抑郁癥的神經遞質學說及臨床應用第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日歷史探索有關抑郁癥生物學病因的學說可以追溯到希波克拉底時代。希波克拉底當時認為抑郁癥是由于“黑膽汁”及“粘液”郁積影響腦功能所致。現代有關抑郁癥的生物學的病因學說是近40年左右發展而來的。在本世紀六十年代，多數學者認為抑郁癥是由于腦內缺乏去甲腎上腺素所致。由于近年來實驗室技術水平的不斷提高，對中樞神經系統研究進展很快，尤其對受體的研究更有新的發現。另外，分子生物學及電腦影像技術的空前進步，對抑郁癥的研究提供不少生物學所見。上述所見有利于對抑郁癥本質的認識及治療的探索。第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日一、神經遞質學說概述(一)簡史∶關于神經遞質的研究是從外周神經開始的。1869年Schniedeberg首次發現毒蕈

堿對心臟的抑制作用與刺激迷走神經的作用相似。1921年有人證實刺激迷走神經所產生的神經活性物質是乙酰膽堿(ACh)。從此建立了神經遞質概念。(二)激素、神經激素和神經遞質的概念其相互作用：1、激素(hormone)∶腺細胞分泌的化學物質，通過血流對遠隔的部位(靶器官)起作用。第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日一、神經遞質學說概述2、神經遞質(neurotransmitter)∶

神經遞質的‘公認’標準∶

(1)包含在神經元內；

(2)為神經元所合成；

(3)在神經元去極化時所釋放；

(4)生理作用在神經元；

(5)對突觸后神經元的作用效果與釋放遞質的神經元功能相同。第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日一、神經遞質學說概述神經遞質從突觸前神經細胞中之顆粒囊泡中釋放到突觸間隙，以后與位于突觸后的受體結合而將信息傳到下一個神經元。囊泡中可有數種神經遞質共存，或遞質與肽共存釋放。在興奮時及時釋放，共存的信息物質由靶細胞選擇，即“各取所需”。3、神經激素(neurohormone)∶在中樞神經系統中，有部分神經細胞能合成及分泌一些肽物質，通過血流對遠距離的靶器官起作用，在生理學性質上類似于神經元，故稱為“神經內分泌細胞”，其所分泌的神經肽稱為神經激素(neurohormone)如促腎上腺皮質釋放素（corticotropinereleasingfactor）由丘腦下部分泌，經垂體門靜脈到達垂體細胞，再由靶器官分泌ACTH。

第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日一、神經遞質學說概述4、調質和神經調質

調質(modulator)分為兩種∶一般調質，由神經元或神經膠質產生的二氧化碳、氨、前列腺素等，其作用是影響神經細胞的興奮性。另一種是神經調質，由突觸或接頭部位釋放出來的，其作用不同于神經遞質有選擇性直接改變神經細胞的膜電位，而是影響神經遞質的作用。5、第二信使：神經遞質與突觸后膜的受體結合后所產生的中間物質，其中有cAMP（環磷酸腺苷酸）、cGMP（環磷酸鳥苷酸），然后產生生理效應。第二信使屬于神經介質(neuromediator)。第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日一、神經遞質學說概述6、第三信使(ThirdMessenger)：為磷蛋白。由去磷蛋白經蛋白激酶的作用而產生磷酸蛋白，其產生受第二信使控制。第三信使再作用于離子通道、神經遞質的合成及釋放，也影響基因表達的調節，從而產生各種不同的生理作用。第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質(一)去甲腎上腺素(NE)1.NE的生物合成及代謝∶NE生物合成的原料是酪氨酸，經酪氨酸羥化酶生成多巴(Dopa)，再經多巴脫羧酶生成多巴胺(DA)，在NE能神經元內經多巴胺b-羥化酶(DBH)的作用生成NE。NE釋出到突觸間隙后有75～95%由突觸前膜再攝取(reuptake)進入囊泡以免單胺氧化酶(MAO)破壞。

