJPsychiatry.2001;158:266-269.納入268例口服利培酮患者1年復發率為30%非典型抗精神病藥物預防復發盡管有進步，但仍然不能令人滿意非典型抗精神病藥年代：形勢依然不容樂觀當前6頁，總共41頁。

國內對精神分裂癥復發的流行病研究較少，因此該研究為了解在自然非干預狀態下精神分裂癥患者的服藥依從性、復發率和再住院率情況《抗精神病藥物依從性及精神分裂癥復發情況調查研究報告》——北大六院藥物臨床研究機構選擇按照ICD-10確診為精神分裂癥的住院患者，分型不限，男女不限，年齡65歲以下按出院當月后推1年（±1個月）進行電話隨訪完成問卷主要結果分為

依據病歷中提取的信息對被調查者一般資料的描述

根據電話訪問形式獲得的被調查者用藥依從性等信息的

統計結果及說明當前7頁，總共41頁。《抗精神病藥物依從性及精神分裂癥復發情況調查研究報告》北京大學第六醫院115例、

回龍觀醫院81例、河北省第六人民醫院137例及錦州市康寧醫院150例出院一年的復發率達41.3%，遠高于國外水平！平均復發時間為6.02m，而出院后6個月內復發的患者高達近1/3中國復發流行病學—復發率高達41.3%

復發距出院時間（月）數據M±S6.02±3.590~6個月(%)36.6%7~12個月(%)35.5%出院一年中復發情況頻數比例（%）復發18341.3無變化25557.6缺失51.1當前8頁，總共41頁。

從循證醫學和疾病的本質來認識精神分裂癥的復發問題

精神分裂癥的高復發率

為什么精神分裂癥有如此高的復發率？

精神分裂癥復發的嚴重危害

精神分裂癥的復發當前9頁，總共41頁。精神分裂癥不是單純的功能性疾病Kraepelin提出“早發性癡呆”“多巴胺假說”Bleuler首次提出精神分裂癥的命名“谷氨酸假說”“神經發育性疾病”Stefan,Murray1997

灰質體積減小

腦室體積增大Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).當前10頁，總共41頁。Nature:精神分裂癥是一種神經發育性疾病

作者：ThomasR.Insel

美國精神衛生研究所(NIMH)主任 《自然》雜志 2010年11月當前11頁，總共41頁。

JohnCsernansky.May,2002,China

-6-4-202

46810精神分裂癥癥狀變化診斷時間(年)陽性癥狀陰性癥狀認知缺陷癥狀嚴重度學說的依據：臨床表現的提示當前12頁，總共41頁。臨床表現的提示精神分裂癥多起病于青壯年，病程遷延，緩慢進展，這一特點恰與許多變性疾病類似！對多數患者來說，服藥后精神癥狀會有一定緩解，停藥便會復發，但最終預后差，說明疾病已到了不可逆轉的階段！當前13頁，總共41頁。學說的依據：影像學的表現DeLisi,199750首發精分患者

20正常對照5年全腦體積減少側腦室增大Rapoport,

1997,199915兒童起病精分患者

34正常對照3年灰質減少

側腦室增大Davis,199822Kraepelinian精分患者

31非Kraepelinian精分患者5年側腦室增大Gur,199820首發精分患者20慢性精分患者

17正常對照2年前額葉體積減少Mathalon,200124精分患者

25正常對照4年額顳葉皮質減少

腦室體積增加Lieberman,200151首發精分患者

13正常對照18個月療效不佳的患者腦室體積增大全腦和灰質體積減小Kraepelinian定義為：完全依賴他人供應生活必需品等的病程＞5年、不能很好就業和殘留精神癥狀多個研究證實，精神分裂癥病人胎兒期（宮內B超）腦室已擴大，并于童年期持續存在，提示腦室擴大等腦結構異常在神經系統發育完全前已存在當前14頁，總共41頁。影像學的表現：患者大腦灰質進行性減少LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150.

當前15頁，總共41頁。動物試驗的證據：

早期腦損傷造成成年后精神分裂癥癥狀Rakic,PConcurrentoverproductionofsynapsesindiverseregionsoftheprimatecerebralcortex.Science232,232–235當前16頁，總共41頁。長期隨訪研究的證據：30年隨訪發現，精神分裂癥患者在兒童時期智商即較正常兒童顯著降低童年時還表現有注意力、記憶力下降以及反應速度慢Reichenberg,A.Staticanddynamiccognitivedeficitsinchildhoodprecedingadultschizophrenia:a30-yearstudy.Am.J.Psychiatry(2010).兒童時期的智商精神分裂癥抑郁癥正常對照N=1073“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain”-----精神分裂癥狀不會產生于一個完全健康的大腦當前17頁，總共41頁。ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).當前18頁，總共41頁。階段I：風險<12歲階段II：前驅癥狀12-18歲階段III：精神病期18-24歲階段IV：慢性期>24歲髓鞘形成缺陷抑制性突觸減少興奮性突觸過度修剪精神分裂癥是神經發育性疾病“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain”-----精神分裂癥不會產生于一個完全健康的大腦遺傳及環境因素干擾神經系統發育、神經元增殖、分化異常、胞突過度修剪、突觸異常聯系。幼年僅表現為記憶力下降等認知癥狀；青春期后發育缺陷開始顯現，表現為分裂樣癥狀ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).當前19頁，總共41頁。復雜社會條件下復發可能機制探討藥物劑量相對不足抑郁癥狀物質濫用家庭和社會支持不良1.生活應激事件2.高水平情緒發泄…………復發！藥物依從性不佳腦內脆弱的神經網絡平衡失去藥物的支持ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).當前20頁，總共41頁。

