藥品不良反應及其監測

的一些基礎知識復旦大學附屬華山醫院王大猷wangdayou@2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital2內容提要基本概念機理歸因判斷小結1

不良事件

(adverseevent，AE)2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital4不良事件（AE）

Anyuntowardmedicaloccurrenceinapatientorclinicalinvestigationsubjectadministeredapharmaceuticalproductandwhichdoesnotnecessarilyhavetohaveacausalrelationshipwiththistreatment.

—ICHTopicE2A

病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的任何不利（不想要達到、不希望出現）的醫學事件，但并非一定與該治療有因果關系。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital5不良事件（AE）

強調的是事情的結果，不強調事情的原因，因此包括所有觀察到的或感覺到的（volunteered)不良事件：與該藥物治療因果關系確定的（ADR、ME等）與該藥物治療因果關系未明了的與該藥物治療無關的，其他原因引起的出現了新的疾病以前存在的疾病惡化避孕卻妊娠了2藥物不良事件

(adversedrugevent，ADE)藥物不良事件(ADE)與藥物相關的醫學干預導致的損害。ADE可按是否可防范而區分。ADE對于醫療機構監測患者安全和提高醫療質量，是一個有用的指標。包括：ADRs，藥物使用恰當時藥物本身屬性帶來的損害；藥物治療錯誤（ME）導致的損害；藥品生產缺陷導致的損害。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital73藥品不良反應

Adverse

Drug

Reaction,

ADR2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital9藥品不良反應（ADR）

Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyused

inmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.

—WHOTechnicalReportNo498(1972)“為了預防、診斷和治療人的疾病，或修復生理功能，藥物在正常劑量情況下引起的有害的、非故意導致的反應。”2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital10藥品不良反應（ADR)

—ICHE6(GuidelineforGoodClinicalPractice)10JUN.1996

Inthepre-approvalclinicalexperiencewithanewmedicinalproductoritsnewusages,particularlyasthetherapeuticdose(s)maynotbeestablished:

allnoxiousandunintended

responsestoamedicinalproduct

relatedto

anydose

shouldbeconsideredadversedrugreactions.Thephrase“responsestoamedicinalproducts”meansthata

causalrelationshipbetweenamedicinalproductandanadverseeventisatleastareasonablepossibility，i.e.,therelationshipcannotberuledout.4

非預期的藥品不良反應

UnexpectedAdverseDrugReaction2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital12非預期的藥品不良反應(UnexpectedADR)

—ICHE2D(12Nov,2003)AnADRwhosenature,severity,specificity,oroutcome

isnotconsistentwith

thetermordescriptionusedinthelocal/regionalproductinformation(e.g.,PackageInsertorSummaryofProductCharacteristics).

WhenaMarketingAuthorisationHolder(MAH)isuncertainwhetheranADRisexpectedorunexpected,theADRshouldbetreatedasunexpected.性質、程度、具體表現或轉歸與國家/地區的產品資料（例如說明書或產品特點概要）中的術語或描述不一致的ADR。如上市許可證持有者不能確定某ADR是否為預期的，該ADR應作為非預期的處理。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital13說明：

預期或非預期？(1)不是指從藥品的藥理性質出發的可預期與否而指的是以往觀察到與否以往觀察到不是指已有文獻報道，而是指相應的產品資料中（如：說明書）已有描述。有文獻報道但在產品資料中無描述的，也應視為非預期的。在產品資料修正之前，任何一次出現資料中未有記述的反應都應作為非預期的報告。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital14說明：預期或非預期？（2）即使是已知的、已被論證的ADR，如果在臨床發現了增加了性質或程度方面的內容，也構成為非預期的反應。即，反應比“說明書”描述的更具體，程度上更嚴重，發生率更高，也應考慮作為“非預期”。如：說明書：急性腎衰－－臨床：間質性腎炎說明書：肝炎－－臨床：暴發性肝炎5

嚴重的不良反應

（serious

adverse

reaction)2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital16嚴重不良事件/藥品不良反應

(SeriousAE/AR)—ICHE2D

Anyuntowardmedicaloccurrencethatatanydose:Resultsindeath,Islife-threatening,Requiresinpatienthospitalisationorprolongationofexistinghospitalisation,Resultsinpersistentorsignificantdisability/incapacity,Isacongenitalanomaly/birthdefect,Isamedicallyimportanteventorreaction.2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital17SeriousAE/AR

在任何劑量情況下發生的(下列)任何不利的醫學事件死亡，威脅生命，需要住院或延長已有的住院，導致持續或嚴重的殘疾或能力喪失，先天異常或出生缺陷，醫學上重要的事件或反應。嚴重（Serious)，指的是性質(nature)或后果(outcome)的嚴重而不是指程度嚴重(severity)程度嚴重不一定性質嚴重或后果嚴重。程度不嚴重的，也有可能是性質嚴重的或后果嚴重的。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital19醫學上重要的事件或反應雖然無直接的生命威脅或導致死亡,也不需要住院，但也可能使病人：處于危境之中，或處于需要醫療干預以防范發生嚴重的藥物不良反應定義中所列的后果之一2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital20例：過敏性支氣管痙攣