NE的代謝酶有MAO及兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)。在外圍組織中也有NE，中樞的NE及外周NE的最終代謝產物不同，在外周組織中的NE代謝產物以3-甲氧基-4-羥基-苦杏仁酸(VMA)為主，在中樞神經系統中以3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇(MHPG)為主。第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質2.中樞神經系統NE能受體及其功能∶去甲腎上腺素能受體及腎上腺能受體統稱腎上腺素能受體，腎上腺素能受體分為a型及b型。a-腎上腺能系統多與精神藥物的副反應有關，α1受體阻滯可出現體位性低血壓或鎮靜作用。α2受體被激動引起抑制性神經元興奮，使中樞交感神經沖動傳出減少，而使血壓下降。b型受體激動的效應則相反。第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質(二)多巴胺(DA)1.DA的生物合成及代謝∶腦內DA及NE分布并不一致，DA即是NE的前體，又是獨立的神經遞質。但DA能神經元中不含有DBH。DA經MAO及COMT的作用，最終生成高香草酸(HVA)排出體外。2.DA受體及其功能：DA受體分為四亞型D1，D2，D3及D4；另外又將其分為D1型受體∶D1及D4；及D2型受體∶D2，D3。

D1型受體與腺苷環化酶(AC)偶聯，使cAMP升高。

D2型受體與AC不相偶聯，能使cAMP減少。D2受體的功能與嘔吐，旋轉活動，振定作用又有密切關系，同時與催乳素(PRL)的分泌有良好的相關第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質用[3H]?DA示蹤法直接證實∶紋狀體內有DA受體，結節?漏斗通路中的DA可促使下丘腦分泌多種神經激素。氯丙嗪能阻斷該通路中的DA受體，減少下丘腦催乳素釋放抑制因子(PIF)的釋出，從而使PRL的釋出增加。有人認為DA本身就是PIF，因此當用傳統抗精神病藥后出現血中PRL含量上升。

腦內DA能前膜有自身受體(auto-receptor)，當自身受體受激動時，經負反饋而抑制DA釋放。反之則DA釋放增加。第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質腦內DA受體功能∶①與軀體運動功能有密切關系，黑質?紋狀體DA系統與抗體的運動協調有密切關系，當DA受體受阻斷則出現錐體外系綜合征。②與行為、精神活動、情緒活動有關。③下丘腦神經元對垂體的內分泌活動，特別是對促性腺激素的分泌具有控制作用。第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質(三)5-羥色胺(5-HT)1.5-HT的生物合成及代謝∶

5-HT的前體是色氨酸，色氨酸在神經元內經色氨酸-羥化酶作用，生成5-羥色氨酸(5-HTP)，再經脫羧作用生成5-HT。

5-HT存在于囊泡中，在神經元興奮時5-HT從囊泡中釋出到突觸間隙，再到達5-HT受體，突觸間隙中的5-HT部分被再攝取重新儲存于囊泡中，部分遇MAO而降解，其最終產物是5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)。第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質2.5-HT受體及其功能∶

5-HT受體有許多亞型，至今發現至少有14個亞型。

在十年以前，5-HT受體只發現四個亞型，(5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4)，近來又發現5-HT5，5-HT6，5-HT7。每個亞型中又可分為次亞型如5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D等。其實經克隆化后可以有15種以上。目前認識較多肯定的有14種。由于近年對5-HT受體認識不斷深化，其命名也不斷改進。如5-HT1曾分為5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D等，但后來發現5-HT1C屬5-HT2族，而歸入5-HT2族，而重新命名為5-HT2C。第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質5-HT受體的亞型新舊名稱對照5-HT受體的分型

新名稱

注釋5-HT1

5-HT1A

5-HT1A

5-HT1B

5-HT1B

5-HT1D

5-HT1D

5-HT1E

5-HT1E

5-HT1F

5-HT2

5-HT2

5-HT2A

即原5-HT2

5-HT2F

5-HT2B

5-HT1C

5-HT2C

即原5-HT1C5-HT3第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質5-HT受體的分型

新名稱

注釋

5-HT3

5-HT35-HT4

5-HT4

5-HT4

尚未克隆化5-HT5

5-HT5A

5-HT5A

存在于鼠類中

5-HT5B

5-HT5B5-HT6

5-HT6

5-HT65-HT7

5-HT7

5-HT7

第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質

5-HT受體各亞型的功能：(1)5-HT1A受體的功能：

①5-HT1A受體∶5-HT1A受體在精神活動中占有非常重要的地位。5-HT1A受體分布在海馬回、隔區、杏仁核、皮質邊緣區如縫際核密度較高。5-HT1A受體與司派龍(spiperone)有較高親和力。

