腫瘤免疫治療新進展第一頁，共四十六頁，2022年，8月28日從2011年的諾貝爾醫學獎說起——2011年10月3日美國洛克菲勒大學教授RalphM.Steinman因“發現樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的作用”獎得諾貝爾生理學或醫學獎。免疫治療成為繼手術、放療和化療后又一種重要的抗腫瘤治療手段。美國《科學》雜志將“腫瘤免疫療法”作為2013年六大科學領域最值得關注的領域之一目前樹突狀細胞疫苗治療已經廣泛進入臨床應用，治療乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤、前列腺癌、腎癌和惡性黑色素瘤等的臨床研究超過200項。TheU.S.NationalInstitutesofHealth.DCVaccine［EB/OL].［2012-09-18].http;//clinicaltrials．第二頁，共四十六頁，2022年，8月28日腫瘤免疫治療領域發展的不同階段及重要里程碑第三頁，共四十六頁，2022年，8月28日近幾年腫瘤免疫治療的大幅進展主要得益于

對腫瘤生物學及免疫學原則的理解腫瘤細胞免疫逃逸的原因：腫瘤細胞通過抗原修飾降低免疫原性MHC-Ⅰ分子和抗原加工處理關鍵分子表達下調或異常，造成T細胞對腫瘤識別能力降低腫瘤細胞B7家族共刺激分子表達降低，使T細胞識別耐受腫瘤細胞高表達抑制性因子腫瘤細胞高表達導致淋巴細胞失能死亡的配體分子（如：PD-1）；上調抑制性受體（如：CTLA-4）腫瘤浸潤調節性T細胞（Treg）和髓系抑制性細胞（MDSC），利用過表達免疫抑制因子和分子，削弱T細胞的功能或致其凋亡MaoJP.JournalofInternationalPharmaceuticalResearch.2013;40(2):127-36各種腫瘤免疫治療均圍繞著如何解決腫瘤對免疫的抑制及逃脫T細胞免疫監視而展開第四頁，共四十六頁，2022年，8月28日消除腫瘤細胞逃逸是腫瘤免疫治療的框架策略腫瘤逃逸促進細胞免疫功能強化T細胞識別能力消除腫瘤細胞對T細胞抑制性因素MaoJP.JournalofInternationalPharmaceuticalResearch.2013;40(2):127-36第五頁，共四十六頁，2022年，8月28日細胞因子的免疫治療進展（非特異性免疫治療）第六頁，共四十六頁，2022年，8月28日PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤術后輔助治療

Ⅲ期臨床EORTC18991接受全淋巴結切除術后的Ⅲ期黑色素瘤患者（n=1256）觀察組(n=629)1:1隨機療程5年（若治療期間患者可保持ECOGPS評分0-1）主要研究終點：RFS（無復發生存期）次要研究終點：DMFS（無遠端轉移生存期）、OS（總生存期）、HRQOL（健康相關生活質量）EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.開放性、多中心、隨機對照研究PEG-IFN-α-2b組（n=627）誘導期：皮下注射6μg/kg/wk，8周

；維持期：3μg/kg/wk第七頁，共四十六頁，2022年，8月28日

長期隨訪結果（中位隨訪時間7.6年）——RFSEggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.第八頁，共四十六頁，2022年，8月28日長期隨訪結果（中位隨訪時間7.6年）——亞組分析

黑色素瘤Ⅲ-N1期患者EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.PEG-IFN-α-2b輔助治療帶來的獲益在黑色素瘤Ⅲ-N1期患者中更明顯，中位RFS：6.4

vs.3.7第九頁，共四十六頁，2022年，8月28日長期隨訪結果（中位隨訪時間7.6年）——亞組分析

Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.亞組分析顯示：Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b輔助治療，RFS、DMFS、OS延長，具有最大獲益。PEG-IFN-α-2b觀察組中位RFS（年）2.71.7PEG-IFN-α-2b觀察組中位MDFS（年）4.02.3第十頁，共四十六頁，2022年，8月28日長期隨訪結果（中位隨訪時間7.6年）——亞組分析

Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者EggermontAMetal.JClinOncol.2012;30(31):3810-8.PEG-IFN-α-2b觀察組中位OS（年）N/R3.6亞組分析顯示：Ⅲ-N1期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b輔助治療，RFS、DMFS、OS延長，具有最大獲益。第十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日基于EORTC18991隨訪3.8年的數據結果，FDA已于2011年3月29日批準PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤手切除后的輔助治療。HerndonTMetal.Oncologist.2012;17(10):1323-8.第十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日腫瘤抗體治療的進展第十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日近20多年來單克隆抗體已在腫瘤治療領域得到廣泛應用單抗名稱治療靶點適應癥RituximabCalicheamicinAlemtuzumabTrastuzumabCetuximabBevacizumabIbritumomabtiuxetanTositumomabCD20CD33CD52Her-2/neuEGFRVEGF90Y標記抗CD20131I標記抗CD20低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤急性髓樣白血病慢性B細胞白血病乳腺癌晚期結直腸癌轉移性結直腸癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤早期獲得批準用于臨床的抗腫瘤單克隆抗體第十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日T細胞免疫調節的抗體治療

——解除T細胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視

MellmanIetal.Nature.2011;480(7378):480-9.以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，細胞程序性死亡配體1）等為靶點，阻斷抑制性信號通路，以解除T細胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視。CTLA-4：細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4PD-1：程序性細胞死亡蛋白1；PD-L1：細胞程序性死亡配體1CTLA-4是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。CTLA-4與B7分子結合后誘導T細胞無反應性，參與免疫反應的負調節。PD-1和配體分子B7-H1結合可以在體外導致T細胞死亡、抑制增殖和分泌某些細胞因子，B7-H1在T細胞活化的過程中作為負性共刺激分子存在，誘導CTL凋亡是其介導腫瘤逃逸的主要機制。增加T細胞應答的已知多種靶點第十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab（CTLA-4抗體）治療不可手術切除的III期或IV期黑色素瘤復治患者的Ⅲ期臨床試驗隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗，納入的受試者來北美、南美、歐洲及非洲的13個國家125個中心。Ipilimumab：靜脈滴注3mg/kg;

gp100：皮下注射，2mg/kg主要研究終點：OS次要研究終點：ORR、應答持續時間、PFS、安全性HodiFSetal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.第十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab治療不可手術切除的III期或IV期黑色素瘤復治患者

——顯著延長總生存期達10個月HodiFSetal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.第十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab治療不可手術切除的III期或IV期黑色素瘤復治患者

——Ipilimumab單藥組的客觀緩解率達10.9%療效評估：HodiFSetal.NEnglJMed.2010;363(8):711-23.（月）中位PFS第十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab治療不可手術切除的III期或IV期黑色素瘤復治患者

——安全性分析WeberJSetal.Cancer.2013;119(9):1675-82.藥物治療引起的最常見不良事件是irAE(免疫相關不良事件)。研究中的irAE最常見的是皮膚和胃腸道癥狀。2-5度的irAE一般發生于誘導期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通過密切監測和使用皮質類固醇得到緩解。誘導期的irAE的中位緩解時間約為6周（2-4度irAE）和8周（3/4度irAE），大部分2-4度irAE可在12周內得到緩解。第十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab治療不可手術切除的III期或IV期黑色素瘤復治患者的Ⅲ期臨床試驗——研究總結抗CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab在晚期黑色素瘤的治療中取得了歷史性的突破，這是首個臨床研究實質性地改善了晚期黑色素瘤患者的總生存期。基于此項研究，Ipilimumab于2011被FDA批準用于治療轉移性黑色素瘤患者，同年被EMA批準用于治療復治的晚期黑色素瘤患者。irAE大部分可以通過密切監測和使用皮質類固醇得到控制。WolchokJ.AnnOncol.2012;23Suppl8:viii15-21第二十頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab聯合DTIC（達卡巴嗪）治療III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期臨床試驗RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.主要研究終點：OS次要研究終點：PFS、ORR、DCR、治療緩解時間（Timetoresponse）、緩解持續時間（Durationofresponse）、安全性。Ipilimumab：10mg/kg；達卡巴嗪：850mg/m2國際性、隨機、雙盲對照Ⅲ期臨床試驗第二十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab聯合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——顯著改善生存RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.第二十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab聯合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——有效持續時間更長RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.中位緩解持續時間(Durationofresponse)（月）Ipilimumab+DTIC（n=250）DTIC(n=252)P值CR16%0.8%PR13.6%9.5%SD18.0%19.8%ORR15.2%10.3%P=0.09疾病控制率33.2%30.2%P=0.41第二十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab聯合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者

