強化降糖與心血管受益之追本溯源第一頁，共三十四頁，2022年，8月28日目錄UKPDS/DCCT，糖尿病領(lǐng)域研究的里程碑血糖與心血管疾病相關(guān)性研究第二頁，共三十四頁，2022年，8月28日糖尿病并發(fā)癥是否可以預(yù)防

——始于60年代的辯論1966年和1974年出版的《內(nèi)科學(xué)爭端》中對“糖尿病并發(fā)癥是否可以預(yù)防”進(jìn)行辯論。IngelfingerFJetal.ControversiesininternalmedicineⅡPhiladelphia:WBSaunders,1966:489可以!不可以!爭論的結(jié)果：需要前瞻、干預(yù)性臨床試驗哈佛Joslin糖尿病中心耶魯大學(xué)第三頁，共三十四頁，2022年，8月28日UKPDS：糖尿病領(lǐng)域里程碑式的研究1977年啟動，1998年發(fā)表主要結(jié)果，治療的平均時間是11年，耗資3860萬美元來自英國的23個糖尿病中心5102例病人觀察強化血糖治療（FBG6.0mmol/l,HbA1c7.0%）是否能減少患者病死率和改善生活質(zhì)量嚴(yán)格控制血壓（150/85）可否能減少并發(fā)癥的危險性比較不同降糖、降壓治療的特殊優(yōu)缺點第四頁，共三十四頁，2022年，8月28日強化治療與常規(guī)治療間HbA1c相差0.9%AdaptedwithpermissionfromUKPDSGroup.Lancet.1998;352:83798766.2%正常值上限00369隨訪年1218傳統(tǒng)治療強化治療7.46.68.47.58.78.1MedianA1C(%)(7.9%

vs7.0%)第五頁，共三十四頁，2022年，8月28日UKPDS:強化治療降低微血管并發(fā)癥發(fā)生率累積發(fā)生率:346of3867Patients(9%)UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.

隨訪年P(guān)atientswitheventsRiskreduction25%

(95%CI:7%-40%)0%10%20%03691215

強化治療(n=2729)常規(guī)治療(n=1138)25%15%5%P=0.0099第六頁，共三十四頁，2022年，8月28日UKPDS:心血管事件收益在顯著性邊緣(P=0.052）UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudy.UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.心梗患者(%)隨訪（年）30201000 3 6 9 12 15風(fēng)險降低16%(95%CI:0%-29%)P=0.052傳統(tǒng)治療強化治療第七頁，共三十四頁，2022年，8月28日UKPDS：并發(fā)癥與HbA1c線性相關(guān)0%10%20%30%40%50%60%70%80%567891011Adjustedincidenceper1000person-yearsMyocardialinfarctionMicrovascularendpointsUpdatedmeanA1c(%)StrattonIMetal.BMJ2000;321:405–412.第八頁，共三十四頁，2022年，8月28日UKPDS35,BMJ2000;321:405-12UKPDS流行病學(xué)分析：HbA1c降低1%的獲益

–21%全部并發(fā)癥

–14%

–14%

–12%

–37%糖尿病相關(guān)死亡總死亡率心肌梗死卒中微血管病變

–21%第九頁，共三十四頁，2022年，8月28日UKPDS：流行病學(xué)分析與臨床試驗的差異第十頁，共三十四頁，2022年，8月28日UKPDS結(jié)果提示HbA1C水平與并發(fā)癥危險之間存在連續(xù)性關(guān)系強化降糖并不存在閾值，在患者能夠耐受的前提下，HbA1C

水平越低越好第十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日強化降糖的美好愿景強化降糖趨于正常水平心血管收益？至接近正常水平更多第十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日1型糖尿病控制及并發(fā)癥試驗DiabetesControlandComplicationTrial(DCCT)1441例1型糖尿病為期10年，1993年發(fā)表結(jié)果強化治療組較常規(guī)診療組視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)病變的發(fā)生率減少了39％～76％嚴(yán)格控制血糖對預(yù)防糖尿病人的慢性并發(fā)癥有重要意義第十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日DCCT/EDICStudyResearchGroup.NEnglJMed.2005;353:2643-53.主要終點事件:

