四、名詞解釋是由簡樸的化工原料通過一系列的化學合成和物理解決，生化學全合成工藝產藥物的過程。由化學全合成工藝生產的藥物稱為全合成藥物，如氯霉素。化學半合成工藝是由已知的具有一定基本結構的天然產物通過化學結構改造和物理解決，生產藥物的過程。這些天然產物可以是從天然原料中提取或通過生物合成途徑制備，如頭孢菌素C、巴卡亭Ⅲ等。微生物發酵制藥通過微生物的生命活動產生和累積特定代謝產物——藥物的過程稱為微生物發酵制藥。藥物工藝路線線。類型反映法是指運用常見的典型有機化學合成反映與合成方法進行合成工藝具有工業生產價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術路路線設計的方法。追溯求源法從藥物分子的化學結構出發，將其化學合成過程一步一步逆向推導，進行尋源的方法稱為追溯求源法。模擬類推法對于化學結構復雜、合成路線設計困難的藥物可以類似化合物的合成方法進行合成路線設計。如杜鵑素可以模擬二氫黃酮的合成途徑進行工藝路線設計。平行反映又稱為競爭性反映，反映物同時進行幾種不同的反映;在生產上將所需要的反映稱為主反映，其余為副反映。例如甲苯的硝化反映可以得到鄰位和對位兩種產物。可逆反映可逆反映為一種常見的復雜反映，方向相反的反映同時進行，對于正反方向的反映質量作用定律都合用；例如乙酸和乙醇的酯化反映。催化劑某一種物質在化學反映系統中能改變化學反映速度，而自身在化學反映前后化學性質沒有變化，這種物質稱之為催化劑。相轉移催化劑(PTC)培養基是供微生物生長繁殖和合成目的產物所需要的按照一定比例人工配制的多種營養物質的混合物。同時也提供了滲透壓、ｐＨ等營養作用以外的其他微生物生長所必需的環境條件。污染發酵生產過程中，除生產菌以外的任何微生物都屬于雜菌,感染雜菌的發酵體系為污染。消毒是指運用物理和化學方法殺滅或清除病原微生物，達成無害化限度的過程,只能殺死營養體,而不能殺死芽胞，殺滅率９9.9%以上。殺菌是指殺滅或清除物料或設備中所用生命物質,達成無活微生物存在的過程，殺滅率9９.999９99%以上。補料是間歇或連續補加一種或多種成分的鮮鮮培養基的操作過程。放料是指發酵到一定期間,放出一部分培養物,又稱帶放。接種量是指接入的種子液體積和接種后的培養液總體積之比。反映器是用來進行化學反映或生物反映的裝置，是一個為反映提供適宜的反映條件，以實現由原料轉化為特定產品的設備。選擇性即各種主、副產物中，主產物所占的比率或百分數,可用符號φ表達。轉化率對于某一組分Ａ來說,生成產物所消耗掉的物料量與投入反映物料量之比簡稱為該組分的轉化率,一般以百分率表達。中試放大(Scaleup）就是把實驗室小試研究擬定的工藝路線與條件,在中試車間進行的實驗研究。放大效應(scalｅuｐeffｅct)這種因過程規模變大而導致原有指標不能反復的現象稱為放大效應。清潔生產（ｃleａnｅｒｐroｄuｃtｉｏn)是指將整體防止的環境戰略連續應用于生產過程的產品中,以期減少對人類和環境的風險。生產工藝規程:基于生產工藝過程的各項內容歸納寫成的一個或一套文獻，涉及起始原料和包裝材料的數量,以及工藝、加工說明、注意事項、生產過程控制。標準操作規程（stａnｄardoｐｅratｉonｐrocｅdure,SOP）誘變育種：人為發明條件，使菌種發生變異,從中篩選優良個體,是當前菌種選育的一種重要方法，其特點是速度快，收效大,方法相對簡樸。基因工程育種反映終點助催化劑催化毒物催化劑的活性載體配料比：參與反映的各物料之間物質量的比例稱為配料比“一勺燴”工藝在同一個反映器中,連續加入原輔材料，以進行一個以上的化學單元反映，成為一個合成工序，習稱“一勺燴”工藝。“尖頂型”反映：反映條件規定苛刻,稍有變化就會出現收率下降，副反映增多。“平頂型”反映:工藝操作條件規定不甚嚴格,稍有差異也不至于影響產品質量和收率,可減輕工人的勞動強度。生化需氧量(ＢOD)是指在一定條件下微生物分解水中有機物時所需的氧量。常用BOD5,即5日生化需氧量，表達在２０℃下培養5日,1L水中溶解氧的減少量。化學需氧量（CＯD)是指在一定條件下用強氧化劑(K2Cr2O7KMｎO4)使污染物氧化所消耗的氧量全混流反映器活塞流反映器五、六、選擇題填空題三、填空題1、化學合成反映或生物合成反映、分離純化過程、質量控制2、制備原理、工藝路線、質量控制3、微生物發酵工程、基因工程、細胞培養工程4、化學結構5、類型反映法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法6、平頂型、尖頂型7、直線方式、匯聚方式8、酸堿催化、金屬催化、酶催化和相轉移催化9、鎓鹽類、冠醚、開鏈聚醚（非環多醚類)10、化學拆分、化學不對稱合成方法11、單因素平行實驗優選法、多因素正交設計法、均勻設計優選法12、保護７－OH1３、初級代謝產物、次級代謝產物14、菌體生長期、產物合成期和菌體自溶期延滯期、對數生長期、減速期、靜止期、衰亡期１5、自然選育、誘變育種、雜交育種、基因工程育種16、低溫斜面保存、液體石蠟密封保存、沙土管保藏、冷凍干燥保藏、液氮保藏18、化學滅菌、輻射滅菌、干熱滅菌、高壓蒸汽滅菌、培養基的過濾滅菌19、苯乙酸及其衍生物，例如苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等20、萊氏合成法、兩步發酵法21、干擾素22、全混流反映器、平推流（活塞流或柱塞流）反映器２4、質量作用定律四、簡答題1、答：制藥工藝的研究可分為小試、中試及工業化生產三個環節,分別在實驗室、中試車間和生產車間進行。⑴小試研究:研究工藝路線設計、反映規律，工藝參數,原料、質量控制標準，并核算成本;⑵中試研究:放大技術及其影響因素、工業化生產工藝研究與優化；⑶工業化生產工藝研究：制定或修訂工藝規程、工藝驗證，產品的安全生產及有效驗證,并在生產過程中不斷完善和改善工藝,提高公司效益和市場競爭力。2、答：中藥制藥工藝的特點是以化工分離提取單元操作組合（多步）為主，主要用于生產中藥；化學合成制藥工藝特點是以連續多步化學合成反映,隨即分離純化過程,重要生產分子量較小的化學合成藥物；生物技術制藥工藝特點是以生物合成反映一步生成產物,隨后進行生物分離純化過程，重要生產生物技術藥品，涉及分子量較大的蛋白質、核酸等藥物,以及化學難以合成的過高成本的小分子量藥物。3、答:藥物工藝路線是具有工業生產價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術路線。抱負的藥物工藝路線應當是:1)化學合成途徑簡易;2）需要的原輔材料少而易得，量足；３)中間體易純化，質量可控，可連續操作;4)可在易于控制的條件下制備，安全無毒;5)設備規定不苛刻;6)三廢少，易于治理;７）操作簡便,經分離易于達成藥用標準;8）收率最佳，成本最低，經濟效益最佳。4、答:藥物生產工藝研究的七個重大課題:1)配料比２）溶劑3)催化４)能量供給5）反映時間及其監控６）后解決7)產品的純化和檢查。5、答：應用重結晶法精制最終產物時,一方面要除去由原輔材料和副反映帶來的雜質,另一方面要注意重結晶過程對精制品結晶大小、晶型和溶劑化等的影響。選擇重結晶溶劑規律:相似相溶；溶質極性很大用很大極性的溶劑溶解;反之,用非極性溶劑溶解,在實際生產過程中，用混合溶劑作為重結晶溶劑。6、答：１）催化劑能減少反映活化能，增大反映速度。