需要在急診室或家中緊急治療血惡液質驚厥藥物依賴性或藥物濫用6

可疑的非預期的嚴重不良反應

（SUSAR）2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital227.信號

SIGNAL2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital232023/2/6Da-YouWang,HuaShanHospital24未知的或是尚未完全證明的藥物與不良事件（醫療產品－AE）可能有因果關系的報告信息。信號是一種認為有繼續調查重要性的已評價的關聯；信號可能是有關已知關聯的新的信息；根據事件的嚴重程度與信息的質量，一般需要多份報告才能產生一項信號。WHO19912023/2/6Da-YouWang,HuaShanHospital2510050不良反應的了解程度（%）

信號出現

時間信號的三個階段：對ADR的了解一般呈S形曲線，分成三期（相）信號增強信號檢驗2023/2/6Da-YouWang,HuaShanHospital26信號的三個階段（1）不良反應的問題潛伏，逐漸發現疑問，出現信號期；（2）報告增多，數據加速積累，信號加強期；（3)評價期：不良反應被確認、解釋與定量，也可說是信號試驗期或隨訪期。2023/2/6Da-YouWang,HuaShanHospital27

第二階段結束，對該ADR的所知遠非已達終點，發生率、機理、危險因素等常常還不清楚。不良反應在法律上認可了，但仍有待科學論證。這就是第三期的內容，要花費一定的資金、進行較長時間的觀察、深入的分析、可能的話進行實驗研究等等。信號的三個階段8

藥物治療錯誤

(medicationerror，ME)藥物治療錯誤(ME)系指醫務人員、患者或消費者支配藥品時，出現的任何可以防范的可能引起或已經導致不恰當地應用藥物或傷害患者的事件。此類事件可能與專業工作、醫療用品、操作程序和系統相關，包括：處方，處方傳遞，產品標簽、包裝和命名，審方、調配、校對、發藥交代，流通，執行醫囑，教育，監測和使用等。ME不一定造成傷害，引起傷害的只是ME的一小部分，這部分也屬ADE的范疇。ME屬于可防范的ADE。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital292023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital30內容提要基本概念機理歸因判斷小結2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital31相互作用環境飲食、抽煙、酒精、毒品、文化因素病人基因、年齡、性別、疾病（心、肝、腎）藥物劑量、途徑、頻率、植物藥、吸收、分布代謝、排泄藥物反應多樣性

相互作用影響藥物反應的因素2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital32藥物不良反應的分類

A型反應

主要是由于藥物和/或代謝物的藥理作用的外延或擴展所致①非所需的,正常的卻被增大的反應。如降糖藥引起的低血糖，抗高血壓藥引起的體位性低血壓可能由于：藥物在體內的消除機制受損(藥動學原因),體內藥物作用位點的濃度增加到正常治療水平以上;靶器官對于正常的藥物濃度過于敏感（藥效學原因）;。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital33②藥物次要的藥理作用所引起如抗組胺藥與三環類抗抑郁藥引起的抗膽堿作用。

藥物治療指數狹窄(如，口服抗凝藥引起的出血)或者是藥物的受體在體內分布廣時，尤其容易出現A型ADRs。其他個體由于遺傳的因素也可能增加危險因素。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital34藥物不良反應的分類

B型反應

通常是免疫學與遺傳藥理學或其他的機理引起反應如：青霉素引起的過敏反應、氯霉素引起的再生障礙性貧血、麻醉藥引起的高熱等。許多藥物雖然引起B型反應但并不就此從市場上撤消。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital35藥物不良反應的分類C型反應長期用藥后出現，反應可以滯后很長時間發生，如致癌作用對生殖的影響等。婦女妊娠期使用Stiboestrol，產出的女嬰10多年后發生陰道癌即是一例。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital36內容提要基本概念機理歸因判斷小結2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital37判斷包含二個層次該藥是否會引起該不良反應？該藥是否有引起該不良反應的報道？

3.在具體病人身上，該不良反應是否確實是由該藥引起？

即具體病例的因果評價（或更確切地說是關聯評價或歸因），涉及到具體病人或病例報告中可疑藥物與不良事件間因果相關性的總結。這一判斷主要基于知識與經驗，即使在專家之間也常有分歧。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital38ParadigmshiftAE歸因判斷中應注意的一些問題

因果評定的5項準則，不能簡單套用，應立足于主動尋找資料，在全面掌握不良事件事實的基礎上，理清思路，具體病例，具體分析。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital40藥物與事件出現的時間順序

先因后果，原因在時間順序上必須是在結果之前--有先后關系

先后關系不一定是因果關系

雄雞一唱天下白2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital41原因與結果的間隔時間往往有其特征氰化物→死亡：幾秒；青霉素→過敏性休克及死亡：幾分鐘至幾小時里；吩噻嗪類→肝炎：幾天至幾個星期里；氯霉素→再生障礙性貧血：1至4個月。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital421在考慮時間關系時

