男性不育的病因學演示文稿當前1頁，總共66頁。正常的男性生育力丘腦－垂體－性腺軸：正常的性激素水平；解剖和功能發育正常的生殖腺：精子和雄激素；正常發育的附屬腺和通暢的排精管道：精子的排放；一定數量的具有前向運動能力和正常結構的精子，是精-卵結合的基礎；完成正常的性交和射精的能力；不應有使精子產生凝集和制動的免疫因素，生物因素和化學因素等存在。當前2頁，總共66頁。一、前言

在無保護措施和沒有生育障礙的正常夫妻，妊娠的概率是平均20%-25%/每次排卵周期。（數據和文字摘自：HumanReproduction）57%93%85%72%當前3頁，總共66頁。不育癥發病率（美國）摘自：HumanReproduction當前4頁，總共66頁。男性不育患者病因WHO：ManualfortheStandardisedInvestigationandDiagnosisoftheInfertileCouple.2000.當前5頁，總共66頁。不育的原始病因摘自：HumanReproduction當前6頁，總共66頁。男性不育的病因摘自：HumanReproduction當前7頁，總共66頁。一、影響男性生育的病因育齡夫妻中大約8-10%發生不育

20完全為男性因素

30－40%為夫妻雙方共同因素 （至少50%與男性有關）部分為可確定病因但可復性；部分為可確定而不可復；極少部分為不能鑒定，即特發性。當前8頁，總共66頁。影響男性生育力的病因

根據WHO制訂的《不育夫婦標準與診斷手冊》和我國國情，男性不育癥約有16個病因和/或診斷，同一個病例可能有多于1個以上病因學診斷。當前9頁，總共66頁。1、先天性異常特征：多為不動精子/無精子癥；睪丸活檢可異常1）染色體核型或特定基因異常：如Klinefelter綜合癥，AZF基因微缺失。2）睪丸、附睪、精囊、輸精管、尿道及外生殖器發育異常：如輸精管缺如。3）或睪丸體積正常而無精子。4）或射精量<1.5ml、pH<6.8或輸精管捫不到。5）無睪丸外傷或手術切除史。當前10頁，總共66頁。2、獲得性睪丸損傷特征：精子數量或質量不正常1）有患腮腺炎性睪丸炎或其它睪丸損傷的病史，如食用棉子油，持續高溫，射線，外傷，缺氧等病史者。2）睪丸容積<10－12ml或捫不到。3）伴有或不伴有性功能和射精功能異常。當前11頁，總共66頁。3、性交和/或射精功能障礙特征：射精／性功能障礙1）器質性或心理性所致的勃起功能低下和/或性交頻率不足，和/或不能進行正常性交。2）能性交，但有逆行射精或不能射精，或雖能射精但不能在陰道內射精（如尿道開口于陰莖根部的嚴重尿道下裂）。當前12頁，總共66頁。4、全身性疾病特征：少/無，弱/畸形精子癥1）有正常的性交能力和射精功能。2）精液和/或精子不正常；這種精液和/或精子異常是由于存在有下列全身性疾病： 近期的高熱史；糖尿病或神經系統疾病導致的精子異常；纖毛滯動綜合癥；結核病（尤其伴有結核性附睪炎時）；心、肝、腎疾病；環境和/或職業方面的慢性損傷性疾病；嗜酒、酗酒、藥物過量、毒品成癮等等導致全身性衰弱者。當前13頁，總共66頁。5、醫源性原因特征：射精異常或精液和精子異常1）有相關的醫藥治療病史。2）有精液和精子異常，這種精液和/或精子異常是由于內科用藥、放療和/或外科手術所致。如盆腔腫瘤行腹膜后清掃術；疝修補術誤扎等。當前14頁，總共66頁。6、感染性不育特征：精液液化異常、精子異常泌尿生殖感染是感染性不育的主要原因。常見的有睪丸炎、附睪炎、精囊炎、精索炎、前列腺炎等。最常見的STD如梅毒、淋病、支原體、衣原體，非淋菌性尿道炎等。炎癥可導致少精癥、弱精癥、梗阻性無精子癥，誘發抗體和射精障礙等。當前15頁，總共66頁。7、免育性不育特征：抗精子抗體，精液正常/異常1）有正常的性功能和射精功能。2）ASAb-IgG，ASAb-IgA，ASAb-IgM中至少有1種類別抗精子抗體陽性。3）法和SIV法陽性的滴定濃度比≧1:32。當前16頁，總共66頁。8、內分泌性不育特征：代謝或體征異常，精液異常1）有明確的內分泌學方面的異常。2）包括E2、T、LH、FSH、T3、T4、TSH、PRL、LRH、TRH等方面的異常。3）有精子和/或精液異常。4）可伴有或不伴有性功能和射精功能的異常。當前17頁，總共66頁。9、單純的精漿異常癥特征：精漿異常有正常的性功能、射精功能和正常的精子。精漿免疫抑制物質低下。精漿的理學（液化異常）。生化（果糖，a-糖苷酶、酸性磷酸酶、過氧化物/抗氧化能力）。生物學（白細胞）方面異常。當前18頁，總共66頁。10、精索靜脈曲張癥特征：精索靜脈曲張有正常的性功能和射精功能。精液和/或精子不正常。有亞臨床型直至肉眼可見的精索靜脈曲張的臨床表現（Valsalva征陽性）。彩超Doppler檢查有陽性發現。當前19頁，總共66頁。11、梗阻性無精子癥特征：無精，睪丸正常，附睪可脹大有正常的性功能和射精功能。精液中無精子和各級生精細胞。睪丸體積和FSH正常。精漿果糖為0，a-Glu<20U/ml。睪丸活檢時在大多數曲細胞精管中幾乎可見到全部的生精細胞成分。當前20頁，總共66頁。12、特發性少精子癥特征：少精子癥有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度<20×106/ml。排除上述原因，不能確定原因。當前21頁，總共66頁。13、特發性弱精子癥特征：弱精/少精有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度正常，形態正常但活力低（快速直線向前運動的精子少于25%）。無明顯其它原因可查。當前22頁，總共66頁。14、特發性畸形精子癥特征：畸形精子癥（正常形態精子＜15%）有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度正常；活動率及活力正常，但頭部正常形態精子<30%。無明顯其它原因可查。當前23頁，總共66頁。15、特發性無精子癥特征：不明原因無精子癥有正常的性功能和射精功能。精液中無精子和有或無各級生精細胞。睪丸體積小或正常，FSH高或正常。未作睪丸活檢，或睪丸活檢時在曲細精管中未見到各級生精細胞或精子或唯支持細胞綜合癥。無染色體異常。當前24頁，總共66頁。16、不明原因性不育特征：所有檢查結果無異常，女方正常有正常的性功能和射精功能。精子和精液正常。未找到不育的原因，說明不育的原因還有許多是未知數。不明原因不育約占不育夫妻中的10%。當前25頁，總共66頁。影響男性生育的病因育齡夫妻中大約8-10%發生不育