大多數非催化的活化能Ea=1６７～18８kＪ／mol,催化的活化能Ea＝65~1２５ｋJ/mol,使用催化劑時，活化能大大減少。催化劑只能加快反映速率，它的目的縮短反映時間，不能改變化學平衡。它是通過改變反映歷程實現催化作用的。催化劑對于正反映速率常數和逆反映速率的常數的影響是相同的。即正反映的優良催化劑可是逆反映的優良兩催化劑。2)催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學反映，有各自適宜的催化劑；對于同樣的反映物系統,應用不同的催化劑，可以獲得不同的產物。７、答：催化劑的活性就是催化劑的催化能力。工業上規定催化劑具有活性、選擇性和穩定性。在工業上常用單位時間內單位重量(或單位表面積)的催化劑在指定條件下所得到的產品量來表達。影響催化劑活性的因素較多:１)溫度溫度對催化劑活性影響很大,溫度太低時，催化劑的活性小，反映速度很慢,隨著溫度上升,反映速度逐漸增大，但達成最大反映速度后,又開始減少。絕大多數催化劑都有活性溫度范圍。2)助催化劑在制備催化劑時，往往加入少量物質（＜1０％),這種物質對反映的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩定性或選擇性。3)載體(擔體）常把催化劑負載在某種惰性物質上,這種物質稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大,既可以提高其活性，又可以節約其用量。同時還可以增長催化劑的機械強度，防止其活性組分在高溫下發生熔結現象，影響催化劑的使用壽命。4)毒化劑對于催化劑的活性有克制作用的物質，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感,微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。8、答:對于許多化學反映，反映完畢后必須停止反映,并將產物立即從反映系統中分離出來,否則反映繼續進行產物也許使反映產物分解破環，副產品增長，產率下降，若反映未達成終點，過早停止反映產率也會下降，為了保證產品質量,要控制反映的終點；反映重點的控制，重要是控制主反映的完畢。可以通過測定是否尚有未反映的原料存在，或其殘存量是否達成規定的限度，在工藝研究中常用薄層色譜、氣相色譜和高效液相色譜等方法來監測反映，也可以采用快速的化學或物理方法，如測定顯色、沉淀、酸堿度、相對密度、折射率等手段進行監測。9、答:⑴采用剛性結構的原料或中間體，具有指定空間構型的剛體結構化合物進行反映時,不易產生差向異構體；⑵運用空間位阻效應；⑶使用品有立體選擇性的試劑。１0、答：發酵制藥的基本過程是在人工控制的優化條件下,運用微生物的生長繁殖,同時在代謝過程中產生藥物,然后,從發酵液中提取分離、純化精制，獲得藥品。可以分為三個階段：⑴生產菌種選育與保存階段；⑵發酵階段；⑶分離純化階段。11、答：菌種通過多次傳代，會發生遺傳變異,導致退化，從而喪失生產能力甚至菌株死亡，因此必須進行妥善保藏,保持不退化，長期存活。因此菌種保存原理是使其代謝處在不活躍狀態,即生長繁殖受克制的休眠狀態,可保持原有特性,延長生命時限，根據不同菌種的特點和對生長的規定,對孢子作為保存材料,人工發明低溫、干燥、缺氧、避光、和營養缺少等環境，便可長期進行保藏。1２、答:微生物培養基的成分有:１)碳源涉及糖類、醇類、脂肪、有機酸等；2）氮源可分為無機氮源和有機氮源，常用有機氮源有黃豆餅粉、棉籽餅粉玉米漿、蛋白胨、酵母粉、魚粉和尿素等，無機氮源有銨鹽、氨水和硝酸銨；３）無機鹽涉及大量元素和微量元素，是生理活性物質的組成成分或具有生理調節作用;４)水水是細胞的重要成分，營養傳遞物質，調節細胞的生長環境,5)生長因子涉及氨基酸、維生素、核苷酸、脂肪酸等；６)前體與促進劑７)消泡劑一般為動物油脂和合成高分子材料。13、答：1）水質：恒定水源和恒定的水質。地下深層井水，對水質定期化驗檢查，使用符合規定的水質配制各種培養基。2)培養基原料的質量可以采用措施：保持穩定的原料來源。更換原料時，必需再進行一系列實驗,保證產量和質量的控制和穩定性。3）控制培養基的黏度,高黏度的培養基，不易徹底滅菌；影響發酵的通氣攪拌等物理過程;直接影響菌體對營養的運用;目的產物的分離提取導致困難。14、答：根據重要檢測方法,可把發酵過程檢測的參數分為物理參數、化學參數和生物參數三類：物理參數有:溫度、罐壓、攪拌速率、通氣量、黏度；化學參數有:ｐH,基質濃度、溶解氧、氧化還原電位、尾氣、產物濃度;生物參數有菌絲形態和菌絲濃度。1５、答：其生產工藝過程可分為三個階段：1)基因工程假單胞桿菌的構建與保藏第一步,基因工程假單胞桿菌菌種建立；第二步,基因工程假單胞桿菌菌種特性;第三步，菌種庫的建立與保藏。2)干擾素的發酵工藝過程通過搖瓶培養、種子罐培養、發酵罐培養和菌體收集;3）干擾素的分離純化工藝過程第一步,干擾素分離工藝過程;第二步,干擾素的純化工藝過程。16、答：安裝擋板的目的：提高湍動限度,又使切向流動變為軸向和徑向流動；液面下凹現象消失。裝設方式:與液體粘度有關，①﹤7Pa·s的液體垂直縱向安裝在釜內壁上,上部伸出液面,下部達成釜底；②7~１0Pa·ｓ的液體使擋板離開釜壁；③＞１0Pa·s的液體離開釜壁并傾斜安裝,可減小擋板寬度;④＞1２高粘度流體無需安裝。1７、答：物料衡算可以以每批操作為基準，也可認為單位時間、每公斤產品為基準；選擇性即各種主、副產物中,主產物所占的比率或百分數，可用符號φ表達。轉化率對于某一組分Ａ來說,生成產物所消耗掉的物料量與投入反映物料量之比簡稱為該組分的轉化率,一般以百分率表達，用符號XA表達;收率是重要產物實際產量與投入原料理論產量之比值，也用百分率表達,用符號Y表達。三者間的關系為Y=Ｘφ。18、答：影響中試放大的因素有:1）放大效應制藥工藝過程很復雜,假如簡樸的對小試的操作條件進行放大，將導致放大結果的數量和質量發生變化;放大效應多指放大后反映狀況惡化,轉化率下降，選擇性下降、導致收率下降。2)原輔材料雜質將小試工藝直接用于生產，由于原料來源不同，導致放大失敗也很不鮮見,在化學制藥中，原輔料中的微量雜質,也許使催化劑中毒，或引起副反應,也也許影響產品的質量。3)反映規模在放大過程中,反映器規模的變化對化學反映過程和生物反映過程及其單元操作有從量變到質變的影響;反映器放大后會影響物料的傳熱和傳質以及混合效果。4）其他因素:例如物料輸送、設備腐蝕、攪拌放大等工程問題，充足研究這些問題，可望獲得放大效應。19、答、:1)物理方法運用物理作用將廢水中呈懸浮狀態的污染物分離出來，在分離過程中不改變化學性質,如沉降、氣浮、過濾、蒸發、濃縮等；2）化學方法運用化學反映原理來解決廢水中各種形態的污染物分離出來，如中和、凝聚、氧化和還原。３)物理化學方法綜合運用物力和化學的作用除去廢水中污染物，如吸附法、離子互換和膜分離技術等。4)生物方法運用微生物的代謝作用，使廢水中呈溶解和膠體狀態的有機污染物轉化為穩定，無害的物質，如H２0,CＯ2等。２０、答：一、生產工藝綠色化；例如研究少污染或無污染的生產工藝，采用新技術(立體定向合成，固相酶技術、相轉移催化反映等)等。二、循環使用與無害化工藝;例如合成過程中母液可以循環套用。三、資源回收綜合運用;涉及原料資源綜合運用、水資源綜合運用、二次資源的綜合運用和廢物的綜合運用;四、加強設備管理；解決化工設備跑、冒、滴、漏嚴重的問題。