1.1注意時間上的巧合2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital43

2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital441.2開始用藥至AE出現的時間間隔，從藥物的藥動學考慮更為慎密A型反應通常是在藥物蓄積的情況下發生，達到最嚴重的程度通常需要藥物的5個半衰期；有些B型反應（如氟烷引起的黃疸）則在再次使用時比前一次反應出現得更為迅速。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital451.在考慮時間關系時1.3不良事件開始出現的時間要確切注意把原患疾病的癥狀與不良反應區分清楚。日本SMON事件遲遲未能找出元兇的教訓2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital461.4不良事件出現之后，處理所用的藥物在某些情況下也可能和原先引起不良事件的藥物相互作用，引起更嚴重的反應。不能草率排除其與不良事件有聯系的可能性。1.在考慮時間關系時1.5

AE出現時用的藥，不一定與AE相關西咪替丁治療3天，診斷出肝硬化、食道靜脈曲張；藥物治療的第二天診斷出腫瘤；產前2天用藥，產出的嬰兒骨骼先天性畸形；用藥3天出現脫發毛球的生命周期約為1周損傷后遲發出現2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital472023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital481.在考慮時間關系時1.6

AE出現時并未用的藥，不一定與AE無關注意滯后反應（delayedreactions)，不能把目光局限于眼前的治療窗。肝細胞損傷藥物停用2周之后仍可能出現再生障礙性貧血藥物停用4個月后仍可能出現苯二氮卓類戒斷綜合征停藥40天后仍可發生抽搐2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital492．評估有否其他引起不良事件的原因，是AE歸因判斷的主要困難2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital50特發？疾病表現？感染？藥物？環境？？？？But...“ifyoursole”tool“isahammer,thenallproblemsstartlookinglikenails.”

-FriedrichNietzsche2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital512．評估有否其他引起不良事件的機會，應注意：2.3 疾病的自然進程

應考慮病人的原患疾病或原先有的其他疾病變化及其并發征引起的可能性。2.4 手術或診斷過程產生的影響2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital522.5 其他治療方法的影響

放療等治療方法可能干擾藥物反應，特別是血液系統的反應。2.6 受試者或病人的心理因素

安慰劑也能引起不良反應，且不僅是主觀癥狀的。2．評估有否其他引起不良事件的機會，應注意：調查了3天來無病也未用任何藥物的239名醫院職工和175名健康的大學生，共出現25種癥狀;僅19%無癥狀;人均2種;30人有6種或以上。嗜睡23%疲勞41%不能集中注意力25%易怒20%頭痛15%關節痛9%肌肉痛10%鼻塞31%2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital53Reidenberg,MM

&

Lowenthal,

DT.

New

Engl.

J.Med.1968,279,678氯沙坦鉀片說明書（2010年5月23日修訂）2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital54氯沙坦鉀片(n=2085)空白片(n=535)腹痛1.71.7乏力/疲勞3.83.9胸痛1.12.6水腫/腫脹1.71.9心動過速1.01.7腹瀉1.91.9消化不良1.11.5惡心1.82.8肌肉痙攣1.01.1頭痛14.117.2咽炎1.52.6鼻竇疾病1.01.32023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital55Wemustrememberthattheabsenceofevidenceisnottheevidenceofabsence

Dr.FitzGerald NEJM351:17,Oct.2120042.10沒有發現其他原因，不等于不存在其他原因3.評估生物學合理性，查核類似報告3.1對文獻來源應作評估，注意證據的可靠性。3.2對于文獻資源尚少的新藥，可參考同類藥物的報道。3.3不僅是查核不良反應的報道，還應查核該類藥物的作用機制以及受累器官的生理病理學機理。3.4并非不符合現有科學原理的就是不存在，對世界的認識是無窮盡的。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital562023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital574.在觀察撤藥后臨床反應時：4.1撤藥后反應癥狀好轉的，應辨別：是撤藥的作用？還是：使用了減輕癥狀的藥物的結果？病理變化的結果？2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital584.2撤藥后，反應癥狀未好轉，反應似乎與藥物無關，但要考慮：是否不良反應已造成組織損傷？組織損傷比功能性損害恢復的時間要長4.在觀察撤藥后臨床反應時2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital594.在觀察撤藥后臨床反應時4.3

如未撤藥，反應癥狀就已好轉

雖然看來不象是所疑藥物引起，但還應考慮：是否出現耐藥性？是否使用了減輕癥狀的藥物？是否為致敏物耗竭性的反應？2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital60藥物危害作用：隨時間危害程度變化的三種類型。A：穩定性反應；B：致敏物耗竭性反應；C：滯后性反應2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital615.關于再激發試驗5.1

再激發一詞的本意是進行一項預期的再暴露實驗的計劃。再激發患者的不良反應，違背倫理。僅在積累的數據能充分表明再激發的藥物不可能對受試者受益超出風險的情況下，方能進行。5.2必須將再激發的風險告知受試者，并取得受試者的知情同意，得到倫理委員會的批準。5.3進行再激發時，必須對受試者嚴密監測。2023/2/6WangDa-You,HuaShanHospital622023/2/6WangDa-You,HuaSha