——安全性結果RobertCetal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-26.第二十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab聯合DTIC治療III期或IV期黑色素瘤初治患者的Ⅲ期臨床試驗——研究總結Ipilimumab和DTIC聯合方案可以顯著提高未經治療的轉移性黑色素瘤患者的總生存期。首個研究顯示化療聯合免疫治療在晚期黑色素瘤患者的有效性。免疫治療的藥物起效時間晚于傳統化療，并且可以持續更長時間。Ipilimumab治療出現的irAE主要為皮膚和胃腸道毒性反應，雖然發生的比例較高，但大部分經治療后是可逆的。irAE與既往報告的IpilimumabⅢ期臨床試驗一致，但肝功能指標升高的發生率更高。第二十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab聯合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗

（IIIB/IV期非小細胞肺癌和廣泛期小細胞癌）–聯合化療方案:175mg/m2

紫杉醇+卡鉑（AUC=6）q3weeks–Ipilimumab：誘導期，10mg/kgq3weeks；維持期，10mg/kgq12weeks，直至腫瘤進展、死亡或出現無法耐受的毒性

。–Ipilimumab同步治療：在化療誘導腫瘤抗原釋放的早期同時給予Ipilimumab–Ipilimumab分段治療：在化療誘導腫瘤抗原釋放后給予Ipilimumab隨機、雙盲、國際多中心Ⅱ期臨床試驗。2個隊列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者

主要研究終點：irPFS(免疫相關的無進展生存期)IPI：IpilimumabC：化療方案紫杉醇/卡鉑P：PlaceboLynchTJetal.JClinOncol.2012;30(17):2046-54.ReckMetal.AnnOncol.2013;24(1):75-83.第二十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab聯合紫杉醇/卡鉑一線治療IIIB/IV期非小細胞肺癌

——分段Ipilimumab治療較單純化療顯著改善irPFS和PFSLynchTJetal.JClinOncol.2012;30(17):2046-54.第二十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab聯合紫杉醇/卡鉑一線治療廣泛期小細胞癌（ED-SCLC）

——Ipilimumab分段方案較單純化療顯著提高irPFSReckMetal.AnnOncol.2013;24(1):75-83.第二十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日Ipilimumab聯合紫杉醇/卡鉑一線治療晚期肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗

——研究總結Ipilimumab聯合紫杉醇/卡鉑分段治療晚期NSCLC和廣泛期小細胞癌初治患者，能夠顯著提高irPFS。聯用Ipilimumab與并未加重紫杉醇/卡鉑化療的毒性。化療誘導的腫瘤抗原的釋放能增強易普利姆瑪的抗腫瘤效應。研究中出現的irAE與先前報告的Ipilimumab研究相符。本項Ⅱ期臨床試驗結果支持Ipilimumab在肺癌患者中的進一步研究。一項Ipilimumab聯合依托泊苷/順鉑治療新診斷的ED-SCLC患者的Ⅲ期臨床研究正在進行。第二十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日Tremelimumab（CLTA-4抗體）聯合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者的療效及安全性研究（PhaseⅡ）37例Ⅳ期黑色素瘤患者治療方案：每3個周期（1個周期=4周）組成一個療程一個療程的治療包含：Tremelimumab：15mg/kgiv.,每個療程一次高劑量IFN-α-2b：第1個周期，20MIU/m2iv.