五、論述題１、答:有機反映很少是按照理論值定量完畢,這重要由于有機化學反映的復雜性，往往會發生可逆反映、平行競爭或串聯的副反映等，合適的配量比，在一定的條件下也就是最恰當的反映物的組成,配料比的關系，也就是無聊的濃度關系,尋找最合適的配料比目的:提高收率、減少成本、減少后解決的承擔;配料比主要根據反映過程的類型來考慮:1）可逆反映可采用增長反映物之一點濃度（即增長其配料比),或從反映系統中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反映速度和增長產物的收率。2）當反映生成物的生成量取決于反映液中某一反映物的濃度時，則增長其配料比。最適合的配料比應是收率較高，同時單耗較低的某一范圍內。3)若反映中,有一反映物不穩定,則可增長其用量,以保證有足夠的量能參與主反映。例如催眠藥苯巴比妥生產中最后一步反映由苯基乙基丙二酸二乙酯與脲縮合,該縮合反映在堿性條件下進行，脲在堿性條件下加熱易分解，所以要用過量的脲。4)當參與主、副反映的反映物不盡相同時,應運用這一差異,增長某一反映當用量,以增長主反映當競爭力。5）為防止連續反映(副反映)的發生,有些反映當配料比宜小于理論量,使反映進行到一定限度，停下來。如乙苯是在三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使苯環更為活潑，極易繼續引入第二個乙基。3、答:絕大多數化學反映都是在溶劑中進行的,溶劑可以幫助反映散熱或傳熱，使分子均勻分布，增長分子碰撞和接觸的機會,加速反映速率；同時溶劑還是一個稀釋劑，在采用重結晶法精制產物時也需要使用溶劑,溶劑會直接影響反映速度、方向、深度、產品構型，對產物進行有效分離、精制、及重結晶等。無論是反映溶劑還是重結晶溶劑都規定溶劑具有不活潑性，即溶劑應是穩定而惰性的,盡量不干擾反映過程。1.溶劑對反映速度的影響有機反映按其反映機理可分為兩大類：游離基反映;離子型反映。在游離基反映中，溶劑對反映并無顯著影響;在離子型反映中，溶劑對反映影響是很大，選擇合適的溶劑，可以實現化學反映的加速或減緩。例如極性溶劑可以促進離子反映，顯然這類溶劑對SN1反映最為適合。2.溶劑對反映的影響例如甲苯與溴進行溴化時，取代反映發生在苯環上,還是在甲基側鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。在CS2溶劑溴化發生在側鏈；在硝基苯溶劑中溴化發生在苯環上。3.溶劑對產品構型的影響由于溶劑極性不同,有的反映產物中順反異構體的比例不同。Wｉttiｇ試劑與醛類和不對稱酮類反應時，得到的烯烴是一對順反異構體。研究表白,當反映在非極性溶劑中進行時,有助于反式異構體的生成;在極性溶劑中進行時則有助于順式異構體的生成。４．溶劑極性對化學平衡的影響溶劑對酸堿平衡和互變異構平衡等均有影響。例如溶劑極性的不同,影響了1，３－二羰基化合物酮型－烯醇型互變異構體系中兩種異構體的含量，因而也影響以1,3-二羰基化合物為反映物的反映收率等。涉及β－二醛,β-酮醛，β-二酮，β酮酸酯等。4、答:氧是細胞呼吸的底物,氧濃度對細胞影響很大,也反映了設備的性能。溶解氧就是溶于培養液中的氧含量，表達方法為絕對含量,飽和氧濃度的百分數。檢測方法為在線溶氧電極（如原電池型電極）。溶解氧濃度由供氧和需氧兩方面所決定,使之需氧不超過設備的供氧能力。氧溶解過程即氧從空氣氣泡擴散到培養液;耗氧即菌體吸取溶解氧的過程；發酵過程中溶解氧速率必須大于或等于菌體攝氧速率,才干使發酵正常進行。控制策略：供應量和需要量二個方面考慮使之需氧不超過設備的供氧能力。直接提高溶解氧的措施有增長氧傳遞推動力如攪拌轉速和通氣速率等，簡介控制溶解氧的策略就是控制菌體濃度，重要措施為:1)增長氧分壓：通入純富氧空氣,增長溶氧濃度,不經濟;或通過改變通氣速率:加大通氣流量，通入空氣往往高于所需量的兩倍，有時達5-１０倍；再或者提高罐壓，增長了CＯ2濃度,對設備規定高,并且增長了動力消耗，同時影響微生物生長；2）控制攪拌通過增長攪拌轉速,提高供氧能力；假如發酵液黏度較大，流動性差，限制了氧傳遞，可通過中間補加無菌水，減少黏度。3）增加傳氧介質傳氧中間介質能促進氣液相之間氧的傳遞,如烴基石蠟、甲苯及含氟碳化物。４）控制菌體濃度攝氧速率隨菌體濃度增長而按比例增長，但氧傳遞速率隨菌體濃度對數關系減小,假如菌體濃度過高，可適當減少發酵溫度,抑制微生物的生長；5）綜合控制溶解氧的綜合控制可采用反饋級聯策略,把攪拌、通氣、菌體生長等多變量聯合起來，實現多維一體控制。第一章緒論1.化學合成制藥：全合成制藥,半合成制藥,手性制藥第二章化學制藥工藝路線的設計和選擇１.化學制藥工藝路線的基本內容:針對已經上市的藥物或臨床研究申請的藥物,研究如何應用有機化學合成的理論和方法,設計出適合工業生產的合成工藝路線。意義：滿足需要,占住先機,改善革新。藥物工藝路線設計的重要方法：類型反映法，分子對稱法，追溯求源法，模擬類推法2.追溯求源法：益康唑先拆分C-O鍵（a）追溯求源法：,后拆分C－N鍵(b）３．工藝路線的評價標準：1）化學合成途徑簡捷;２）所需的原輔材料品種少且易得，有足夠數量的供應;３)中間體容易提純，質量符合規定,多步反映連續操作；4)反映在易于控制的條件下進行，安全無毒；5）設備條件規定不苛刻;6)三廢少且易于治理；7）操作簡便，經分離提純易達成藥用標準;8）效率最佳,成本最低，經濟效益最佳4.化學反映類型的選擇:工業生產傾向采用“平頂型”反映5.合成環節:直線方式，匯聚方式第三章化學制藥的工藝研究１．合成工藝研究的重要內容:配料比,溶劑,溫度和壓力，催化劑，反映時間及其監控，后解決,產品的純化和檢查2.化學反映的內因：反映物和反映試劑分子中原子的結合狀態、鍵的性質、立體結構、官能團的活性，各種原子核官能團之間的互相影響及物化性質等。化學反映的外因：配料比,反映物的濃度與純度、加料順序、反映時間、反映溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設備條件、反映重點控制，產物分離精制，質量控制等。3.雙分子反映：反映速率和反映物濃度成正比4．可逆反映：正反映速度隨時間逐漸減小，逆反映速度隨時間逐漸增大，直到兩個反映速度相等,反映物和生成物濃度不再隨時間而發生變化。５.反映物濃度和配料比的擬定1)可逆反映：增長反映物之一的濃度,或除去生成物之一2)生成物取決于某一反映物:增長該反映物濃度3）一反映物不穩定:增長該反映物濃度,保證足夠量的反映物參與主反映4)主副反映物不同：增長主反映用量，克制副反映5）存在連續反映或副反映：反映的配料比小于理論配比，反映到一定限度后停止反映６.催化劑活性:催化能力，反映催化劑轉化反映物能力的大小催化劑活性:影響因素:溫度,助催化劑，載體,催化毒物7.三氯化鋁，三氟化硼(Lewis酸催化劑)8.相轉移催化反映影響因素：催化劑，攪拌速度，溶劑，含水量第四章手性制藥技術1.化學法制備手性藥物：化學拆分,化學合成化學法制備手性藥物2.生成非相應異構體后的拆分方法:柱色譜法，結晶法,生成非相應異構體后的拆分方法：復方川芎緩釋片的制備工藝復方川芎緩釋片的制備工藝一、目的意義二、該藥物該劑型的基本情況１、川芎2、川芎揮發油川芎揮發油3、劑型介紹三、工藝路線1、川芎緩釋片的制備工藝路線圖2、川芎緩釋片的制備工藝具體描述川芎緩釋片的制備工藝具體描述四、討論1、提取揮發油方法的選擇2、萃取條件的選擇3、緩釋制劑的選擇、4、包合物制備方法的選擇包合物制備方法的選擇五、展望六、參考文獻一、目的意義《制藥工藝學》是“制藥工程”專業的一門專業課，是綜合運用藥物化學、藥劑學、藥物合成、制藥工藝等基本理論，與生產實踐相結合,培養我們具有對化學藥物和中藥生產的基本理論和技能的一門課程。