20%完全為男性因素

30%－40%為夫妻雙方共同因素 （至少50%與男性有關）當前26頁，總共66頁。影響男性生育的病因可確定病因并可復；可確定而不可復；不能鑒定，即特發性。不明原因的男性不育可能由多種因素造成，如長期應激、環境因素引起內分泌紊亂、活性氧元素和大多數基因缺陷。當前27頁，總共66頁。7057例男性不育患者病因統計性功能障礙 1.7％泌尿生殖道感染 6.6％先天性畸形 2.1％獲得性疾病 2.6％精索靜脈曲張 12.3％內分泌紊亂 0.6％免疫性因素 3.1％其他異常 3.0％特發性精液異常或不明原因 75.1％摘自：WHOManualfortheStandardisedInvestigationandDiagnosisoftheInfertileCouple.Cambridge:CambridgeUniversityPress,2000.當前28頁，總共66頁。精索靜脈曲張

精索靜脈曲張在15(8-22)%的正常人群和40(21-39)%的不育患者中發生。患者人群中約25%出現精液質量不正常。 大多數臨床和動物模型的實驗結果顯示精索靜脈曲張對精子發生具有進行性損害。

WHO明確指出VC與精液異常、睪丸體積減少和間質細胞功能低下有關。當前29頁，總共66頁。發病率7653名婚檢男性中842例檢出精索靜脈曲張,發生率為11.0%;年齡22～51歲,平均25.5歲。

陳允倫,董風柱,任笑冬。中華男科學2003;9(7):550-551當前30頁，總共66頁。精索靜脈曲張損傷精子-透明帶結合能力當前31頁，總共66頁。VC導致精子DNA損傷VC患者較非VC不育患者的精子核DNA損傷顯著增加，并且精漿中氧化應激(OS)顯著升高。(Argawal2004)當前32頁，總共66頁。VC與人類精子的胞質殘余體滯留相關當前33頁，總共66頁。睪丸下降不全在雙側隱睪患者中少精子癥占31%，無精子癥占42%。在雙側隱睪患者中能做父親者只占35%－53%。當前34頁，總共66頁。二、生精障礙的病因環境因素內分泌疾病遺傳性因素當前35頁，總共66頁。生活職業環境因素棉籽油/棉酚放射線/輻射/微波化療藥物：環磷酰胺、長春新堿等農藥：有機磷、有機氯、有機汞、氨基甲酸醋類、脒類殺蟲劑等職業環境激素日化產品：洗滌劑高溫當前36頁，總共66頁。內分泌因素低促性腺激素性腺發育不良（如Kallmanns.)雄激素缺乏或AR缺陷（睪丸女性化癥）/雄激素不敏感綜合征的患者表現為原發性無精或生精功能停滯。切除垂體（大鼠）精子生成減少或精子發生阻滯在初級精母細胞。其它激素功能紊亂：垂體功能亢進/低下、腎上腺或甲狀腺功能亢進/低下等。當前37頁，總共66頁。疾病

