藥品(雜質)質控方法與質量標準

研究培訓匯報

.03.20－24

雜質控制與質量標準培訓匯報第1頁此次培訓主要內容一化學藥品雜質研究與標準制訂方面（重點）二中藥質量標準制訂與分析方法驗證方面三

藥品安全性評價與GLP管理方面四國內外質量標準發展方面五輔料質量標準方面六質譜技術應用方面雜質控制與質量標準培訓匯報第2頁一、化學藥品雜質研究與標準制訂三個相關指導標準(廣州藥檢所楊仲元)雜質控制與測定方法(中檢所化藥張啟明)雜質研究基本思緒(醫藥生物技術研究所李眉)抗生素雜質控制(中檢所抗生素胡昌勤)

雜質控制與質量標準培訓匯報第3頁二、中藥質量標準1、中藥質量標準制訂若干思緒中檢所中藥室林瑞超強調中藥質量控制理念2、中藥質量標準制訂與分析方法驗證藥典委王旭判別溶殘含量測定程度（轉移率）分析方法驗證指導標準（一部藥典附錄）加樣回收方法范圍雜質控制與質量標準培訓匯報第4頁三、安全性評價1、藥品質量標準與安全性評價天津藥檢所唐元泰各種雜質對人體危害質量標準中控制程度2、新藥申報安全性研究方面資料要求中檢所王秀文GLP試驗范圍毒理研究關于推進實施[藥品非臨床研究質量管理規范]通知未在國內上市化學原料藥及制劑、生物制品未在國內上市中藥有效成份、有效部位及制劑中藥注射劑新藥.1.1起必須在經過GLP認證試驗室進行雜質控制與質量標準培訓匯報第5頁四、國內外質量標準發展藥典委王平理念性科學發展觀標準提升行動計劃年藥典制訂統一標按時就高不就低淘汰落后標準與工藝主動采取國外藥品標準先進方法探索以企業為主體負擔藥品標準修訂工作機制雜質控制與質量標準培訓匯報第6頁五、輔料質量標準中檢所輔料室孫會敏藥用輔料標準制訂標準起草標準研究思緒輔料中雜質控制六、質譜技術應用美國AB企業（美國應用生物系統企業）質譜工作原理LC-MS在藥品雜質和降解產物發覺和分析中應用配套軟件系統認證雜質控制與質量標準培訓匯報第7頁歸納總結一、雜質定義與分類二、國內外雜質研究相關技術要求三、雜質研究基本思緒與方法四、雜質控制標準（程度）制訂標準五、分析方法驗證六、穩定性試驗研究雜質控制與質量標準培訓匯報第8頁一、定義與分類ICH：藥品中存在，化學結構與該藥品不一致任何成份

中國藥典：

附錄（雜質分析指導標準）任何影響藥品純度物質。凡例對于要求中各種雜質檢驗項，系指在按既定工藝進行生產和正常貯藏過程中可能含有或產生并需要控制雜質。

雜質控制與質量標準培訓匯報第9頁1、無機雜質2、有機雜質（特定雜質、非特定雜質）3、揮發性雜質（殘留溶劑、其它揮發性雜質）特定雜質：指在標準中分別要求了明確程度，并單獨進行控制雜質。包含結構已知和結構未知對于結構未知雜質，在標準中普通用代號（如##雜質A），并用相對保留時間（如相對保留時間0.8）來加以區分。分類雜質控制與質量標準培訓匯報第10頁非特定雜質指在標準中未單獨列出，而僅用一個通用程度進行控制一系列雜質。雜質控制與質量標準培訓匯報第11頁二、國內外雜質研究相關技術要求ICH：人用藥品注冊技術要求國際協調會（1990年美國、歐盟和日本三方組成）Q3A新原料藥雜質研究指導標準Q3B新制劑雜質研究指導標準Q3C殘留溶劑研究指導標準雜質控制與質量標準培訓匯報第12頁原料藥雜質程度