目的：1.以理論課堂上講解的藥物工藝路線的評價與藥物工藝路線設計的基本方法、選擇的原則和方法，設計川芎緩釋片的制備工藝路線(以揮發油入藥）。2.通過實現設計川芎緩釋片的制備工藝路線，掌握考察和選擇工藝路線的基本技術。3.通過設計過程中具體問題的解決,掌握解決實際問題的方法。意義：我了解了中藥川芎、川芎揮發油的相關內容以及中藥１.通過這次的課程設計,的工藝流程。2．對川芎緩釋片的制備工藝路線的設計，我了解了緩釋片劑的制備過程,還了２.解了緩釋片的分類，以及緩釋片所用的輔料。3．學會了解決路線設計過程中碰到的問題,對以后的課程設計、畢業設計等都3.有很大的幫助。-2-二、該藥物該劑型的基本情況１、川芎１.1川芎的簡介川芎（英)ＳzechwanＬｏｖageRｈizｏｍe別名芎窮、小葉川芎。來源為傘形科植物川芎的根莖。植物形態數年生草本,高40~70ｃm。莖直立中空,表面有縱溝。2～3回羽狀復葉互生,小葉3～5對,卵狀三角形,羽狀全裂；葉柄基部呈鞘狀抱莖。復傘形花序頂生，總苞片3~６,傘幅7~２0；小苞片線形;花梗10~２4，花白色。雙懸果卵形。花期7~8月，果期9月。栽培主產四川,江西、湖北、陜西、甘肅、貴州、云南已引種成功。并略帶紫色時采采制夏季當莖上的節盤顯著膨大,挖，除去莖苗及泥沙，晾干或炕干,撞去須根。性狀根莖結節狀拳形團塊,直徑l．5～7ｃm。表面深黃棕色,有多數平行隆起的輪節,上端有凹陷的莖痕,下側及輪節上有多數細小瘤狀根痕。質堅實，斷面類黃色,散有淡黃色油點，形成層呈波狀環紋。香氣濃,味苦、辛、微回甜,有麻舌感。藥理川芎具有活血行氣、祛風止痛、開郁燥濕等功效。中醫藥理論認為川芎“辛香走竄而行氣，活血祛瘀以止血,上行頭目而祛風，下入血海以調經。并外徹皮毛，旁通四肢,為血中之氣藥”。故常用于內服，主治頭痛眩暈、風濕痹痛、胸肋刺痛、跌打腫痛、閉經痛經、月經不調、寒痹痙攣、癰疽瘡瘍以及產后瘀阻腹痛等病癥。現代醫學科學研究發現,川芎提取液對克制白血病細胞有一定作用；藥理學研究證實，川芎制劑有一定的抗菌作用，特別是對傷寒桿菌、副傷寒桿菌、霍亂弧菌、綠膿桿菌及致病性皮膚真菌等均有克制作用。川芎中所具有的川芎嗪、阿魏酸納具有活血化瘀功效,可擴張冠狀動脈，增進冠脈流量，緩解心絞痛，并具有抗血栓形成作用;川芎中所含的川芎內酯有平滑肌解痙和克制腸肌、子宮收縮等作用;川芎制劑還具有抗放射線作用。１.2川芎的化學成分隨著現代分析手段的進步以及波譜學的發展,對川芎的化學成分有了較為完善的了解。川芎中重要具有內酯、酚(酸)性成分及含氮化合物。１.2.１內酯類重要有藁本內酯、3-丁酜內酯、丁烯酜內酯、川芎內酯、新蛇床內酯、4-羥基3－丁酜內酯、洋川芎內酯Ａ~Q、雙藁本內酯、環氧藁本內酯、川芎酚、3-丁烯基-4,5-二羥基苯酞、川芎酞、3-丁基－3,６,７-三羥基-4，５,6,7－四氫苯酞、丁基苯酞、丁烯基苯酞、川芎三萜等。1.２．2酚（酸）性成分重要有阿魏酸、瑟丹酸、香草醛、香草酸、咖啡酸、原兒茶酸、棕櫚酸、亞油酸、對羥基苯甲酸、3-甲氧酸基－4-羥基苯乙烯、1－（３-甲氧基-4-羥基苯基)-乙醇、大黃酚、2-甲氧基-4－(3-甲氧基-１-丙基)-苯酚、4,7-二羥基丁基苯酞等。阿魏酸-3-是川芎中一類重要有效成分,約占生藥含量的０．1％～0．２%,化學名稱:4-羥基-5-甲氧基苯丙酸，分子式C1０H10O4,分子量192.30,無色或淺黃色結晶,一般沒有揮發性,可溶于熱水，乙醇及乙酸乙酯,尚易溶于乙醚,微溶于石油醚和苯。OＨＯHＯOH咖啡酸OOHOHOOＨO阿魏酸亞油酸1.2.３含氮化合物重要有川芎嗪、三甲胺、腺嘌呤、腺苷、膽堿、尿嘧啶、1-乙酰基-β-卡啉、1－(5-羥甲基-１-丙基)-β-卡啉、Ｌ-纈氨酰-Ｌ-纈氨酸內酰胺、異亮氨酰纈氨酸內酰胺等。其中,川芎嗪又名川芎1號堿,作為含氮化合物的一種,是川芎中最重要有效成分之一,約占生藥含量的0.1%~0.2%,化學名稱:2,3,5,6-四甲基吡嗪，分子式C8H12Ｎ2，分子量１36．２0,無色針狀結晶，熔點8０~82℃,沸點１９0℃,具有特殊異臭,屬于吡嗪類生物堿。有吸濕性,易升華,溶于熱水、石油醚、氯仿、稀鹽酸等,不溶于水。川芎嗪重要有鹽酸川芎嗪(TMＰH)和磷酸川芎嗪（ＴMＰP)兩種形式,北京制藥工業研究所早在20世紀70年代就從川芎提取物中獲得了川芎嗪單體,現已可人工合成。此外,川芎中還具有洋川芎酮、松柏醇阿魏酸酯、脂肪酸甘油酯、維生素A、蔗糖等。NH２NＮＮNＮNNＨ腺嘌呤川芎嗪三甲胺2、川芎揮發油川芎揮發油2.1揮發油的化學成分川芎揮發油具有4０多種化合物,占揮發油總組成的93.６4%,內酯類化合物是其重要組成。重要成分為藁本內酯(58.０0％)、3－丁基苯酞（５．２9％)、3-丁基-４，5二氫苯酞、香松烯（6.08％),尚有α-寧烯、α-蒎烯、莰烯、月桂烯、α-水芹烯、-4-δ－３－蒈烯、α-萜品烯、β-羅勒烯、γ－萜品烯、α－萜品油烯、對－聚傘花素、η辛醇、芳樟醇、月桂烯醇等成分。藁本內酯可占揮發油總量的50%－-8０%,表白藁本內酯為揮發油的重要成分。分子式C12H14O2，分子量1９0.２3８，化學名：3－丁烯基－４，5-二氫－1（3Ｈ）-異苯并呋喃酮。純品藁本內酯在室溫下極不穩定,可發生脫氫、氧化、水解、降解等異構化反映。ＯOOＯ藁本內酯丁烯基苯酞ＯOOＯOO丁基苯酞川芎內酯蛇床內酯川芎揮發油的2.2川芎揮發油的藥理作用2.2.心腦血管作用2．２．1川芎注射液重要成分為揮發油,其中藁本內酯含量最高。臨床及動物實驗證明川芎注射液能克制血小板活化，改善血微循環,減少血管阻力，對缺血性疾病有顯著療效。川芎揮發油中多種苯酞類化合物被證明是川芎中起心腦血管作用的重要成分。研究發現川芎揮發油可使微循環解痙,增長毛細血管開放數目,加快血流速度,使聚集的紅細胞解聚,其中紅細胞解聚作用尤為顯著,這與川芎活血化瘀作用機理一致;揮發油中的藁本內酯分解后,除微靜脈外,藥理作用明顯下降甚至消失,這表白盡管藁本內酯的分解產物或川芎揮發油的某些其它成分也許仍有一定的藥理活性,但其作用遠不如藁本內酯強。2．2．2解痙作用川芎揮發油中的內酯類化合物具有平滑肌解痙作用,并可解除乙酰膽堿組織胺引起的氣管平滑肌痙攣,阻止免疫復合物的形成,對炎癥有限制作用，對中性粒細胞釋放溶酶體功能及趨化性有明顯克制作用,用于哮喘連續狀態療效顯著。解熱作用2.2.３川芎揮發油具有明顯的解熱作用,其機理也許是川芎揮發油引起下丘腦組織中5－羥色胺、多巴胺含量增高,通過DＡ-5-HT鏈環的作用，最終使體溫調定點趨于正常3、劑型介紹－５－3.1緩釋制劑含義緩釋制劑指口服后在規定釋放介質中，按規定緩慢地非恒速釋放藥物,與相應的普通制劑比較,給藥頻率至少減少一半或有所減少，且能顯著增長患者的順應性或療效的制劑。3．2緩釋制劑的特點1.生物半衰期短或需要頻繁給藥的藥物制成緩釋制劑可減少給藥次數。2.減少了普通劑型給藥所呈現血藥濃度的峰谷現象,使血藥濃度保持在比較平穩持久的有效范圍內,提高了藥物的安全性。3.不宜制成緩釋制劑的藥物有：①生物半衰期很短或很長的藥物；②單服劑量很大的藥物；③藥效劇烈、溶解度小、吸取無規律或吸取差或吸取易受影響的藥物;④在腸中需在特定部位積極吸取的藥物。