從循證醫學和疾病的本質來認識精神分裂癥的復發問題

精神分裂癥的高復發率

為什么精神分裂癥有如此高的復發率？

精神分裂癥復發的嚴重危害精神分裂癥的復發當前21頁，總共41頁。DerivedfromLiebermanJ,etal.JClinPsychiatry.1996;57(Suppl.9):68-71復發導致再次發作頻繁，癥狀難以控制多次復發對急性期癥狀控制的影響連續復發期間達到痊愈所需的天數（n=10)達到緩解的天數（d）復發次數越多，再次發作更頻繁當前22頁，總共41頁。N=92P=0.03vanHaren,N.etal.(2007).Focalgraymatterchangesinschizophreniaacrossthecourseoftheillness:a5-yearfollow-upstudy.Neuropsychopharmacology,32(10),2057-2066復發將導致皮層神經元的丟失，患者對治療的抵抗，功能的惡化，更難以康復預防復發，從疾病的早期開始當前23頁，總共41頁。大腦的病理性改變和臨床表現相關第一次發作第二次發作第三次發作第四次發作隨著進行性的灰質丟失，認知功能逐步惡化額葉溝回擴大，與更高的BPRS陰性癥狀有關10年內進行性的腦室擴張與陰性癥狀惡化有關側腦室變化與BPRS陰性癥狀次量表評分之間有關1.SaijoT,etal.PsychiatryClinNeurosci.20012.vanHaren,N.etal.Neuropsychopharmacology.2007當前24頁，總共41頁。LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry.1996;57(suppl11):68-71.BirchwoodM,etal.BrJPsychiatry.1998;172(suppl33):53-59.精神分裂癥反復發作導致社會功能下降當前25頁，總共41頁。小結

精神分裂癥是高復發疾病，這是疾病本質特點決定的

從復發機制來分析，精神分裂癥患者在發育障礙的基礎上，缺乏持續有效的藥物治療是導致反復發作的關鍵

精神分裂癥的復發危害嚴重，反復發作導致病人預后差，這是精神分裂癥治療面臨的挑戰當前26頁，總共41頁。目錄精神分裂癥的復發從循證醫學和疾病的本質來認識精神分裂癥的復發問題長效針劑在預防復發中的作用以預防復發為目標的精神分裂癥治療理念當前27頁，總共41頁。

以預防復發為目標的精神分裂癥治療理念

新型長效針劑預防復發的循證醫學數據

為什么新型長效針劑能夠更加有效預防復發？

新型長效針劑承載的新的治療理念正在形成長效針劑在預防復發中的作用當前28頁，總共41頁。權威指南推薦LAI作為預防復發首選APA精神分裂癥的治療指南：“……在沒有維持治療的情況下，60％－70％的患者將在1年之內復發，大約90％的患者在2年之內復發”抗精神病藥物維持治療被視為預防再住院的最重要因素APA指南：長效制劑是復發或依從性差患者的首選當前29頁，總共41頁。循證醫學證據表明：

LAI比口服藥物預防復發更好30患者類型研究類型研究藥物研究結果精神分裂癥處于緩解期患者隨機開放對照研究RLAIvs喹硫平/阿立哌唑(n=329vs337/45)與喹硫平相比，RLAI明顯延遲復發時間（P<0.0001）。而口服喹硫平(31.3%)或阿立哌唑(27.3%)2年復發率幾乎是注射用利培酮微球的兩倍(16.5%)首發患者自然狀態下開放對照研究RLAIvs利培酮(n=22vs28)1年復發率：18%vs50%（p=0.03）2年復發率：23%vs75%（p<0.01)精神分裂癥分患者觀察性研究RLAI

vs口服抗精神病藥(n=1345vs227)與換藥前相比，2年末RLAI組住院次數（0.37vs0.2,P<0.05)、住院天數（18.74vs13.02，P<0.01）較Orals組減少更為明顯精神分裂癥患者RLAIvs奧氮平RLAI明顯減少由于復發而導致的住院的患者比例（26%vs41%）大量的循證醫學證據證實：與常規使用口服抗精神病藥物（奧氮平/喹硫平/阿立哌唑/利培酮等）相比較，LAI預防復發優于口服藥物自然觀察性研究及大樣本的鏡像研究，由于不需要增加醫療、患者及家屬格外的監督負擔，更接近于目前的臨床實踐，更能代表真實的臨床療效，研究結果也顯示出LAI預防復發優于口服藥物當前30頁，總共41頁。LeuchtCetal.SchizophrRes2011;127:83–92長效針劑組復發率(21.6%)顯著低于口服藥物組(33.3%)不同的研究長效針劑口服藥相對危險度復發事件樣本總數復發事件樣本總數權重分配M-H,random,