主要是各種原因導致睪丸發育不良/萎縮無睪癥Klinefelter綜合征隱睪睪丸/附睪炎（青春期急性腮腺炎）精索靜脈曲張陰囊鞘膜積液當前38頁，總共66頁。KlinefeltersyndromKS是引起先天性睪丸發育不良的主要原因，患者由于睪丸發育不良，導致雄性激素水平低下，以及絕大多數患者無法生育。KS在新出生嬰兒中發病率高達0.1-0.2%，在不育男性患者中高達3-4%，而在無精子癥的患者中占10-14%。我們的一組10年診治的“小睪丸癥”病例415例中142例KS。隨著ART的開展，對KS患者生精障礙發展的研究以及KS與生育的關系，有了新的認識。當前39頁，總共66頁。遺傳因素

由遺傳缺陷包括染色體異常和基因突變所引起的精子發生障礙估計占男性不育因素的30%。染色體異常在不育男性中的發生率約為5%,在無精癥患者中約15%。性染色體異常：如KS

染色體結構異常：主要涉及常染色體倒位、易位。如多個無精或嚴重少精癥的個案報道顯示1號染色體臂間倒位，在1q21發現多個點突變。基因缺陷或多態性當前40頁，總共66頁。可以導致生精異常的基因但能夠用于診斷目的的與男性不育的基因非常有限。MartinMMatzuk&DoloresJLamb.Naturemedicine2008,(14)11:1197-1213當前41頁，總共66頁。無精子癥因子(AZF)AZF是最早在非梗阻性無精癥鑒定出的基因缺失，也是迄今與生精障礙相關的基因研究最多最深入的。

DAZ基因缺失發生于約8-12%的NOA。當前42頁，總共66頁。迄今為止，已明確定位于AZF區域在人類睪丸中特異表達的基因至少有31個，包括14個AZF蛋白編碼基因和17個Y染色體睪丸特異轉錄本基因。AZF定位于Yq11，有a、b、c、（d）區域，前3者參與主導生精過程。當前43頁，總共66頁。AZFa區AZFa包含3個候選基因：USP9Y、DBY和UTY，目前認為前兩者與男性不育關系密切。DBY基因是該區的主要候選基因,DBY僅在睪丸中表達。而USP9Y基因可能對DBY的表達起下調作用。AZFa的基因主導精母細胞的增生。DBY基因缺失發生率較高,DBY基因的缺失表現為SCOS和生精障礙。USP9Y基因缺失的患者多表現為無精子癥，相對而言，但該基因的缺失率較低,。當前44頁，總共66頁。AZFb區主要候選基因是RBM(RNA-Binding-Modif)，其至少有6個亞家族，AZFb的缺失至少包括了RBM1的缺失,RBM1缺失可以導致生殖細胞成熟停滯；此外還有CDY2,XKRY和USP9Y2similar等。CDY2在生殖細胞發育中可能起重要作用,有跡象表明,CDY2與精子成熟過程中的組蛋白向魚精蛋白的轉化有關。整個AZFb或者AZFb-c缺失患者,可能由于缺失的延伸或在X和Y染色體配對過程中所需基因的缺失，造成減數分裂中期的染色體不配對。當前45頁，總共66頁。AZFc區C區包括7個基因家族，最主要的一個候選基因是DAZ(deletedinazoospermia)。DAZ主要在睪丸中的精原細胞和精母細胞中表達，參與精子細胞分裂周期的調節。研究表明,只有DAZ1/DAZ2與生精障礙有關,而DAZ3/DAZ4幾乎沒有影響。AZFc基因缺陷可造成無精子癥,也可造成極度少精癥。AZFc是AZF微缺失的熱區，顯著高于a和b區的缺失。在Y微缺失中占60%以上。當前46頁，總共66頁。AZFd區有生精阻滯患者在位于AZFb和AZFc區之間檢出了STS片段的缺失（5%）。這一區域的存在與否（被認為是AZFb和AZFc之間的重疊區）？或這一區域的缺失存在多態性，其表型從SCOS到輕度少精，甚至到正常精子發生。該區域的存在并未得到最終認可。當前47頁，總共66頁。Y染色體微缺發生機制由于Y染色體上有大量回文結構、許多基因并非單拷貝、一些Y染色體基因序列在X或常染色體上有同源序列，因此Y染色體內或Y與其它序列間的（非等位）同源重組，是Y染色體微缺的主要原因。由于Y染色體基因都是單倍體，一旦發生缺失、點突變或微重排等，即使是一個基因異常都可以對生精功能產生明顯的效應。當前48頁，總共66頁。微缺區域正常生精功能低下生精阻滯SCOSAZFa√