3.３緩釋制劑類型按給藥途徑分類1、經胃腸道給藥片劑（包衣片、骨架片、多層片)、丸劑、膠囊劑(腸溶膠囊、藥樹脂膠囊、涂膜膠囊）等。2、不經胃腸道給藥注射劑、栓劑、膜劑、植入劑等。按制備工藝不同，緩釋制劑可分為:骨架型緩釋制劑、包衣緩釋制劑、緩釋水丸、緩釋微囊、多層緩釋片、緩釋膠囊、磁性緩釋制劑、藥樹脂緩釋制劑和緩釋藥物膜劑。3.3.1骨架型緩釋片骨架型緩釋片是臨床上使用較多的口服緩釋制劑種類之一。按其所采用的骨架骨架型緩釋片材料不同,可/不溶性骨架緩釋片、蠟質骨架緩釋片、親水凝膠骨架緩釋片和混合材料骨架緩釋片等。①水溶性骨架,常用羧甲基纖維素（ＣＭC）、羥丙基甲基纖維素（ＨPMC）、聚乙烯吡咯烷酮(PＶP)等為骨架材料；②脂溶性骨架,常用脂肪、蠟類物質為骨架材料不溶性骨架緩釋片，以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物,無毒塑料為不溶性骨架緩釋片骨架材料制成的藥片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。為了調節釋藥速率可在處方中加入電解質（如氧化鈉、氧化鉀或硫酸鈉等)、糖類（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等)和親水凝膠（如羥丙甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉或西黃蓍膠等）。蠟質骨架緩釋片是以惰性脂肪或蠟類等物質為骨架材料，與藥物一起制成的蠟質骨架緩釋片片劑。常用的蠟質骨架材料有:蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔導劑有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、聚乙二醇－15０0、-1400、－600和水溶性表面活性劑。親水凝膠骨架緩釋片以親水性高分子聚合物為骨架材料制成。親水凝膠骨架親水凝膠骨架緩釋片材料可分四類①纖維素衍生物（甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等)②非纖維素多糖(如葡萄糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖等）③天然膠(果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠等）④乙-6-烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等）混合材料骨架緩釋片是將藥物與上述兩種以上的不溶性蠟質和親水凝膠骨架材料互相混合后制成的。３.３.2包衣緩釋制劑包衣緩釋制劑是選用或多種混合包衣材料對顆粒劑、小丸劑或片劑等包衣。緩溶性蠟質包衣緩釋制劑是對各種含藥小丸或顆粒包以不同厚度的藥用蠟質,緩溶性蠟質包衣緩釋制劑以獲得釋藥時間長短不一制劑。常用包衣材料有瓊蠟、硬脂酸、氫化棉籽油和巴西棕櫚蠟等。微孔膜包衣緩釋制劑用微孔膜包衣,常用的微孔包衣材料有乙基纖維素，醋酸微孔膜包衣緩釋制劑纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸－聚乙醇酸共聚物,高純度聚氫乙烯、聚碳酸脂、環氧樹酯、聚酰胺、縮醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亞胺、和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物質（如微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纖維素等）作為膜的致孔劑，用以調節釋藥速率。胃溶性膜包衣緩釋制劑是用胃溶性薄膜包衣材料制備。常用的有羥丙基纖維胃溶性膜包衣緩釋制劑素,羥丙基甲基纖維素,聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物。腸溶性膜包衣緩釋制劑,是采用不溶于胃液而溶于腸液的薄膜包衣材料制成以腸溶性膜包衣緩釋制劑往曾采用“ＣAP”、“MCＰ”、“CＡTHP”等纖維素。復合材料膜包衣緩釋制劑釋制劑是將多種膜材料在溶媒中混溶后,形成復合材料膜包復合材料膜包衣緩釋制劑衣液，對藥物包衣,如聚碳酸鈉-脫乙烯殼多糖聚電解質，乙基纖維素與水溶性包衣材料混合使用等。多層包衣膜膜緩釋制劑是以不同濃度的同種包衣材料溶液或不同的包衣材料多層包衣膜膜緩釋制劑溶液依次對藥物制劑(如顆粒、小丸或片劑)分別包上兩層或多層包衣膜，常用的胃溶性纖維素衍生物有羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羥乙基纖維素等；胃溶性聚乙烯衍生物有聚乙烯吡咯烷酮，ＰＶP-乙酸乙烯共聚物、聚乙烯醇縮乙醛－二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等;腸溶性纖維素衍生物有鄰苯二甲酸醋酸纖維素,鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、六氫鄰苯二甲酸醋酸纖維素和六氫鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等；腸溶性丙烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸共聚物等。3．3．3緩釋小丸制劑緩釋小丸制劑常用的胃溶性包衣材料有:阿拉伯膠、胃溶性丙烯酸樹脂、纖維素衍生物（如甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等）、明膠、氫化蓖麻油、甘油酯類、聚乙二醇、蠟質。腸溶性包衣材料有：陰離子丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和蟲膠等。3．3.4緩釋微囊緩釋微囊，是將固體或液體藥物微粒用高分子物質或共聚物包裹于表面,形成半滲透性或密封包衣層，常用的包裹材料有：易溶于水的明膠，桃膠,甲基纖維素,羥丙基甲基纖維素,聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等,不溶于水的乙基纖維素，尼龍和甲基丙烯酸酯共聚物類，可溶于酸性介質的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物等,可溶于堿性介質的陰離子聚合物甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙酸乙烯脂等。3.３.5多層緩釋片多層緩釋片,現代多層壓片機為緩釋制劑的制備技術開辟一新途徑。些機器使兩層或三層釋藥速率各不相同的顆粒壓成片劑。其中一層較堅硬,以使片劑輸經腸-7-道時大部分時間可保持劑型的完整性。常用輔料羥甲基纖維素、磷酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、淀粉蔗糖、葡萄糖等。3.3.６緩釋膠囊緩釋膠囊通常是將藥物制成包衣厚度不同的小丸、顆粒、小珠和微囊等，加入適量硬膠殼內制成，也可將藥物溶于或混懸于不同的溶媒或不同的輔料骨架材料混勻填充入膠丸制成。