最大日劑量匯報程度判定程度質控程度≤2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）＞2g0.03%0.05%0.05%雜質控制與質量標準培訓匯報第13頁匯報程度最大日劑量≤1g＞1g程度0.10%0.05%判定程度最大日劑量＜1mg1mg-10mg10mg-2g＞2g程度1.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%質控程度最大日劑量＜10mg10mg-100mg100mg-2g＞2g程度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%制劑雜質程度雜質控制與質量標準培訓匯報第14頁三個程度含義匯報程度：超出此程度雜質均應在檢測匯報中匯報，并匯報詳細檢測數據。判定程度：超出此程度雜質均應進行定性分析，確定其化學結構。質控程度：質量標準中普通允許雜質程度，如制訂程度高于此程度，則應有充分依據。雜質控制與質量標準培訓匯報第15頁

ICH要求

在原料藥質量標準中任一非特定雜質程度不得過判定程度；

在制劑中可僅控制降解雜質，在制劑質量標準中任一非特定雜質程度不得過判定程度。

雜質控制與質量標準培訓匯報第16頁雜質控制與質量標準培訓匯報第17頁1、滿足以下一點或幾點要求則可認為是某雜質得到了合理控制：----當實測水平和擬接收雜質標準沒有超出FDA已同意同類藥品雜質水平；----當雜質本身就是原料藥主要代謝產物；----當實測水平和擬接收雜質標準得到科學文件充分論證；----當實測水平和擬接收雜質標準未超出體內遺傳毒性研究雜質水平。FDA

仿制藥申請：原料藥雜質控制指導標準雜質控制與質量標準培訓匯報第18頁2、藥品制劑質量標準雜質可接收限定不應高于質控水平（若USP對某雜質有要求程度，則不能超出藥典程度）。降解雜質實測水平超出藥典程度，需證實其合理性。若某特定降解雜質可接收程度未納入USP，應與已同意制劑進行對比確認，保持該雜質可接收程度與上市制劑實測水平一致。在其它一些情況下（如已經有資料證實該雜質毒性較大），降解雜質可接收程度需要低于控制程度。非特定雜質可接收程度可參考ICHQ3B中控制程度。雜質控制與質量標準培訓匯報第19頁制訂原料藥雜質標準名稱起源試樣檢測有效末期RLD實測確定標準合理性證實雜質A降解產物（水解）0.20%1.1%0.5%代謝產物雜質B工藝雜質0.10%0.01%0.15%ICH質控程度雜質C工藝雜質0.09%0.07%0.15%ICH質控程度雜質D工藝雜質0.11%0.02%0.15%ICH質控程度雜質E降解產物（氧化）0.30%1.0%1.0%基于RLD調整雜質F（RRT2.55）工藝雜質0.30%0.50%0.5%基于RLD調整任一未知雜質＜0.07%＜0.05%0.10%ICH判定程度總雜質1.4%3.5%2.0%低于RLD實測值雜質控制與質量標準培訓匯報第20頁制訂仿制劑雜質標準名稱起源原料藥實測值USP標準確定標準合理性證實雜質1工藝雜質0.05%未載明0.15%ICH質控程度雜質2工藝降解（光）0.05%0.25%0.25%USP標準雜質3工藝降解（氧化）0.10%0.25%0.25%USP標準任一未知雜質0.05%0.1%0.10%ICH判定程度總雜質0.30%0.75%0.75%USP標準雜質控制與質量標準培訓匯報第21頁國內化藥雜質研究指導標準1、新原料藥和新制劑----應按ICHQ3A和Q3B進行研究，對于表觀含量在0.1%及以上雜質，以及表觀含量在0.1%以下含有強烈生物作用雜質或毒性雜質，應給予定性或確證其結構，對于穩定性試驗中出現降解產物，也應按此要求進行研究。雜質控制與質量標準培訓匯報第22頁

----質量標準中雜質檢驗項目應包含經研究和穩定性考查檢出，并在批量生產中出現雜質和降解產物，并包含對應程度。除降解產物和毒性雜質外，在原料中已控制雜質，在制劑中可不再控制。無機雜質，依據生產工藝情況確定檢驗項目，對于毒性無機雜質，應在標準中要求檢驗項。雜質控制與質量標準培訓匯報第23頁2、仿制產品