95%CIArango200510266205.2%1.28[0.56,2.93]Barnes19833193171.9%0.89[0.21,3.85]DelGuidice19752127303122.8%0.80[0.65,0.99]Falloon19788205244.2%1.92[0.74,4.95]Gaebel20105435510235518.6%0.53[0.39,0.71]Hogarty19792255325014.8%0.63[0.43,0.92]Li1996321555213715.1%0.54[0.37,0.79]Potapov20084208203.6%0.50[0.18,1.40]Rifkin19772233281.4%0.81[0.15,4.45]Schooler1979261433514712.4%0.76[0.49,1.20]樣本總體

(95%CI)843829100.0%0.70[0.57,0.87]總體復發事件182276異質性檢驗

Tau2=0.04;Chi215.35;df=9(p=0.08);I2=41%總體效應值檢驗:Z=3.32(p=0.0009)RiskratioM-H,random,95%CI0.010.1110100有利于長效針劑有利于口服藥RCT,隨機對照研究;CI,置信區間;M-H,Mantel-Haenzel估計方法最新國際薈萃分析證實:

長效針劑預防復發顯著優于口服藥物當前31頁，總共41頁。RLAI治療能夠改善精神分裂癥患者的認知功能長效利培酮注射微球顯著增加前額葉腦白質容積，而利培酮則顯著減少

（采用對白質髓鞘化程度敏感的InversionRecoveryImage技術顯示）工作記憶任務、思維靈活性任務反應時間隨白質容積增加而顯著縮短

（采用CogStateComputerizedBattery評估，任務下較短反應時間預示較強的認知功能）nLAI=11,2.9mgnRis=13,26.4mg首發患者，治療6個月白質體積白質體積工作記憶測試反應時間情景轉移測試反應時間體積改變GeorgeBartzokis,PoH.Lu,ChetanP.Amar,etal,LongActingInjectionversusOralRisperidoneinFirstEpisodeSchizophrenia:

DifferentialImpactonWhiteMatterMyelinationTrajectory,SchizophreniaResearch132(2011)35–41當前32頁，總共41頁。

以預防復發為目標的精神分裂癥治療理念

新型長效針劑預防復發的循證醫學數據

為什么新型長效針劑能夠更為有效預防復發？

新型長效針劑承載的新的治療理念正在形成長效針劑在預防復發中的作用當前33頁，總共41頁。臨床改善的病人百分率

(≥20%PANSS評分)與奧氮平組相比，RLAI組更多患者在12個月后癥狀得到臨床改善randomised,multicentre,open，53weeksRLAI:25mg-50mgvs.olanzapine:5-20mg/dn=362**p<0.001vs.olanzapineKeksNAetal.Long-actinginjectablerisperidonev.olanzapinetabletsforschizophreniaorschizoaffectivedisorder:Randomised,controlled,open-labelstudy.BrJPsychiatry2007;191:131-9.療效：LAI較口服藥物更顯著的改善疾病癥狀當前34頁，總共41頁。可靠的遞藥系統-LAI的天然優勢APA指出：引起精神分裂癥復發的主要原因有藥物不依從、藥物濫用及社會應激事件等依從性好定義：服藥量達醫囑量80%以上長效針劑能改善精神分裂癥患者依從性半衰期長—減輕每日服藥的負擔，使持續治療更簡單注射方式—使醫生和照顧者容易發現患者漏注射藥物給藥間隔長—減輕病恥感依從性差部分依從依從性好部分患者部分患者整體上提高了患者的依從性當前35頁，總共41頁。為期48周研究50例癥狀穩定的精神分裂癥患者繼續既往口服利培酮治療或換用長效利培酮注射微球

在48周終點，仍然接受治療的受試者在PANSS評分上無顯著組間差異錐體外系反應UKU,Udvalgforkliniskeundersogelser;SAS,Simpson-AngusScale3.54.55.56.5BaselineWk4Wk12Wk24Wk36Wk48UKUscores口服利培酮長效利培酮注射微球1357BaselineWk4Wk12Wk24Wk36Wk48SASscores口服利培酮長效利培酮注射微球Baietal.JClinPsychiatry2007;68:1218–1225不良反應安全性：LAI比口服藥物有更好的安全性使用長效利培酮注射微球者發生以下不良反應比率顯著更低：錐體外系反應(p=0.028)總體的不良反應(p=0.048)泌乳素水平(p=0.046)當前36頁，總共41頁。大樣本前瞻觀察性研究（e-star）證實：經過2年治療RLAI組未堅持治療的比例約是口服藥物的1/210009018027038045054063072050556065707580859590%仍然