采用玉米膠和蟲膠也有微晶纖維素等輔料包衣。3.3.7藥樹脂緩釋制劑藥樹脂緩釋制劑用離子互換原理研究口服緩釋、控釋制劑。常用輔料乙基纖維素等。３．3.8磁性緩釋制劑磁性緩釋制劑是在外磁場的導引下，使制劑吸著在消化道的病灶區或癌變區，然后緩釋出藥物,口服制劑所用詞性材料系對人體無毒性、具有較高的磁導率的碳基鐵等純鐵、磁鐵礦、正鐵酸鹽、γ－三氧化二鐵、鐵鎳合金、鐵鋁合金和鐵鈷合金等。常用輔料做賦形劑可采用乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯甲酯等高分子聚合物。制備時還應加適量聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂充足混合。3.3.9緩釋藥物膜劑將藥物包裹在多聚物薄膜隔室內，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的緩釋膜狀制劑。常用水溶性膜材料有聚乙烯醇、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和鄰苯-甲酸醋酸纖維素等。不溶于水有乙基纖維素、醋酸纖維素、乙烯－乙酸乙烯共聚物等。可生物降解的膜材料有聚乳酸和聚二甘醇酸-乙二醇等。從上面各種制備緩釋制劑的輔料很多。現有也許用于商品生產的輔料可以歸納為以下40多種：天然產物及其簡樸提取物如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、玉米膠、瓊脂、海藻酸鈉、明膠、蟲膠、果膠、爪耳樹膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、西黃蓍膠和膽甾醇。纖維素衍生物有乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉。丙烯酸樹脂有甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨酯－甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸-甲基丙烯酸酯。乙烯基聚合物有聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羥乙烯和聚氫乙烯。其他尚有十八烷醇、甘油－硬脂酸酯、尼龍、糊精、殼多糖、脫乙酰殼多糖、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、葡萄糖、聚乙二醇、聚丙烯和聚硅氧烷。3.4作用原理緩釋片具有一種凝膠基質，可以控制藥物的溶出速度及釋放,并隨著PH值的不同，藥物的溶出速度和釋放速度也不同，達成緩釋的目的。-8-三、工藝路線１、川芎緩釋片的制備工藝路線圖川芎前解決流程圖1.1川芎前解決流程圖原藥材川芎挑選清洗切藥破碎干燥粉碎滅菌包裝存放涉及的設備有：涉及的設備有:洗藥機、剁刀式切藥機、破碎機、靶式氣流粉碎機、微波滅菌機等。-9-1.2川芎緩釋片制備工藝路線凈藥材煎煮炮制提取揮發油制劑包裝存放涉及的設備：涉及的設備：動態提取生產線、蝶片式離心機、噴霧干燥機、乙醇回收裝置、藥材上料系統、出渣系統(含壓渣）、超臨界萃取裝置等。2、川芎緩釋片的制備工藝具體描述2.1川芎藥材產地的選擇川芎的古本草名為芎穹，唐朝及以前芎穹特有歷陽（安徽和縣)、蜀(四川）、秦川(甘肅天水）三個產地。隨著不斷引種，歷史上出現了川芎（四川)、西芎(甘肅)、撫芎(又名茶芎,產地江西）、臺芎〔浙江）、廣芎(廣東)、云芎（云南),但均以四川產的川芎為最佳。2.2川芎緩釋片的制備工藝-1０-除去雜質。２.２．1凈制洗凈,潤透，切薄片。2．2.2切制干燥溫度為50℃,干燥時間4．5h。2.2.3干燥2.2.4粉碎粉碎川芎時應盡量與其他藥物共同粉碎,如必須單獨粉碎時，應特別注意加強自我防護及粉碎間的通風２.2.5滅菌川芎中有揮發成分就盡量不能高壓蒸汽滅菌。巴氏消毒６0℃左右就可以了。２．2.６煎煮通過對不同煎煮方法和時間的考察，發現其對川芎揮發油含量均有不同限度的影響。川芎揮發油含量結果是浸泡后下＞浸泡后直接煎煮>直接后下,再分別煎煮5，10，2０，30mｉn，以煎煮10min為最高;浸膏得率以浸泡后下最高。說明川芎入煎劑宜浸泡后下。由于川芎的有效成分涉及揮發性成分和非揮發性成分,在臨床應用時應根據需要區別應用：若應由揮發性成分發揮重要療效時，其煎煮時間應控制在10min左右,若由非揮發性成分發揮重要療效時，其煎煮時間應至少在３0ｍin以上，或者根據臨床需要采用其他制劑。2．2.7炮制１.酒制酒川芎（1）取凈川芎片,用黃酒拌勻，潤透,置鍋內用文火加熱,炒干，取出，放涼。每川芎片100ｋg,用黃酒１０kg。（２）取川芎,洗凈，置容器內,加入酒與適量清水，使吸盡潤透后，蒸3-４小時,取出，切薄片，曬干。每川芎100kg，用白酒1０kg。（３)取原藥材洗凈,加水浸1天,煮至內心金黃色為度，撈起,保存原汁，加酒悶1夜，曬干,再用原汁潤透切片，干燥。每川芎l00ｋg用酒地１ｋg。2．炒制(１)炒黃取川芎片，置鍋內，用文火炒至黃色,取出，放涼。（2)炒焦取川芎片，置鍋內,用文火炒至微焦。３．麩制將鍋燒熱，撒下麥麩,至冒煙時加入川芎片,炒至深黃色,取出,篩去麩，放涼。每川芎片100kg,用麩皮18kg。4．酒、麩制用酒拌勻川芎片，將鍋燒熱。加入麩皮，炒至深黃色,取出，篩去麩,放涼。每川芎片1０0kg，用白酒1０kg。川芎各炮制品，其揮發油含量均較生品有不同限度的減少。說明炮制可去其油，緩和其辛溫燥烈之性。揮發油含量（ml/100g）由高到低順序為，生品>酒炙品＞醋炙品>炒黃品>酒煮品;加輔料炮制（酒制和醋炙）后，揮發油中低沸點組分有多增長，高沸點組分的峰數和峰位無明顯變化,炒黃品與生品的組分基本一致。從揮發油分析結果可看出:酒制法較其它方法可以最大限度保存揮發油成分，酒炒使揮發油減少適中，輔料酒又起協同作用，增強活血行氣之功效。這樣既去油緩和藥性,又有協同作用，因此認為酒炒法為川芎較為抱負的炮制方法。2．２．8提取揮發油１、ＣＯ2超臨界(SFE-ＣO２）萃取取凈制川芎,粉碎成細粉,在40℃、2５0kｇ／cm壓力下萃取,得澄明橙紅色液狀-1１-物。2、水蒸氣蒸餾取凈制川芎,加5倍量水,浸泡２4h,用揮發油提取器水蒸氣蒸餾4ｈ，得油水混合物,除去雜質,用無水Ｎａ２SO4脫水，得黃色液狀揮發油。３、雙提法提取凈制川芎，加水8倍量,提取揮發油8ｈ，收集揮發油備用。水提液部分趁熱濾過,濾液濃縮至相對密度1.01~１．02(55～6０℃);加入95%乙醇使其達含醇量60%,冷藏２４h。取出,濾過.濾液回收乙醇至無醇昧，濃縮至稠膏狀,8０℃減壓干燥。４、不同濃度乙醇提取取凈制川芎，分別用70％、８０%、90%乙醇提取兩次,溶媒量分別為8倍、6倍;提取時間分別為2ｈ、lh。醇提取液合并，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏狀,80℃減壓干燥。本工藝過程用ＣO2超臨界（溫度３1.3℃，壓力7．15MPａ）萃取。CO２超臨界萃取分離原理是運用超臨界ＣＯ2對某些特殊天然藥物產物具有特殊溶解作用,運用超臨界CO２的溶解能力與其密度關系,即運用壓力與溫度對超臨界ＣＯ2溶解能力的影響而進行的。