在仿制藥品研制和生產中，如發覺其雜質模式與其原始開發藥品不一樣，或與已經有法定質量標準要求不一樣，應按上述方法進行研究，申報新質量標準或對原質量標準進行修訂，并報相關藥監部門審批。雜質控制與質量標準培訓匯報第24頁幾個關注點1、共存異構體和抗生素多組分普通不作為雜質檢驗項目，作為共存物質，必要時，在質量標準中要求其百分比，以確保生產用原料藥與申報注冊時一致性。但當共存物質為毒性雜質時，該物質就不再認為是共存物質。雜質控制與質量標準培訓匯報第25頁2、單一對映體藥品，其可能共存其它對映體，應作為雜質檢驗。消旋體藥品，當已經有其單一對映體藥品法定質量標按時，應在該消旋體藥品質量標準中設旋光度檢驗項。雜質控制與質量標準培訓匯報第26頁3、新藥研究中雜質和降解產物，或仿制藥研制中發覺新雜質和新降解產物，應進行分離純化制備，以供進行安全性和質量研究。對于確實無法取得雜質和降解產物，應在申報資料和質量標準起草說明中寫明理由。雜質控制與質量標準培訓匯報第27頁4、在創新藥研究過程中，已經過一系列藥理毒理研究及臨床研究來證實該藥品安全性，而研究所用樣品本身會包含一定種類和數量雜質，假如在這些研究中并未顯著反應出與雜質相關毒副作用，即使有些雜質含量超出了附件1、附件2質控程度，仍可認為該雜質含量已經過了安全性驗證。雜質控制與質量標準培訓匯報第28頁5、在以前提下，假如該雜質含量同時也在正常制備工藝所允許程度范圍內，那么依據試驗樣品中雜質含量所確定程度可認為是合理。但因為動物與人體反應差異以及臨床病例數限制，其申請上市時安全性數據仍很有限，故新產品在上市后應監測不良反應，并對新增加不良反應原因進行分析，如與雜質相關，應降低雜質含量，制訂合理程度。雜質控制與質量標準培訓匯報第29頁6、如某雜質也是該藥品在動物或人體中主要代謝產物，則對該雜質可不考慮其安全性，但仍需制訂合理程度。雜質控制與質量標準培訓匯報第30頁三、雜質研究思緒與方法基本方法無機雜質研究：ICP-MS（電感耦合等離子體質譜，陽離子）；離子色譜（陰離子）。揮發性雜質：HS-GC（溶殘），GC-MS（其它揮發性雜質）有機雜質：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS雜質控制與質量標準培訓匯報第31頁溶劑殘留研究與控制一類：5種，禁止使用二類：27種，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM三類：27種，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量0.5%四類：10種，無足夠毒理數據，異丙醚、石油醚等雜質控制與質量標準培訓匯報第32頁雜質分析指導標準要求：殘留溶劑，應依據生產工藝所用溶劑及其殘留情況，確定檢驗項目。對殘留毒性溶劑，應要求其檢驗項目。申報要求：在原料藥申報中，若無溶殘研究，一律退審；在制劑過程中使用了有機溶劑，也應按要求進行溶殘研究。當前存在情況：申報單位隱瞞生產工藝所用溶劑，中檢所在復核標按時發覺色譜圖中有其它雜峰，則按照殘留溶劑測定法要求，同時采取極性柱與非極性柱進行定性判定，必要時采取GC-MS確證，然后在進行定量測定。提議：申報單位也采取此方法進行溶殘研究。雜質控制與質量標準培訓匯報第33頁有機雜質研究思緒與方法雜質譜分析（概念）：包含藥品中全部雜質種類、含量、起源及結構等信息。藥學研究過程：預測、分離、判定、分析方法建立、數據積累、制訂程度。安全性研究：采取雜質純品進行毒理學研究；或對毒理學和臨床用樣品中雜質毒性評定，為最終產品中雜質程度確實定提供安全性依據。雜質控制與質量標準培訓匯報第34頁斑馬魚毒性快速評價平臺利用顯微注射方法，對雜質胚胎毒性、神經毒性、心臟毒性等進行評價優點：僅需微量（ug級）純品可用于試驗無需知道雜質結構試驗周期短（3、4天1個周期）雜質控制與質量標準培訓匯報第35頁特定降解反應產生雜質制備HPLC分離雜質斑馬魚平臺進行毒性評價雜質結構分析顯微注射微量雜質到斑馬魚胚胎觀察胚胎發育過程選擇特定靶基因經過分子生物學方法觀察其改變結合形態觀察對毒性結果進行判斷雜質控制與質量標準培訓匯報第36頁預測：1、分析起始原料中可能存在雜質2、分析合成過程中副反應引入雜質3、分析合成過程中產生降解產物