5-HT1A受體的臨床意義∶丁螺環酮(buspirone)及坦度螺酮（tandospirone）是5-HT1A的激動劑，有明顯的抗焦慮作用，對抑郁癥也有效。可見5-HT1A與情緒有明顯關系，在5-HT1A功能低下時出現焦慮及抑郁。

第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質酒依賴者、煙癮者及鴉片、可卡因成癮者5-HT1A都減少。在用吉派龍(gepirone)后發現對5-HT1A有上調作用同時對5-HT2A有下調作用，而出現抗焦慮及抗抑郁作用。5-HT1A的功能與性欲、食欲有調節作用。②5-HT1B受體∶首先在嚙齒類動物腦內發現，在黑質、蒼白球中較為集中，現已被克隆化。

5-HT1B的臨床意義∶參與體溫調節，控制呼吸、食欲、性行為，并與攻擊行為及焦慮有關。5-HT1B有數個群體尚未發現高選擇性親和物質，故難以制造調節5-HT1B功能的藥物。

第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質③5-HT1D受體∶首先見于牛的尾狀核，廣泛分布在中樞神經中，5-HT1D受體與G-蛋白結合，對腺苷環化酶有抑制作用。

5-HT1D的臨床意義∶不詳，可能與焦慮、抑郁癥狀有關。目前有舒馬曲坦（sumatriptan），可能作用于5-HT1D以治療偏頭痛。④5-HT1E受體∶見于人類的新皮質。克隆化的5-HT1E受體與5-HT親和力很低，能與AC結合。臨床意義不明。

⑤5-HT1F受體∶其結構與5-HT1E，5-HT1Da，5-HT1Db各同源為70%，63%及60%，與5-HT1A同源為53%。5-HT1F受體與5-甲氧基色胺及麥角衍生物有較強的親和力，可能與偏頭痛有關。第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質⑥5-HT1S受體∶見于腦干及額葉，在脊髓水平調節痛覺。(2)5-HT2受體及其功能：在舊的命名中5-HT2為5-HT受體亞型之一，新命名成為次亞型的族名，不特指一種受體。目前各種文獻尚未統一命名，故有的文獻仍以5-HT2來表達次亞型之一，即指的是新命名5-HT2A受體。也就是說5-HT2做為具體的受體亞型時也就是新的命名5-HT2A受體。

①5-HT2A：分布很廣，但在全腦中各區域密度不同，以新皮質密度最高。5-HT通過5-HT2A受體激活磷脂酶A2(phospholipaseA2)，通過與第二信使偶聯而產生神經生理作用。周緣及中樞5-HT能系統，通過影響5-HT2A受體來對抗5-HT1A受體的作用，也就是說5-HT2A受體及5-HT1A受體功能是相反的。第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質