在超臨界狀態下,將超臨界CO2與待分離的物質接觸，使其有選擇性的把極性大小、沸點高低和分子量大小的成分依次萃取出來。當然,相應各壓力范圍所得到的萃取物不也許是單一的,但可以控制條件得到最佳比例的混合成分，然后借助減壓、升溫的方法使超臨界流體變成普通氣體,被萃取物質則完全或基本析出,從而達成分離提純的目的,所以超臨界CＯ2萃取過程是由萃取和分離組合而成的。超臨界萃取裝置萃取供應系統、低溫系統、高壓系統、萃取系統、分離系統、改性劑供應系統、循環系統、計算機控制系統。２.2.９制劑由于川芎揮發油不穩定及易揮發,對藥物的穩定性及療效有很大影響,故采用β-環糊精（β-ＣD）對川芎油進行包合實驗,以使其粉末化,減少其揮發性,增長溶解性和穩定性，便于制成多種劑型,提高療效。包合物制備方法:1．飽和水溶液法取β-CD,加一定量的蒸餾水，在規定溫度下配制成飽和溶液,緩慢定量滴加揮發油,保溫攪拌一定期間,使成混懸態,冷藏24h,抽濾，得白色沉淀物,用石油醚清洗,干燥，即得。２.超聲波法取β－ＣＤ制成規定溫度下的飽和溶液，定量滴加揮發油，置超聲波清洗器中按規定期間超聲解決,冷藏24h,抽濾,用石油醚清洗,干燥,即得。3.膠體磨法取β-ＣD置膠體磨中，加適量蒸餾水，在規定溫度下緩慢加入定量揮發油,按規定期間研磨,冷藏２4h,抽濾,用石油醚清洗,干燥，即得。包合方式及包合時間對包合效果有極顯著影響。最佳工藝條件為揮發油與β-CＤ比例為1∶9，采用膠體磨法,在60℃時研磨90min。－１2-β-CD四、討論１、提取揮發油方法的選擇１．1對出膏率的影響出膏率從大到小的順序為７0％醇提>８０％醇提>90%醇提>雙提法＞CO２超臨界萃取。1.2工藝路線評價雙提法優點為操作簡樸、成本低,出膏率小于醇提法。缺陷為揮發油提取程長。醇提法優點為對川芎的有效成分提取較完全，缺陷是出膏率較高。CO2超臨界萃取法對有效成分提取較完全，出膏率較低，有助于制劑成型。缺陷是生產成本較高。1.3水蒸氣蒸餾法與ＳＦE-CＯ2法比較水蒸氣蒸餾法與SFESFE水蒸氣蒸餾法收油率為0．015%,從中分離鑒定了12個成分，重要為亞油酸（相對含量5２.8％)、棕櫚酸(相對含量３１.0%),而有效成分藁本內酯為1.9６%；SFE法收油率為3.７5%，從中分離鑒定了32個成分,藁本內酯的相對含量為57.2%,亞油酸含量為25.1%。水蒸氣蒸餾法中熱不穩定及易氧化的成分較少，而SFE法提取物中則相對較多。這說明超臨界流體萃取過程中排除了有關化學成分遇氧氧化和見光反映的也許性,萃取物可以保持其自然風味,還可萃取出一系列烷烴類、有機酸及其酯類成分。(1）水蒸氣蒸餾樣品不含脂肪酸,脂肪酸酯相對含量也較少;而ＳＦE所得揮發油尚具有較多的脂肪酸、脂肪酸酯。（2)水蒸氣蒸餾樣品中藁本內酯相對含量較ＳFE相應增高;ＳFＥ所得揮發油中－13-雖然內酯類成分相對含量較低,但總揮發油提取率遠高于水蒸氣蒸餾所得樣品,因此實際含量較水蒸氣蒸餾高。究其因素,重要是由于水蒸氣蒸餾法會引起某些成分的破時間短的優點，可大量保存壞和丟失，而SＦＥ萃取溫度低，系統密閉，具有萃取效率高、對熱不穩定及易氧化的成分,一些萜烯類物質不易損失,而脂肪族也能被萃取,更能真實反映藥材中的化學組分選擇SＦESＦE故選擇SFE-ＣO2法。2、萃取條件的選擇（萃取壓力、溫度、靜態萃取時間、動態萃取量、改性劑加入量)2.1萃取壓力的選擇先在不加改性劑的情況下,選萃取溫度為４0℃,靜態時間5miｎ,動態流量5ml，改變壓力從13．８MPａ至４8．３MＰa+每隔6.８9５ＭPa萃取測定一個點，結果隨著壓力的增長,萃取效率隨之增長，當壓力超過4１.4MPa時．萃取效率反而下降，因此，選擇41.4MPa為最佳萃取壓力。２.2萃取溫度的選擇固定壓力為41.ＭＰa，４靜態時間５raｉn，動態量5ml，溫度從40~80℃+每隔l0℃取一個點。在４0～60℃區間內,由于萃取物質揮發性隨溫度增長而上升，故萃取效率上升，但在高溫區時,則溫度上升，萃取效率反而下降,因此,選擇溫度60℃。2.3靜態萃取時間的選擇在本實驗中,我們設立了靜態時間為2，5，１0,15，20rain5個點。從２－10ｍin,提取率隨時間的增長而增長;15ｍiｎ，20rain時的提取效率與10mｉn時相近，因此+選擇10raiｎ作為萃取時間。2.4動態流量的選擇在對2ml，5ml,10ml,15mｌ,20ml定點考察時,可以發現,萃取效率于1０ｍl最高，且再多體積時,效率近似,因此,實驗中采用1０mｌ作為動態萃取量。2.5改性劑加入量的選擇改性劑乙醇加入量從0l～０.6ml，每0．１mｌ為1個點。改性劑加入對提高萃取效率有一定作用，但改性劑濃度過高反而使萃取效率下降。因此,在實驗中，選擇乙醇量為0.４ml。3、緩釋制劑的選擇、口服緩釋制劑一般都是通過藥物的溶出、擴散、滲透及離子互換等特性加以控制的。在不少情況下，重要是通過選擇適宜的輔料，采用制劑技術來達成延緩釋藥目的。設計緩釋藥物制劑應考慮藥物自身理化性質的影響，如晶型的類型,藥物的溶解度、分派系數,藥物在消化液中的穩定性及體內吸取與血漿蛋白的結合率,藥物ＰKＡ值與生物膜通透性間的關系等。同時，也要考慮生理因素對緩釋劑型性能的影響：藥物的吸取、分布、代謝、藥物作用的緩釋時間、治療指數及疾病狀況等。由于川芎揮發油不穩定及易揮發,對藥物的穩定性及療效有很大影響,故采用β2環糊精(β-CＤ)對川芎油進行包合實驗,以使其粉末化,減少其揮發性,增長穩定性,便于制成多種劑型，提高療效。4、包合物制備方法的選擇包合物制備方法的選擇包合方式及包合時間對包合效果有極顯著影響。-14-最佳工藝條件為揮發油與β-CD比例為1∶9,采用膠體磨法,在６0℃時研磨9０ｍiｎ。包合率是衡量包合效果的重要指標,包合率越高說明包合效果越好。稱取包合物10g,精密稱定,置500mL圓底燒瓶中，加蒸餾水200mL,照上述方法測定揮發油量,計算制備10g包合物所需揮發油加入量，按下述公式計算包合率。包合物中揮發油量＝包合率（1００％）揮發油加入量*回收率＊100%五、展望長期以來,人們認為川芎中重要有效成分為生物堿類(如川芎ｔetrａmｅthｙlpｙrazineTMP)、酚酸類(如阿魏酸)和揮發油類(如藁本內酯),特別是川芎嗪被認為是川芎中重要起活血化瘀作用的化合物。然而,卞幕唐通過大量實驗證明川芎中川芎嗪含量非常低,大約占川芎中的千萬分之幾，所以川芎嗪不是川芎能治病的重要活性成分，而是別的成分起作用。李松林等在川芎乙醇提取物中也未檢測到川芎嗪。由此可見,川芎揮發油,特別是其中的苯酞類化合物在川芎所起的藥理作用中起較大作用。日本曾以苯酞類成分評價川芎的質量。苯酞類成分具有心腦血管、抗驚厥、解痙平喘、鎮靜鎮痛等多種生理活性。丁基苯酞是川芎揮發油中的成分之一，目前可進行人工合成。研究發現,丁基苯酞是一個對腦缺血性疾病有明顯效果而毒副作用低的藥物,目前正進行臨床研究。由上述可見，川芎中揮發油成分，特別是其中的苯酞類成分研究潛力很大。目前，隨著對于川芎揮發油的逐漸結識,已有多家醫藥研發公司將川芎揮發油制劑作為新藥上報國家SＦDA,也許不久人們就會在臨床中使用現代工藝制備而得的川芎揮發油制劑，造福人類健康。-1５-六、參考文獻[1]王文祥,顧明,蔣小剛,等.川芎化學成分研究[J].中草藥,20２3,33(１)：4-5[２］張達磊,李桂生.川芎揮發油的研究進展［J］.時珍國醫國藥,20２3,16（7)[3]中國醫學科學院藥物研究所等．中藥志［Ｍ］.北京：人民衛生出版社，１959：69[４]趙臨襄．