經過強制降解試驗，分析潛在降解產物，考查藥品在酸、堿、高溫、光照、氧化等原因影響下降解產物。雜質控制與質量標準培訓匯報第37頁雜質控制與質量標準培訓匯報第38頁雜質控制與質量標準培訓匯報第39頁制劑中雜質起源分析原料藥引入雜質降解產物（制劑雜質研究重點）制劑制備過程產生雜質貯藏期間降解產物原料藥與輔料相互作用產生雜質復方制劑各組分相互作用產生雜質雜質控制與質量標準培訓匯報第40頁雜質控制與質量標準培訓匯報第41頁雜質控制與質量標準培訓匯報第42頁分離與判定色譜分離技術TLC、GC、HPLC、UPLC判定結構LC-MS技術依據雜質起源、產生條件，結合母核質譜裂解規律推斷雜質可能結構。1、判定未知同系物：紫外光譜圖得到相關母核結構信息一級質譜得到分子量二級質譜得到碎片峰信息，推斷出相關取代基情況利用色譜保留行為來驗證推測結果是否正確雜質控制與質量標準培訓匯報第43頁2、判定未知降解雜質結構對于反應機理已知降解雜質：依據反應原理設計加速試驗一級質譜得到分子量信息二級質譜得到碎片峰信息，深入推測降解產物結構利用UV特征和色譜保留行為來驗證推測結果是否正確雜質控制與質量標準培訓匯報第44頁3、確定未知雜質推測雜質可能結構反合成推測可能雜質LC/MS經過質譜裂解規律和色譜保留時間確定所推測雜質結構準確性雜質控制與質量標準培訓匯報第45頁雜質分析方法研究色譜方法（HPLC、TLC、GC）分析方法各有局限，注意不一樣原理分析方法間相互補充和驗證采取HPLC，應能回答以下幾個問題：是否有雜質吸附到色譜柱上未被洗脫？是否有雜質在色譜柱上未被保留，隨流動相一起出來？是否所檢測到色譜峰存在共出峰？是否全部峰能被檢測器檢測到？雜質控制與質量標準培訓匯報第46頁另外，還應考慮溶液是否穩定、方法本身是否引發藥品降解？雜質控制與質量標準培訓匯報第47頁雜質定量方法-HPLC法峰面積歸一法-簡便、快捷、重現不加校正因子主成份本身對照法-處理雜質量與主成份量不在同一線性范圍內加校正因子主成份本身對照法-處理雜質與主成份響應值不一致雜質對照法-定位、定量準確雜質控制與質量標準培訓匯報第48頁雜質程度確實定創新藥品雜質程度確定思緒