5-HT2A功能∶控制食欲、調節體溫、睡眠，心血管的功能。各種抗精神病藥、抗抑郁藥對5-HT2A受體有不同程度的親和力。大多數學者認為精神病性癥狀尤其是陰性癥狀與5-HT2A受體功能亢奮有肯定關系。有多種非典型性抗精神病藥是5-HT2A的拮抗劑,是強效的抗精神病性癥狀的藥物。另一方面，有些抗抑郁藥能阻滯5-HT2A的興奮性，而改善5-HT1A的功能而消除抑郁及焦慮癥狀，如米安色林(mianserin)能阻斷NE的重吸收而提高中樞NE能系統功能，起到治療抑郁癥的作用，并能阻滯5-HT2A而對5-HT1A無阻滯作用，從而解除了5-HT2A對5-HT1A的抑制作用，從而產生抗抑郁作用。第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質許多5-HT2A的拮抗劑也能與DA受體結合，可見有的藥物對5-HT受體DA受體同時有作用，可能是這類藥既能治療精神病性癥狀又能控制焦慮及抑郁癥狀的機制，為臨床用藥開辟了廣闊天地。另外，5-HT2A受體與致幻劑(5-甲氧基?N，N?二甲基色胺，LSD)有高度選擇性結合力，而產生幻覺，苯烷胺對5-HT2A也有高度親和力而產生幻覺。近年對5-HT2A的研究最為活躍，各種作用于5-HT2A受體的藥物已用于臨床。②5-HT2B受體∶與胃功能有關。未發現與精神狀況有關的報導。第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質③5-HT2C(即原稱5-HT1C)：有許多功能與5-HT2A相似，5-HT2C與苯異丙胺類有高親和力，5-HT2C興奮引起體溫上升。雖然5-HT2A與5-HT2C受體功能相近，但二者與spiperone的親和力相差1000倍，說明二者有不同之處。(3)5-HT3受體∶見于額葉，海馬等區域，5-HT3受體具有控制DA釋放功能及GABA能系統的功能。

臨床功能∶5-HT3的拮抗劑能提高記憶力，這可能與增加ACh的釋出有關，并有抗焦慮的作用，有助于治療藥物依賴及酒依賴。5-HT3受激動后如果過度興奮可出現胃腸功能障礙，如惡心、嘔吐等癥狀。有些SSRIS能激動各5-HT受體亞型，包括5-HT3，因此在用SSRIS后可能出現胃腸功能紊亂副作用。第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質(4)5-HT4受體∶見于海馬回中，目前尚未克隆化。對5-HT3受體有拮抗作用的制劑，對5-HT4有激動作用。

臨床功能∶5-HT4受體的功能尚未肯定，有的學者發現5-HT4受體與人類的認知功能有關。目前5-HT4受體的拮抗劑有DAL6285及SDZ205-557，實驗發現Alzheimer病者5-HT4受體與上述拮抗劑的結合率明顯高于正常人。(5)5-HT5受體∶其氨基酸結構與5-HT受體區別很大，其特性與5-HT1D相似，臨床意義未明。

(6)5-HT6受體∶見于紋狀體及邊緣系統。激動劑為Lisuride，拮抗劑有氯氮平。5-HT6可能與精神障礙有關。(8)5-HT7受體∶存在于邊緣系統。能與抗精神病藥結合，尤其對利培酮有較強結合力。第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質

臨床意義∶5-HT7對視聽功能有調節作用，5-HT7與精神障礙有明顯關系，5-HT7與LSD結合出現豐富幻覺。利培酮作用于5-HT7受體而控制精神癥狀可能是其特點之一。(四)組胺(HA)多種抗抑郁藥及抗精神病藥對HA能系統明顯的作用,從而出現明顯的副反應，故對其生理作用應有一定的了解。1.HA能系統的分布及神經通路：:HA及HA的合成酶及其代謝產物分布的部位是一致的；以下丘腦為最高，小腦最低。在CNS中，HA能神經元集中在下丘腦、中腦、紋狀體及黑質等處。其神經纖維分布至丘腦、邊緣葉及大腦皮層。第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質2.HA受體及其功能：在CNS內HA受體分布在丘腦、邊緣腦及大腦皮層。HA受體激動時出現血壓增高、呼吸、心率加快、體溫下降、嘔吐等，HA受體還參與水平衡，飲食行為。HA受體分為三型：H1、H2及H3。

H1受體∶在豚鼠腦中H1受體集中在小腦中的分子層及海馬，普頃野樹突。亦見于體細胞。另外，H1受體在丘腦及丘腦下部的胞核中也很豐富。也見于伏隔核、杏仁核、額前葉。在人類的新紋狀體中很豐富。第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質組胺受體亞型的功能：

