B細胞的發(fā)育與分化王

繼揚DepartmentofImmunologyFudanUniversityTelmail：201411101當前1頁，總共50頁。一、B細胞的發(fā)育與分化二、B細胞表面分子三、B細胞亞群及功能四、抗體的功能五、B細胞與疾病主要內容2當前2頁，總共50頁。一、B細胞的發(fā)育與分化B細胞在中樞免疫器官中的發(fā)育過程中發(fā)生的主要事件：1、功能性B細胞（抗原）受體（Bcellreceptor，BCR）的表達（Ig基因重組）。2、自身免疫耐受的形成（在骨髓中發(fā)育的未成熟的B細胞通過克隆清除、受體編輯和失能等機制形成了對自身抗原的中樞免疫耐受）。3當前3頁，總共50頁。當前4頁，總共50頁。記憶細胞(Ig基因成熟)漿細胞造血干細胞前B細胞未成熟B細胞成熟B細胞生發(fā)中心B細胞Ig基因處于種系狀態(tài)Ig基因重組膜表面Ig陽性Ig基因體細胞超突變和類別轉換分泌Ig骨髓骨髓骨髓、粘膜外周淋巴細胞生發(fā)中心抗原非依賴期抗原依賴期膜表面Ig陽性骨髓克隆刪除免疫耐受B細胞的發(fā)育和分化外來抗原刺激5當前5頁，總共50頁。6當前6頁，總共50頁。7當前7頁，總共50頁。當前8頁，總共50頁。記憶細胞(Ig基因成熟)漿細胞造血干細胞前B細胞未成熟B細胞成熟B細胞生發(fā)中心B細胞Ig基因處于種系狀態(tài)Ig基因重組膜表面Ig陽性Ig基因體細胞超突變和類別轉換分泌Ig骨髓骨髓骨髓、粘膜外周淋巴細胞生發(fā)中心抗原非依賴期抗原依賴期膜表面Ig陽性骨髓克隆刪除免疫耐受B細胞的發(fā)育和分化外來抗原刺激9當前9頁，總共50頁。10當前10頁，總共50頁。二、B細胞表面分子BCR復合體B細胞共受體協(xié)同刺激受體其他表面分子11當前11頁，總共50頁。12當前12頁，總共50頁。能結合特異性Ag，結合位點是VH和VL的高變區(qū)。mIg的胞內段短僅3個氨基酸（KVK/賴纈賴），不能轉導抗原刺激信號。成熟B細胞的BCR主要是mIgM和mIgD。mIg特點13當前13頁，總共50頁。Igα(CD79a)/Igβ(CD79b)結構特點：

I型跨膜蛋白兩者以二硫鍵連接為異源二聚體胞內均有ITAM若表達缺陷，也不能誘導mIg的表達功能：1.轉導抗原與BCR結合所產生的信號;2.參與Ig從胞內向胞膜以及從胞膜向胞內的轉運。14當前14頁，總共50頁。15當前15頁，總共50頁。B細胞共受體復合物由B細胞表面CD19/CD21/CD81非共價相聯(lián)形成。主要作用是增強B細胞對抗原刺激的敏感性。CD19是所有B細胞共有的表面標志，參與啟動信號轉導、生發(fā)中心生成和抗體親和力成熟。CD21主要表達于成熟B細胞，為C3d受體；也是B細胞上的EB病毒受體。CD81和B淋巴細胞的增殖相關。B細胞共受體16當前16頁，總共50頁。17當前17頁，總共50頁。1.CD40：表達于成熟B細胞,配體為CD40L表達于活化的T細胞。2.CD80和CD86：靜息B細胞不表達或低表達,活化B細胞表達增強。相應受體是T細胞表面的CD28分子,二者結合相互作用可產生協(xié)同剌激信號(T細胞活化第二信號),使T細胞激活。3.其他黏附分子：ICAM-1（CD54）、LFA-1(CD11α/CD18)，與相應配體結合后參與細胞間的接觸，具有協(xié)調刺激作用。協(xié)同刺激受體18當前18頁，總共50頁。1.CD20：在B細胞的增殖分化中起調節(jié)作用。是B細胞特異性標志，是治療性單抗識別的靶分子。2.CD22：特異性表達于B細胞，其胞內段含有ITIM模體，是B細胞的抑制性受體，能負調節(jié)CD19/CD21/CD81共受體。其他表面分子19當前19頁，總共50頁。3.CD32(FcγRⅡ)：FcγRⅡB亞型能負反饋調節(jié)B細胞活化和抗體分泌。4.絲裂原的膜結合分子：美洲商陸(PWM)對T細胞和B細胞均有致有絲分裂作用；脂多糖(LPS)可與B細胞上的LPS受體結合，刺激B細胞的活化、增殖和分化，是常用的小鼠B細胞絲裂原。20當前20頁，總共50頁。5.補體受體（CR）：多數B細胞表面表達CR1和CR2(即CD35和CD21)。6.細胞因子受體：B細胞表面表達IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R及IFN-γR等多種細胞因子受體。細胞因子通過與B細胞表面相應受體結合而參與或調節(jié)B細胞活化、增殖和分化。7.MHC：B細胞可表達MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子。MHC-Ⅱ類分子可與Th細胞表面CD4結合，增強B細胞與Th細胞間的黏附作用，并參與抗原遞呈和淋巴細胞激活。21當前21頁，總共50頁。CR1BCR復合體CD19-CD21-CD81CD72ICAM-1MHC分子