非致死性心梗,中風(fēng),心血管死亡,確診的心絞痛,血管重建平均隨訪:6.5年(1983–1993)DCCT1型糖尿病,年齡13to40歲N=1441EDICn=1394(97%)隨訪:11年(1994–2005)強化治療組*傳統(tǒng)治療組?所有患者接受強化治療*≥3胰島素注射or胰島素泵治療/日?1–2注射/日研究設(shè)計第十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日DCCT：常規(guī)組與強化組血糖常規(guī)組與強化組血糖差異：1.8%強化：7.1%常規(guī)：8.9%第十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日AdaptedwithpermissionfromSkylerJ.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243DCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977RelativeRisk視網(wǎng)膜病變腎臟病變神經(jīng)病變微量白蛋白尿HbA1c(%)151311975316789101112強化治療組較常規(guī)診療組視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)病變的發(fā)生率減少了39％～76％DCCT：糖化血紅蛋白與并發(fā)癥線性相關(guān)第十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日1993年公布的DCCT研究發(fā)現(xiàn)，積極的降糖治療能夠降低糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變的發(fā)生。但是，由于DCCT研究隨訪期相對較短，未對血糖控制與心血管風(fēng)險的關(guān)系做出判斷1441名在DCCT研究開始就接受觀察的患者中，有1422名完成DCCT觀察。其中1394（97%）同意接受長期的DCCT/EDIC隨訪研究，在這其中，有1340名完成了最終的EDIC研究。DCCT/EDIC研究的結(jié)果于2005年2月公布

EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsEDIC-DCCT后續(xù)研究第十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日DCCT/EDIC早期強化治療對心血管事件

發(fā)病危險的影響全部事先定義的心血管終點相對危險下降42％，P＝0.02NathanDM,etal.NEnglJMed.2005,22;353(25):2643-53第十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相對危險下降57％，P＝0.02DCCT/EDIC早期強化治療對心血管事件發(fā)病危險的影響NathanDM,etal.NEnglJMed.2005,22;353(25):2643-53第十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日DCCT和UKPDS使?fàn)幷撝x幕英國UKPDS研究：平均隨訪10年，發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白每降低1％，微血管并發(fā)癥的風(fēng)險降低35％于10年后開始的美國DCCT研究，在1993年公布結(jié)果：經(jīng)過7年的強化血糖控制，糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變的進(jìn)展顯著降低20世紀(jì)末完成的這兩項研究得出一個明確的結(jié)論：嚴(yán)格控制血糖可改善預(yù)后，結(jié)束了有關(guān)治療的這個核心問題長達(dá)50年的爭論第二十頁，共三十四頁，2022年，8月28日UKPDS/DCCT采用的血糖評價指標(biāo)：

糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白（GHb）是葡萄糖與成熟細(xì)胞中的血紅蛋白（HbA）的結(jié)合物，其結(jié)合比例與血中葡萄糖平均濃度有直接關(guān)聯(lián)。正常人約3—6%的血紅蛋白被糖基化；糖尿病患者被糖化的血紅蛋白可高達(dá)正常人的兩倍甚至三倍；能評價總體血糖控制情況，不受短期血糖波動影響；HbA1c最初被看作自我血糖監(jiān)測（SMBG）十分有用的補充。在今天HbA1c被看作血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在評價臨床血糖控制總體情況及臨床研究中均廣泛采用第二十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日PUBMED上最早的糖化血紅蛋白文章

—1977年長期血糖控制糖尿病病人糖化血紅蛋白與長期血糖控制第二十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日DCCT對HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化的貢獻(xiàn)DCCT的結(jié)果確立了糖化血紅蛋白值可以作為反映平均血糖值的一個指標(biāo)根據(jù)DCCT的數(shù)據(jù)，以下的直線回歸方程式可以將糖化血紅蛋白值用來估計平均血糖值：