①H1受體∶H1受體興奮劑使人處于醒覺狀態，并與認知功能有關。第一代抗組胺藥故有鎮靜作用，另外氯氮平有強的H1受體抑制作用，所以影響認知功能。用H1受體拮抗劑能抑制組胺的合成，H3激動劑能減低組胺的釋出，結果造成明顯EEG波的深度睡眠，或清醒度下降。如果用組胺甲基化抑制劑，減慢組胺的降解，或H3受體拮抗劑使組胺釋出增多而使人從睡眠中醒覺。控制食欲∶拮抗H1受體的藥物有TCAs及氯氮平，能引起食欲增加及體重上升。第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、中樞神經遞質②H2受體∶見于皮層各部，其功能與H1受體相反。

③H3受體∶其結構在研究中，見于新紋狀體、伏隔核、扣帶回等。

HA與精神病臨床的關系∶目前尚未發現HA與精神疾病的關系。但在精神藥物中包括TCAs及氯氮平等，對H1有阻滯作用，而出現過度鎮靜，食欲亢進，體重增加，很大程度上影響了病人的治療依從性。另外由于影響了認知功能，不利于臨床療效。第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日

三、抑郁癥的5-羥色胺學說所謂重性抑郁(Majordepression)指的是內源性抑郁(endogenousdepression)，至今其原因尚未明，一般所稱“抑郁癥”即指原因未明的抑郁性情感性精神障礙。抑郁癥的5-羥色胺(5-HT)學說至今尚無充分或直接的證據予以證實。但是有許多現象支持該學說：(一)抑郁癥病人常具有5-HT能功能低下：過去的5-HT學說主要內容為∶中樞5-HT能系統的功能主要為穩定情緒，當中樞5-HT能功能低下時，如果同時有去甲腎上腺素(NE)能功能低下，則出現抑郁癥；那么同時有NE功能過高時則出現躁狂癥。在檢查CSF的5-HT的代謝產物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)時，發現抑郁癥及躁狂癥病人5-HIAA都較正常人低。當用主要影響NE重吸收的TCA類藥物能控制抑郁癥，可使抑郁癥狀消失，但在相當長的時間內CSF中的5-HIAA仍未達到正常水平。同樣在躁狂癥狀消失后，CSF中的5-HIAA的含量仍低于正常第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日

三、抑郁癥的5-羥色胺學說(二)5-HT能功能低下是抑郁癥的易感因素：由于特異性5-HT重攝取抑制劑(SSRI)出現以后，對上述學說提出了挑戰，尤其是近年5-HT受體亞型的發現，不同的藥物對其各型受體的作用不同，療效及副作用亦有差別。因此抑郁癥的5-HT學說逐漸豐富。本文所述的內容主要針對抑郁癥的5-HT病理生理及抗抑郁藥的藥理機制進行討論。對抑郁癥的研究提供了不少支持此學說的證據。如病人L-色氨酸（L-TRP）的利用率下降，5-HT的合成速度下降。有些抑郁癥病人有L-色氨酸利用度的改變∶L-TRP是5-HT的前體，通過血漿中的L-TRP的游離含量或總含量，能衡量腦對L-TRP的利用度。第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日

三、抑郁癥的5-羥色胺學說由于L-TRP由腦吸收后再合成5-HT。另一方面血漿中的其他各種氨基酸(CAA)與L-TRP在進入腦內皆需通過血腦屏障，因此各種氨基酸在通過血腦屏障的過程中出現競爭現象，L-TRP/CCA比值可以衡量腦內5-HT的合成情況。實驗發現抑郁癥病人的L-TRP/CAA比值比正常人低，使進入腦內L-TRP減少。在口服或靜脈補給L-TRP后，抑郁癥病人進入腦內的L-TRP比正常人也低。另外，有的學者發現抑郁癥病人中，L-TRP的藥代動力學也不相同。在用5克L-TRP后，發現尿中黃嘌呤尿酸排出增加，與血漿中L-TRP濃度明顯負相關，說明抑郁癥的病人對L-TRP的清除率明顯加快，從而影響腦內5-HT的合成第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日

三、抑郁癥的5-羥色胺學說近來研究發現在某些環境中，減低L-TRP的攝入量，可引起抑郁癥狀。在正常人，用低L-TRP飲食，以降低血漿中L-TRP，可引起情緒低沉，攝入量上升時則出現相反的現象。Delgado(1993)等用SSRI使5-HT耗損，同時提高CCA使L-TRP/CAA比值下降，則緩解的抑郁癥很快復發。但用TCA試驗則誘發抑郁癥狀，因為TCA不引起5-HT耗損。(三)