安全性評價-綜合藥學、藥理毒理及臨床研究結果----含有一定雜質量樣品安全性試驗和臨床試驗----雜質單體直接進行安全性評價----參考相關文件生產可行性評價-考慮工藝正常波動----分別計算各批樣品中該雜質平均值與標準差，平均值+3*SD產品穩定性評價-考慮穩定性影響原因雜質控制與質量標準培訓匯報第49頁創新藥雜質研究階段性申報臨床階段應對已經有批次產品雜質進行比較全方面檢測，依據安全性研究用樣品雜質含量情況來證實臨床研究用藥品是安全。申報生產階段臨床研究結束后，應將放大生產樣品與臨床研究樣品中雜質進行詳細比較；如因生產規模放大而產生了新雜質，或已經有雜質含量超出原有程度時，應依據ICH要求程度來判斷該雜質含量是否合理，如不合理，應參考決議樹來考慮下一步研究。雜質控制與質量標準培訓匯報第50頁仿制藥品雜質程度確定思緒確定依據---指導標準要求（匯報程度、判定程度、質控程度）---擬仿品質量標準（該質量標準是否完善）---擬仿品實測結果（雜質種類、雜質含量）---試制樣品研究結果（雜質種類、雜質含量）---相關文件資料雜質控制與質量標準培訓匯報第51頁1、直接采取擬仿品質量標準中程度----擬仿品質量標準中雜質控制方法規范、完善----擬仿品質量標準中檢測方法適合用于試制樣品----試制樣品雜質水平不超出擬仿品（雜質種類、雜質含量）雜質控制與質量標準培訓匯報第52頁2、以擬仿品質量標準中方法及程度為基礎，放寬對個別單一雜質控制（慎重）----擬仿品質量標準中雜質控制方法規范、完善----擬仿品質量標準中檢測方法適合用于試制樣品----試制樣品雜質譜與擬仿品一致，個別已知雜質經過改進工藝，含量已降至較低水平，但仍超出擬仿品標準中程度，在有充分安全性支持情況下（比如該雜質為人體內主要代謝物質）雜質控制與質量標準培訓匯報第53頁3、以擬仿品質量標準中方法及程度為基礎，增加對單一雜質控制----擬仿品質量標準中雜質控制方法規范、完善----擬仿品質量標準中檢測方法適合用于試制樣品----試制樣品已知雜質水平不超出擬仿品----有超出判定程度新雜質，經過改進工藝后仍超出判定程度，但已確證其結構，有安全性支持情況下依據樣品實際雜質水平、安全性可支持雜質水平綜合考慮確定雜質程度。雜質控制與質量標準培訓匯報第54頁4、依據指導標準、對比研究結果確定程度適合以下情況----擬仿品質量標準中雜質控制方法不完善----擬仿品質量標準中無相關物質檢驗項----試制樣品雜質譜或雜質含量與擬仿品有較大差異（高于擬仿品實測值2倍）依據指導標準中程度控制要求、樣品實際雜質水平、安全性資料可支持雜質水平綜合考慮，確定各已知雜質、未知雜質（非特定雜質）、總雜質程度與新藥雜質程度確定標準一致雜質控制與質量標準培訓匯報第55頁其它類新藥雜質研究程度確定思緒改變給藥路徑產品，其雜質程度確實定參考創新藥品要求。改劑型不改變給藥路徑，假如能取得上市對照樣品，可參考仿制藥研究思緒，在詳細質量對比研究基礎上，確定雜質程度。假如不能取得對照樣品，應按照創新藥品要求確定雜質程度，或經過詳細安全性試驗來證實已經有雜質程度是安全雜質控制與質量標準培訓匯報第56頁復方制劑雜質研究雜質預測……主藥穩定性將不穩定主藥降解產物和主藥帶進毒性雜質或含量較高雜質（已知雜質）作為重點，在無法兼顧其它雜質時，首先確保這類雜質監控。……主藥之間、主藥與輔料之間相容性主藥之間相互作用，應作為重點雜質控制與質量標準培訓匯報第57頁研究思緒1、復方制劑中已知雜質，應采取雜質對照品法進行檢驗2、復方制劑中各雜質結構相近時，在確保方法專屬性前提下，可采取一個色譜條件進行雜質研究3、各雜質結構差異較大，可采取不一樣檢測方法進行研究4、各主藥穩定性相差較大時，可針對不穩定主藥雜質進行研究5、各主藥含量相差較大，但穩定性均很好，可針對量大主藥進行研究雜質控制與質量標準培訓匯報第58頁6、各主藥穩定均較差，或者各主藥量相近、穩定性也相近時，提議均進行對應雜質研究7、對組分較（多復方氨基酸、各種維生素），應詳細分析各組分穩定性情況，有針對性地進行雜質研究。重點要關注方法專屬性8、對多層片但不一樣片層含不一樣成份，如能（切開、分揀）用物理方法簡單分離，可參考單方制劑來進行雜質研究。但應證實主藥之間無遷移現象。雜質控制與質量標準培訓匯報第59頁雜質歸屬……相關文件分析各主藥獨自已知雜質……HPLC-MS進行定性歸屬依據雜質分子離子峰、特征基團特征峰、特征元素產生特征峰雜質定量……對已知雜質最好用雜質對照品……對未知雜質提議采取含量較小（或響應較弱）主成份來進行對照……對于各主成份含量相近、響應因子也相近時可采取峰面積平均值來計算雜質控制與質量標準培訓匯報第60頁質量標準中雜質對照品使用1、色譜系統適用性試驗需要2、該雜質與主成份相對響應因子差異過大（超出0.5-2.0）時，尤其是響應因子較小雜質，怕低估其雜質含量。3、該雜質毒性較大，需要專門嚴格控制4、雜質定位需要雜質控制與質量標準培訓匯報第61頁質量標準中雜質命名1、通用名稱