絲裂原受體LFA-1FcRB淋巴細胞CD45BCRFcRCRMHC-IICD40有絲分裂原受體22當前22頁，總共50頁。B細胞活化的雙信號IFN-g,IL-4,IL-5第2信號ThCD40CD40LMHC-II/抗原肽/TCRCD4B第1信號活性封閉沒有Th細胞的幫助第1信號BCD40CD40L23當前23頁，總共50頁。IgaIgbIB細胞通過表面分子與Th細胞的相互作用24當前24頁，總共50頁。IgG分子的負反饋抑制作用抗原IgαIgβBCR

FcγRIIBIgG磷酸化酶抑制B細胞25當前25頁，總共50頁。三、B細胞亞群及功能B-1細胞B-2細胞B-1細胞與B-2細胞的異同其它B細胞亞群（自學）26當前26頁，總共50頁。B細胞亞群當前27頁，總共50頁。辺縁帯濾胞當前28頁，總共50頁。分布:體內出現較晚，定位于淋巴器官

表面標志:CD5-、mIgM+、mIgD+++抗原識別譜：廣，主要識別TD抗原應答特點:1)直接識別抗原決定基，需要Th的輔助。

2)可產生高親和力抗體（IgG、IgA、IgE)3)有抗體類型轉換、免疫記憶和再次應答B(yǎng)-2細胞亞群29當前29頁，總共50頁。分布:

分布于胸腔、腹腔和腸壁固有層中表面標志:CD5+/-、mIgM+、mIgD-抗原識別譜：針對TI抗原應答特點:不需要Th細胞輔助，產生IgM類低親和力抗體、不發(fā)生抗體類別轉換、無免疫記憶B-1細胞亞群30當前30頁，總共50頁。TI與TD抗原31當前31頁，總共50頁。32當前32頁，總共50頁。ThB7MHC-IITCRCD4ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌細胞因子ThBBB漿細胞BCR抗原TD抗原誘導體液免疫應答的過程BmCD28Th細胞活化、增殖B細胞擴增33當前33頁，總共50頁。性質B-1細胞B-2細胞產生時間胎兒期出生后更新方式細胞體積自我更新大骨髓產生小自發(fā)性Ig產生高低特異性CD5CD23低＋/-－高－＋分泌的Ig類型IgM為主IgG為主體細胞突變頻率低/無高T細胞依賴－＋＋親和力成熟－＋＋B-1細胞與B-2細胞的異同34當前34頁，總共50頁。（一）IgG和IgM介導的效應對抗原的中和作用免疫調理作用補體依賴的細胞毒作用（CDC）抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）（二）分泌型IgA的局部抗感染作用（三）IgE介導的效應機制四、抗體的功能當前35頁，總共50頁。36當前36頁，總共50頁?？贵w的生物學效應

（一）中和作用中和毒素（細菌外毒素、昆蟲和蛇毒素）

中和抗體

中和病原體

高親和力IgG與病毒、細菌表面蛋白結合，阻止入侵細胞。（二）免疫調理作用IgG、IgA的Fab段與病原體結合，其Fc段與吞噬細胞表面FcR結合，從而促進吞噬細胞吞噬病原體。

當前37頁，總共50頁?？贵w的生物學效應

（三）激活補體

IgG的Fab段與抗原結合，Fc段與NK細胞、巨噬細胞、中性粒細胞的FcRIII結合，介導效應細胞殺傷攜帶特異性抗原的靶細胞，此為ADCC作用。（四）抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）

IgG和IgM與抗原結合形成免疫復合物，通過經典途徑，激活補體系統(tǒng)，發(fā)揮殺菌、溶菌作用。

C3b結合病原體，與吞噬細胞表面C3bR結合，促進吞噬。當前38頁，總共50頁?？贵w的生物學效應

（五）分泌型IgA的局部抗感染作用

Ⅰ型超敏反應由IgE介導，Ⅱ、Ⅲ型超敏反應由IgG、IgM介導。某些自身免疫病損傷與Ⅱ、Ⅲ型超敏反應有關。

（六）抗體的病理損傷抗黏附素的分泌型IgA抗體，位于呼吸道、消化道和生殖道黏膜表面，可阻止細菌、病毒和其他病原體入侵。當前39頁，總共50頁?？贵w的生物學效應當前40頁，總共50頁。抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）當前41頁，總共50頁?？贵w的調理作用當前42頁，總共50頁。促使肥大細胞合成和釋放生物活性物質，引起I型超敏反應當前43頁，總共50頁。44當前44頁，總共50頁。B細胞與疾病DefectsinB-celldevelopment:immunodeficienciesB-cellabnormalities:leukemiaandlymphomasExcessiveB-cellactivation:autoimmunity當前45頁，總共50頁。Btkplaysacentralroleinsignalingdownstreamofpre-BCRandBCRactivation,primarilybypromotingcalciumflux.AllXLApatientshaveablockatthepro-Btolargepre-B-celltransitioninmarrow,andasubstantialreductioninthepercentageofnormalperipheralbloodBcells.DefectinB-celldevelopmentandXLA當前46頁，總共50頁。HumanB-cellmalignancies（二）B-cellabnormalities當前47頁，總共50頁。AutoantibodiescontributetoSLEpathogenesisExcessiveBcellactivationcanleadtoautoantibodyproductionandcausesautoimmunediseases.ExcessiveB-cellactivationandautoimmunity當前48頁，總共50頁。TherelativecontributionsofBcells