突觸前5-HT能神經元功能的狀況：血小板能夠吸收、儲存及釋出5-HT，血小板的上述功能與中樞5-HT能神經元的狀況很相似。故周像血小板的5-HT功能狀況可視作中樞5-HT能神經元的功能狀態。自1991～1992年的有關上述的研究報告發現，多數(65～75%)抑郁癥病人的血小板酶促反應最大速率下降，是否能說明血小板的5-HT吸收量下降，但目前尚未闡明第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日

三、抑郁癥的5-羥色胺學說有的研究報告發現，抑郁癥病人血小板對丙咪嗪的結合(Bmax)比正常人低下，但有些報告則結果不同。帕洛西汀(paroxetine)為SSRI之一，用藥后發現在血小板中及腦中，該藥對5-HT受體有很高的親和力。也有一些報告抑郁癥病人與正常人未見明顯差別。血漿或血小板5-HT的含量與SSRIS療效的關系：血小板中的5-HT可視為周緣5-HT的儲存地方。抑郁癥病人血小板中5-HT含量低于正常人。Celada等(1992)認為，長期服用氟伏草胺(fluvoxamine)使血小板中5-HT含量下降，治療有效者比治療前降低更明顯。所以作者認為低血小板5-HT者，SSRIs治療更有效。第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日

三、抑郁癥的5-羥色胺學說四)CSF中的5-HIAA：對CSF中的5-HIAA的研究報告很多，抑郁癥病人CSF中的5-HIAA的規律很難找到，不知道正常人與抑郁癥病人的CSF中5-HIAA之間有何不同。事實上，抑郁癥病人有沖動性自殺行為者CSF中的5-HIAA低于正常人。(五)

突觸后5-HT受體∶

有些研究報告認為抑郁癥病人附著于血小板上的5-HT2A受體高于正常人，有的研究則無此所見。Minkuni(1992)發現抑郁癥病人細胞內鈣高于正常人，說明抑郁癥病人的5-HT2A受體處于高調節狀況(up-regulation)。前額皮質的5-HT1A受體在非暴力性自殺者中明顯高于正常人，也高于暴力自殺者。對這一說法也有不同的看法。在海馬回及杏仁核5-HT1A明顯低，可以認為抑郁癥病人尤其有自殺行為者，5-HT1A受體在前額葉密度較高，在海馬及杏仁核其密度則低于正常人。第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日

三、抑郁癥的5-羥色胺學說(六)

神經內分泌改變與5-HT受體功能的關系：

有些神經內分泌由5-HT進行調節，有充分證據說明5-HT1A，5-HT2C及5-HT2A受體在人類與皮質醇及PRL的分泌密切關系。

伊沙匹龍（ipsapirone）為芳香哌噻類抗焦慮藥，是5-HT1A的激動劑，能明顯地升高丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的激素分泌。用伊沙匹龍后重性抑郁癥病人的HPA軸分泌反應明顯低于正常人。可見，抑郁癥病人突觸后5-HT1A受體的功能低下。丁螺環酮(buspirone)為部分5-HT1A受體激動劑，此藥能引起與劑量相關的HPA軸反應及PRL反應。但有的實驗報告不能重復。第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日

三、抑郁癥的5-羥色胺學說腦膜內或經口大量用5-HT前體(5-HTP)導致嚙齒類動物體內皮質激素分泌增加。口服200mg的5-HTP，的確刺激正常人的HPA軸激素及PRL的分泌，其機制為5-HT能使HPA軸及PRL的分泌上升。在重性抑郁癥病人，5-HTP(D、L：200mg；L：175mg)引起的皮質醇反應及PRL的反應比正常人及輕性抑郁者要強。由于在突觸后5-HT1A受體在重性抑郁癥病人功能低下，從而解釋了病人的5-HT2A及5-HT2C敏感性增高的原因，因為5-HT1A對5-HT2A、5-HT2C有抑制作用。