該雜質也是一個藥品，且已經有藥品通用名稱2、化學名稱沒有藥品通用名稱，且化學名稱比較簡單3、“##雜質A、##雜質B”命名形式化學名稱比較長，使用不方便易出現差錯

雜質控制與質量標準培訓匯報第62頁需要注意幾點：1、使用簡稱要慎重2、當只有一個已知雜質時，仍要用##雜質A，給未來增加雜質時命名留空間。3、質量標準中，第一次出現，按照“##（活性組分）雜質A對照品”給出全稱，再次提到可簡稱“雜質A”4、“##（活性組分）雜質A對照品”不應寫成“鹽酸##雜質A對照品”5、在B品種中采取化學對照品在A品種已出現過，應使用A品種中已出現對照品全稱，同時在括號中給出該雜質在B品種中命名。雜質控制與質量標準培訓匯報第63頁分析方法驗證藥典附錄-藥品質量標準分析方法驗證指導標準審評中心電子刊物引用ICH–相關物質檢測方法驗證可接收標準雜質檢測方法驗證項目：定量測定準確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性程度檢測專屬性、檢測限、耐用性重點在于專屬性和靈敏度驗證雜質控制與質量標準培訓匯報第64頁專屬性雜質可得---最難分離物質分離試驗、粗品中間體分離試驗、輔料與雜質及主成份分離試驗雜質不可得---強制降解試驗、與另一成熟方法比對峰純度（二極管陣列、質譜，改變流動相百分比）方法不夠專屬時，應多個方法給予補充雜質控制與質量標準培訓匯報第65頁破壞性試驗酸降解，普通用0.1M-1M鹽酸或硫酸堿降解，普通用0.1M-1M氫氧化鈉溶液氧化降解，用適當濃度過氧化氫溶液必要時能夠加熱高溫試驗，通常高于加速試驗溫度10℃，如50℃、60℃。光照試驗，可采取4500LX注意：對于原料藥要考慮水溶液或混懸液降解，考慮在不一樣PH值條件下降解雜質控制與質量標準培訓匯報第66頁靈敏度：試樣中能被檢測（或定量）最低量通慣用檢測限及定量限表征

直觀評價、信噪比、響應值標準差和斜率取得注意：定量限應屢次進樣，考查RSD小于一定數量，定量限應在要求程度之下，最好為其1/10以下，最好給出試樣中最低量，而不但是進樣量。雜質控制與質量標準培訓匯報第67頁精密度屢次取樣檢測結果中間精密度能夠2人，用兩個數據與平均值偏差來評價準確度已知雜質，用加樣回收率來評價線性若雜質檢測與含量測定方法相同，線性范圍可應為雜質程度-20%至含量程度（上限）+20%間雜質控制與質量標準培訓匯報第68頁耐用性：在驗證方法耐用性時色譜柱可選擇相同類型色譜柱依據色譜柱制備工藝分類A型金屬殘留量較大B型硅膠純度較高E型內嵌極性基團或極性基團封尾（在05版藥典操作規程中，將國內市場供給色譜柱類型已標出）雜質控制與質量標準培訓匯報第69頁穩定性研究分類分類時間條件備注影響原因（考查極端條件下藥品固有穩定性，了解其降解路徑＆可能降解產物；為處方篩選、貯藏條件、包裝提供依據；估測加速長久試驗溫度＆濕度）0、5、10天高溫60－40±2°原料及口服固體制劑去包裝、液體制劑及粉針帶包裝光照4500±500Lx高濕90－75±5％加速試驗（為包裝及運輸貯藏提供依據，粗略評定使用期）0、1、2、3、6月40±2°75±5％40±2°20±2％半透性容器包裝30±2°65±5％40°不合格或乳劑、混懸劑、軟膏、乳膏、糊劑、凝膠劑、栓劑、眼膏、氣霧劑、泡騰片25±2°60±10％溫度敏感長久試驗（確定包裝材料、貯藏條件＆使用期）0、3、6、9、12、18、24、3625±2°60±10％0、3、6、9、126±2°溫度敏感雜質控