第七章抗腫瘤藥

AntineoplasticAgents惡性腫瘤嚴重威脅人類健康的常見病和多發病人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是第二位僅次于心腦血管疾病腫瘤的治療方法手術放射藥物但是很大程度上仍以化學治療為主抗腫瘤藥簡介自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學治療已經有很大的進展聯合化療和綜合化療的階段治愈病人明顯地延長病人的生命抗腫瘤藥分類-靶點作用于DNA烷化劑代謝物作用于有絲分裂過程某些天然活性成分抗腫瘤藥分類-作用原理和來源烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物第一節生物烷化劑BioalkylatingAgents定義在體內能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團的化合物進而與生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發生共價結合，使其喪失活性或使DNA分子發生斷裂毒副反應屬于細胞毒類藥物對增生較快的正常細胞，同樣產生抑制作用如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發細胞和生殖細胞產生許多嚴重的副反應如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發等烷化劑分類-化學結構氮芥類:環磷酰胺

乙撐亞胺類:塞替派

甲磺酸酯及多元醇類:白消安二溴甘露醇亞硝基脲類:卡莫司汀

三嗪:達卡巴嗪肼類:丙卡巴肼

鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride一、氮芥類1、化學名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）發現-化學武器2、發現-芥子氣來源于芥子氣第一次世界大戰期間作為毒氣烷化劑毒劑發現芥子氣對淋巴癌有治療作用毒性太大，不可能作為藥用3、結構特點烷基化部分（雙-b-氯乙氨基）載體部分（本品為甲基）載體部分改善藥代動力學性質在體內的吸收、分布等載體部分為脂肪烴基時，稱為脂肪氮芥烷基化部分抗腫瘤活性的功能基4、作用機理脂肪氮芥的氮原子堿性比較強游離狀態和生理pH（7.4）時，氮原子可使b-氯原子離去生成高度活潑的乙撐亞胺離子成親電性的強烷化劑極易與細胞成分的親核中心起烷化作用

脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應（SN2）反應速度取決于烷化劑和親核中心的濃度屬強烷化劑對腫瘤細胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣選擇性比較差，毒性比較大5、穩定性水溶液中很不穩定氮芥在pH7以上的水溶液將分解而失活水溶液pH為3~5，水溶液注射劑的pH必須保持在3.0~5.06、缺點只對淋巴瘤有效對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效不能口服選擇性差毒性大（特別是對造血器官）7、結構改造鹽酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥苯丁酸氮芥美法侖溶肉瘤素環磷酰胺Cyclophosphamide結構特點:在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環狀磷酰胺內酯;吸電子基團磷酰基使氮原子上的電子云密度降低；降低氮原子的親核性也降低氯原子的烷基化能力使毒性降低；在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織；含磷酰氨基的前體藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發揮作用

1、2、作用機理無毒作用機理具有選擇性？在正常組織中進行酶催化反應生成無毒化合物腫瘤組織因缺乏正常組織所具有的酶，經非酶促反應生成***具有較強的烷基化能力3、穩定性磷酰胺基不穩定，易分解失去生物烷化作用4、抗瘤譜（了解）用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，多發性骨髓瘤、肺癌、神經母細胞瘤等對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人觀察到有膀胱毒性可能與代謝產物丙烯醛有關5、類似藥物異環磷酰胺曲磷胺二、乙撐亞胺類

塞替派（Thiotepa）熟悉1、性質：脂溶性大，對酸不穩定，不能口服；2、代謝：前藥，代謝生成替派，有活性；3、作用：治療膀胱癌的首選藥，可直接注入膀胱。三、亞硝基脲類卡莫司汀（Carmustine,卡氮芥）

1、命名：1，3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲；2、性質：酸堿分解，放出N2和CO2；3、作用：親脂性強，適用于腦瘤；

4、作用機制：形成ClCH2CH2+，作用于DNA,引起鏈間交聯5、衍生物：洛莫司汀，司莫司汀，鏈左星四、甲基磺酸酯及鹵代多元醇類

白消安（馬利蘭）了解化學名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯；性質：堿性水解，脫水生成四氫呋喃；作用機制：雙功能烷化劑作用：慢性粒細胞白血病；

五、金屬鉑配合物

順鉑（掌握）1、化學名：（Z）-二氨二氯鉑

2、性質1）加熱至170℃時即轉化為反式溶解度降低，顏色發生變化，至270℃熔融,分解成金屬鉑2）水溶液不穩定，能逐漸水解和轉化為反式，生成水合物，進一步水解

為無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩定可迅速完全轉化為Cisplatin臨床上不會導致中毒危險3、作用機理擾亂了DNA的正常雙螺旋結構使其局部變性失活而喪失復制能力反式鉑配合物無此作用5、臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物與甲氨蝶呤、環磷酰胺等有協同作用無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用不足之處