(USP9Y)√

(DBY,USP9Y)√

(DBY,USP9Y)AZFb√

(RBMY1,RBMY+PRY)AZFb（部分）√√AZFc√(DAZ)√(DAZ)√(DAZ)√(DAZ)AZF基因檢測逐漸被用于病因學臨床診斷以及指導治療。當前49頁，總共66頁。DAZfamilyDAZ基因家族由2個亞家族的組成：DAZL對早期生殖細胞發揮作用，BOULE在減數分裂中作用。

BOULE基因從蒼蠅保守到人類，而DAZL出現在早期脊椎動物譜系，DAZ在靈長類動物進化過程中出現于Y染色體上。因此，DAZL可以認為是DAZ“父親”；而BOULE是DAZ的“祖父”，二者對于兩性生殖細胞不同發育階段都是必需的。Xu,E.Y.,Moore,F.L.,ReijoPera,R.A.

Proc.Nat.Acad.Sci.

2001,

98:7414-7419.當前50頁，總共66頁。DAZL基因DAZLA基因定位于3p24，DAZLA編碼RNA結合蛋白,與DAZ基因比較，二者編碼的蛋白氨基酸序列有99%以上相同。DAZL被認為對于生殖細胞的分化是必須的。DAZL基因的破壞可以導致從生精低下、成熟阻滯到SCOS的表型。一項意大利的研究并未能夠檢測出DAZL基因的多態性，認為該基因可能僅對亞洲人的不育有意義。當前51頁，總共66頁。BOULE定位于2q33，在睪丸特異性表達。BOULE可能編碼一個關鍵性的保守的轉換器從而調節生殖細胞的減數分裂，促進單倍體配子分化。boule在第一次減數分裂前期表達，并調節cdc25磷酸酶的表達，后者是細胞進入G2/M期過渡階段以完成第一次減數分裂所必需的。在生精阻滯的睪丸中，即使有精母細胞存在，但是BOULE蛋白和CDC25A表達都缺乏。當前52頁，總共66頁。SPATA16定位于3q26.3，在睪丸中高表達。在發育中的睪丸，Spata16mRNA主要是定位在精母細胞。激光共聚焦顯微鏡顯示SPATA16綠色熒光蛋白特異性的位于高爾基復合體。在SCOS或生精阻滯患者睪丸組織中未檢出SPATA16mRNA。在一個近親結婚子代表現為圓頭精子癥的三兄弟患者中檢測出SPATA16純合性突變。當前53頁，總共66頁。SYCP3基因SYCP3基因定位于12q23，是聯會復合體的3個特征性組件蛋白之一。動物模型證實SYCP3編碼DNA結合蛋白,在精母細胞減數分裂時介導同源染色體配對和聯會。SYCP3基因變異導致睪丸組織中精母細胞在減數分裂期大量凋亡,而致減數分裂受阻,精子細胞不能發育成熟。當前54頁，總共66頁。X染色體連鎖基因突變及多態性研究發現有11個X連鎖的基因表達在雄性小鼠生殖細胞，可能與精子發生有關。與之相關的基因有：AR、USP26、miRNA、TAF7L、TEX11、KAL1、AKAP4、NXF2等。當前55頁，總共66頁。其他基因SRY基因：SRY基因位于Y染色體短臂，直到現在SRY基因的功能還沒有研究清楚，但它是最佳的TDF（睪丸決定因子）候選基因，它或它的側翼突變都能導致性別方面的畸形，并可能導致男性生精障礙。AR基因：AR基因位于Ｘ染色體q11.12。AR基因并不表達在生殖細胞，而是表達在基底細胞。該基因突變可以導致雄激素不敏感綜合征。AR敲除小鼠精子發生阻滯在精母細胞的粗線期。當前56頁，總共66頁。其他基因USP26基因：定位于Xq26.2，在SCOS及生精阻滯患者中檢出該基因核苷酸序列的改變，但也有報道在寡精癥和少精癥未檢出而在對照中檢出。NYD-SP16：定位于5q14，在睪丸和胰腺檢測出高于其他器官組