5day/w;從第2個周期開始，10MIU/m2，3day/w×4周，皮下注射。治療時間：未發生疾病進展或限制治療的毒性，最大可接受4個療程的治療TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.第三十頁，共四十六頁，2022年，8月28日Tremelimumab聯合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者的應答情況良好TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.治療應答情況n%持續時間（月）客觀緩解（CR+PR）924%CR4>14~30PR53~>37SD1438%1.5~21PD12無緩解數據2第三十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日Tremelimumab聯合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者——有前景的PFS、OS中位PFS：6.4個月中位OS：21個月TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.第三十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.Tremelimumab聯合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者具有耐受性Tremelimumab治療引起的自身免疫性毒性給予皮質類固醇可得到控制。比較常見的嚴重不良反應包括：腹瀉/結腸炎、肝功能指標升高、乏力、中性粒細胞減少和抑郁/焦慮第三十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日Tremelimumab聯合IFN-α-2b

治療Ⅳ期黑色素瘤患者（PhaseⅡ）——研究總結Tremelimumab聯合高劑量干擾素治療晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良事件在預期中，并且可控。聯合方案的不良事件發生率并不嚴重于既往報告的Tremelimumab、高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數據。本聯合治療的臨床療效是具有前景的，包括ORR、PFS、OS。優于既往報告的Tremelimumab、高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數據，也優于Ipilimumab聯合達卡巴嗪一線治療晚期黑色素瘤的Ⅲ期臨床療效結果。需要通過一項隨機研究進一步驗證。TarhiniAAetal.JClinOncol.2012;30(3):322-8.第三十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日治療性腫瘤疫苗的研究進展第三十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日接受Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗評價的各類型腫瘤疫苗首個被FDA批準的治療性腫瘤疫苗SchlomJ.JNatlCancerInst.2012;104(8):599-613.第三十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日Sipuleucel-T（Provenge）治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的Ⅲ期臨床研究——獲得FDA批準的關鍵性研究KantoffPWetal.NEnglJMed.2010;363(5):411-22隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床試驗納入512例無癥狀的轉移性CRPC患者隨機2:1Sipuleucel-T組(n=341)Sipuleucel-T靜脈滴注Q2w×3安慰劑組(n=171)安慰劑靜脈滴注Q2w×3主要研究終點：OS第三十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日Sipuleucel-T顯著延長了轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的OSKantoffPWetal.NEnglJMed.2010;363(5):411-22Sipuleucel-T治療轉移性前列腺癌，疾病進展時間不延長，但OS顯著提高4.1個月第三十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日Sipuleucel-T的安全性良好

不良事件發生率（%）Sipuleucel-T組報告的不良事件發生率高于安慰劑組的有：寒栗、發熱、頭痛、流感樣癥狀、肌痛、高血壓、多汗、腹股溝痛。Sipuleucel-T使用后一天內最常見的不良反應：寒栗（51.2%）、發熱（22.5%）、乏力（16.0%）、惡心（14.2%）、頭痛（10.7%）。KantoffPWetal.NEnglJMed.2010;363(5):411-22第三十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日PROSTVAC治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的Ⅱ期臨床研究PROSTVAC是基于痘病毒的疫苗，包括了前列腺癌特異性抗原（PSA）的一段DNA編碼序列。納入125例最小癥狀的轉移性CRPC患者隨機2:1PROSTVAC-VF組(n=82)Days1,14,28,56,84,112,140用藥初始免疫：PROSTVAC-V（2×108pfu）；隨后加強免疫：PROSTVAC-F（1×109pfu）GM-CSF輔助治療：接種疫苗當天及后3天，100μg皮下注射。安慰劑組(n=40)空白載體及GM-CSF同上主要研究終點：PFS43家中心、隨機、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究KantoffPWe