第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日

三、抑郁癥的5-羥色胺學說有些研究發現抑郁癥病人在靜脈注射L-TRP后PRL反應比正常人遲鈍，上述所見可能說明病人從TRP合成為5-HT的過程有障礙。由于TRP轉化為5-HT的數量減少，而影響了5-HT從突觸前膜釋出及回收的過程，就可使突觸間隙的5-HT含量下降。使突觸后5-HT受體(如5-HT1A)的反應性下降，造成PRL的分泌減少。

以上實驗結果所見分歧很大，其解釋各有不同，應慎重對待。不過對抑郁癥的生物學機制的研究成果提供了一定線索，有希望在今后研究中取得更大的成功。第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日

三、抑郁癥的5-羥色胺學說(七)

間接及直接5-HT受體的激動劑∶

D、L-芬氟拉明(fenfluramine)能很快促使5-HT釋出，并抑制重吸收，可視做直接5-HT激動劑。人類及嚙齒類動物中，用D、L-芬氟拉明不同劑量，可改變PRL的分泌量。有些報告則認為病人對D、L-芬氟拉明的反應與正常人相近，這是由于L-異構體可能阻斷紋狀體的DA受體而使DA合成增加，而出現抑郁癥病人對芬氟拉明的PRL分泌減低。可見用消旋芬氟拉明試驗并不能充分說明5-HT能的功能低下。

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三、抑郁癥的5-羥色胺學說D-芬氟拉明試驗則是真正的刺激5-HT能系統，即D-芬氟拉明引起PRL分泌增加是通過激動5-HT1A受體引起的。O’Keane等支持以上所見，而Maas則不能重復上述所見。無論如何抑郁癥有5-HT能的障礙學說有一定程度的根據。

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四、5-HT學說及抗抑郁治療各種抗抑郁藥治療與TRP一樣能引起PRL分泌上升。所用藥物包括∶丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、氟西汀或氟伏草胺等。上述各種藥物并不能根本改變5-HT潛在的功能缺乏，只是借抗抑郁藥的作用使5-HT受體功能增高。(一)抗抑郁治療作用于5-HT2A受體∶

動物試驗發現TCA或MAOI能將5-HT2A受體功能下調。有些SSRIs以下調5-HT2A的興奮性而起到治療作用。長期使用5-HT1A受體激動劑而將5-HT2A下調或使5-HT2A的敏感性下降。ECT也能治療與5-HT2A功能增高所致的行為障礙。第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日四、5-HT學說及抗抑郁治療(二)抗抑郁治療作用于5-HT1A受體∶作用于5-HT1A受體而引起治療效果的研究所見，其結果是矛盾的。有的作者發現∶MAOI、典型抗抑郁藥、ECT能使5-HT1A受體功能下降。Hayakawa(1993)認為ECT使在海馬回中的突觸后5-HT1A受體功能上調。因此有些作者認為，在應用抗抑郁藥過程中，下調5-HT2A功能，間接激動5-HT1A功能而起治療作用。第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日四、5-HT學說及抗抑郁治療(三)抗抑郁治療所致5-HT系統的電生理變化∶

Blier等(1990)對不同長期用抗抑郁藥引起5-HT神經元突觸前、后的電生理改變進行了全面研究。長期抗抑郁藥治療及經ECT者的5-HT突觸后神經元的敏感性似乎有增加。其原因可能是5-HT1A受體增多。在用TCAs后上述現象不是立即發生，而是用藥后一般時間后才出現。用SSRIs后可能作用于自我受體而影響5-HT1D受體。第四十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日五、5-HT學說與NE學說與臨床用藥的思考以上研究所見提示，抑郁癥可能由于單純NE能系統功能低下或單純5-HT能系統功能低下所致，對這類病人可用NE重吸收抑制藥或SSRI進行治療。但是，有些病人用以上治療效果不佳，他們可能兼有二者的功能低下。于20世紀90年代開發了作用于上述兩個系統的抗抑郁癥新藥，有可能提高抗抑郁藥的療效，其中有萬拉法新(venlafaxine)為NE和5-HT重吸收抑制藥(SNRI)，米氮平(mirtazapine)為