MBG估計值＝30.9×（糖化血紅蛋白值）－60.6

美國臨床化學(xué)協(xié)會（AACC）在1993年成立了一個標(biāo)準(zhǔn)化委員會來致力于糖化血紅蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化。這個努力的結(jié)果導(dǎo)致了全國糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化項目（NGSP）的建立當(dāng)實驗室采用了NGSP認(rèn)可的檢測方法之后，它所提供的是一個經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的糖化血紅蛋白值，與DCCT的結(jié)果互相吻合。第二十三頁，共三十四頁，2022年，8月28日HbA1c對血糖粗線條的評價HbA1cHbA1c6.0%時間6.0%HbA1c能代表血糖控制水平，能代表血糖控制質(zhì)量嗎？生理性HbA1c6.0%是否等于病理性6.0％？第二十四頁，共三十四頁，2022年，8月28日UKPDS/DCCT，糖尿病領(lǐng)域研究的里程碑血糖與心血管疾病相關(guān)性研究目錄第二十五頁，共三十四頁，2022年，8月28日血糖水平與心血管并發(fā)癥呈線性相關(guān)95783名受試者隨訪12.4年，發(fā)生3707件心血管事件DiabetesCare.1999Feb;22(2):233-40RelativeRiskforCVDEvents第二十六頁，共三十四頁，2022年，8月28日Diabetesandcardiovasculardisease.TheFraminghamstudy通過對以前患有糖尿病的研究對象隨訪20年發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化性疾病發(fā)生風(fēng)險增加2到3倍第二十七頁，共三十四頁，2022年，8月28日高血糖顯著增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險事件數(shù)/百人年無心梗史人群有心梗史人群事件數(shù)/百人年心肌梗死心肌梗死卒中卒中非糖尿病糖尿病HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998Jul23;339(4):229-34.East－West研究（n＝2194）（n＝238）第二十八頁，共三十四頁，2022年，8月28日糖尿病及其它心血管危險因素

增加死亡率StamlerJ.DiabetesCare,1993,16:434-444.糖尿病非糖尿病十年冠心病死亡率（/1000人）糖尿病非糖尿病1101201301401501604567收縮壓（mmHg）血脂（mmol/L）8060403010580604030105n＝347978隨訪12年第二十九頁，共三十四頁，2022年，8月28日糖尿病患者心血管死亡危險顯著增加NiskanenetalDiabetesCare1998;21:1861-1869總死亡率心血管死亡率男性P<0.001女性P<0.001CCDDCCDD%%5040302010050403020100男性P<0.001女性P<0.0015年10年15年D－糖尿病組C－對照組n＝27715年前瞻性研究第三十頁，共三十四頁，2022年，8月28日NakagamiT,etal.Diabetologia2004;47:385–94.

(n=6,817)DECODA研究空腹血糖(mmol/L)

經(jīng)2小時血糖校正2小時血糖(mmol/L)

經(jīng)空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5全因死亡心血管死亡<6.16.1–6.9≥7.0<7.87.8–11.0≥11.1p=0.81p=0.83p<0.001p<0.001多變量風(fēng)險率心血管死亡風(fēng)險增加主要是由于餐后高血糖第三十一頁，共三十四頁，2022年，8月28日真正預(yù)測心血管死亡風(fēng)險的是餐后血糖(TheDECODEStudyGroup.DiabetesCare.2003;26:688-696.風(fēng)險比2hPGFPG以已知糖尿病為參照，F(xiàn)PG和2hPG不同濃度區(qū)間心血管疾病死亡率危險比DECODE研究第三十二頁，共三十四頁，2022年，8月28日餐后高血糖和心血管疾病危險密切相關(guān)相關(guān)研究

主要發(fā)現(xiàn)DECODE研究2001餐后2小時血糖是死亡和CVD更好的預(yù)測因素RIAD研究2000餐后血糖與