化學制藥工藝[M]．北京:中國醫藥科技出版社,20２3.1[５］林啟壽.中草藥成分化學[M].北京：科學出版社,1997．222［６]趙海霞，陳浩,田景振.環糊精包合技術.山東中醫志,2０2３,19(4):241.[７］李玲,陣志強李修椽．超臨界流體萃取法在中藥材質量控制中的應用．藥學學報，1９９５3０（2)：1３３[8］孔令義.中藥制藥化學[Ｍ].北京:中國醫藥科技出版社.2０23.1[9]陸彬.藥物新劑型與新技術．北京:人民衛生出版社，1998.２4.[10］謝秀瓊.中藥新制劑開發與應用[M]．第二版.北京：人民衛生出版社,20２3.2５４-256[11]李慧,王一濤．不同方法提取川芎揮發油的比較分析[J].中國中藥雜志,20２3，２8(４)：3792380．[12]洪英，季芳.川芎中揮發性化學成分的研究[J].中國藥業，2023，1２(6):31２32[１3]林啟壽.中草藥成分化學［Ｍ]．北京：科學出版社，19７７：222.[14]吳廣通，石力夫,余建國.超臨界流體萃取法對川芎揮發油成分的研究［Ｊ]．藥學服務與研究,2023：61.－16－本TXT由“文庫寶”下載:化學制藥工藝實例——第五章化學制藥工藝實例對乙酰氨基酚（撲熱息痛)對乙酰氨基酚(撲熱息痛）的生產工藝撲熱息痛的基本性質與藥理效果對乙酰氨基酚又稱撲熱息痛，對乙酰氨基酚又稱撲熱息痛化學名為：N-（4-羥基苯基）乙酰胺本品為白色、類白色結晶或結晶性粉末。無臭,味微苦。在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中微溶。熔點為１6８～172℃。第一節合成路線及其選擇一、結構分析二、對氨基苯酚的合成路線至第二節一、結構分析對乙酰氨基苯酚上有兩個功能基:乙酰氨基苯酚上有兩個功能基：乙酰氨基苯酚上有兩個功能基——可以根據形成乙酰基羥基乙酰基和羥基乙酰基羥基的化學反映類型來區分。通過上述分析，在苯環對位上引入氨基羥基氨基和羥基氨基羥基，得到對氨基苯酚,而對氨基苯酚則是合成各條路線共同的中間體。對氨基苯酚則是合成各條路線共同的中間體對氨基苯酚返回二、對氨基苯酚的合成路線——目前重要有三條合成路線目前重要有三條合成路線:目前重要有三條合成路線（一)、以對硝基苯酚鈉為原料的合成路線(二)、以苯酚為原料的合成路線（三）、以硝基苯為原料的合成路線返回（一)、以對硝基苯酚鈉為原料的合成路線)、以對硝基苯酚鈉為原料的合成路線合成反映式HCl酸化Ｆｅ屑+HＣl還原CＨ3ＣＯOＨ乙酰化對硝基苯酚鈉→對硝基苯酚→對氨基苯酚→對乙酰氨基苯酚（二）、以苯酚為原料的合成路線)、以苯酚為原料的合成路線１、苯酚亞硝化法、2、苯酚硝化法、返回１、苯酚亞硝化法苯酚在冷卻下(0~5℃)，與亞硝酸鈉和硫酸作用生成對亞硝基苯酚;再還原即得對氨基苯酚。反映特點分析:工藝路線成熟，收率可達８0-85%反映特點分析缺陷是用硫化鈉作還原劑,成本偏高。應用價值:應用價值在對硝基苯酚鈉供應局限性的情況下,可用此條路線作補充。返回2、苯酚硝化法由苯酚硝化可得對硝基苯酚；反映是須冷卻（0～5℃）,且有二氧化氮氣體產生。反映特點分析：反映特點分析收率較高，鄰位體產量僅占對位體的十分之一，可以補充對硝基苯酚鈉的局限性。反映時須冷卻,且有二氧化氮產生，對設備規定較嚴。用混酸作硝化劑，“三廢”解決困難。返回(三）、以硝基苯為原料的路線)、以硝基苯為原料的路線——硝基苯為價廉易得的大宗化工原料,它可用鋁屑硝基苯為價廉易得的大宗化工原料,硝基苯為價廉易得的大宗化工原料還原或電解或催化氫化等方法直接制備對氨基苯酚。鋁屑還原法電解還原法催化氫化法返回小結:上述幾條工藝路線各有特點，小結：上述幾條工藝路線各有特點，對硝基苯酚鈉是基本的合成路線。是基本的合成路線。第二節對氨基苯酚的生產工藝原理及其過程對氨基苯酚在工業上重要有兩條合成路線：對氨基苯酚在工業上重要有兩條合成路線：一條是——以苯酚為原料一條是以苯酚為原料，經亞硝化和用硫化鈉以苯酚為原料還原而得。一條是——以對硝基苯酚鈉一條是對硝基苯酚鈉為原料，用Fe屑—對硝基苯酚鈉鹽酸還原而得。對亞硝基苯酚)為原料的路線一、以苯酚(對亞硝基苯酚為原料的路線以苯酚對亞硝基苯酚(1）工藝原理）（2)工藝過程）返回（1）工藝原理主反映:對亞硝基苯酚與硫化鈉溶液共熱很容易生成對氨基苯酚——它是個顯著的放熱反映,只需在38-４8℃即可進℃行反映，在生產工藝上必須注意溫度的控制。——它是在堿性溶液中還原堿性溶液中還原,生成的對氨基苯酚鈉可堿性溶液中還原用稀硫酸中和，使對氨基苯酚游離析出。上述反映若反映不完全，會產生大量的副反映①、上述反映若反映不完全，會產生大量的副反映②、反映工藝條件的選擇返回從反映式看出此工藝有哪些工藝參數需要控制或需進行優化?②、反映工藝條件的選擇——因此,用硫化鈉還原對亞硝基苯酚制備對氨基苯酚過程中,為了避免許多中間產物的混入，就必須探討反映溫度和配比。硫化鈉的配料比反映溫度的控制中和時的pH值中和時的值、溫度和加酸速度返回(2)工藝過程——在攪拌下，在反映罐內提前加入規定量的硫化鈉溶液（濃度為３８~４５％)，將對亞硝基苯酚以小塊緩緩加入。隨時用冰控制反映溫度38～48℃。1小時內加完對亞硝基苯酚。要防止一次加料過多,形成局部酸性過大而析出硫磺。——反映完畢，將反映液抽入中和罐,（為什么這里不采用一勺燴工藝?一勺燴工藝?）加入2~3倍量的水稀釋,在40℃以下時,用２0％硫酸中和到pＨ=9左右，逐漸有硫化氫氣體逸出。中和到達終點時,由大量硫化氫泡沫產生,應注意勞動保護。——離心甩濾,得對氨基苯酚粗品,其中具有少量硫磺。——對氨基苯酚粗品用沸水溶解,加入活性炭脫色、氨基苯酚粗品用沸水溶解,加入活性炭脫色、氨基苯酚粗品用沸水溶解過濾,以除去硫磺。過濾，以除去硫磺。冷卻結晶,過濾得產品。冷卻結晶，過濾得產品。收率為75～7８％。。——反映母液可回收副產物硫代硫酸鈉。返回二、以對硝基苯酚（對硝基苯酚鈉）為原料的路以對硝基苯酚（對硝基苯酚鈉)線（1)工藝原理）（2）工藝過程）返回(1)工藝原理——用Fe屑—鹽酸還原對硝基苯酚,即可制備成對氨用屑鹽酸還原對硝基苯酚鹽酸還原對硝基苯酚,基苯酚。基苯酚。●這是一個放熱反映,生產工藝上必須注意反映溫度的控制；●在生產上還原產物對氨基苯酚往往帶褐色對氨基苯酚往往帶褐色;對氨基苯酚往往帶褐色●鐵的反映機理鐵的反映機理比較復雜,反映后產生大量鐵泥，鐵的反映機理鐵泥的綜合運用和環境污染都是工業上急待解決的問題。返回(2)工藝過程→將水(或上批母液)升溫至60℃以上,加入鐵屑,然后加入鹽酸，攪拌升溫產生ＦｅCl2。→至９0℃以上時,分次投入對硝基苯酚和鐵屑。保持劇烈反映,并隨時用棒沾取反映液滴在潔凈濾紙上，觀測尚未反映的對硝基苯酚的黃色黃色來判黃色定反映終點。這個過程，既要保持劇烈反映,又要防止溢料。◆上述過程中，要適時補加適量的母液或水來控制反映。◆劇烈反映，可得粒狀結晶,質量好。若時間過長，吸附雜質多，質量差。→反映完畢后,慢慢加入粉狀的碳酸鈉調節值在調節pH值在調節7.0—7.2。預熱至100℃的水或母液壓入還原罐，并加熱至１05℃,靜置沉淀Fｅ泥后，保溫過濾。→結晶罐中提前將適量亞硫酸氫鈉加入。濾液抽入結晶罐內,濾餅用水或母液洗滌數次,鐵泥抽干棄去。→結晶罐冷卻至２5℃結晶，過濾，得對氨基苯酚。本步收率可達9０—９5%，,本步收率可達母液可用于下批料套用。母液可用于下批料套用。返回第三節對乙酰氨基苯酚的生產工藝原理及其過程一、工藝原理二、工藝過程至第四節一、工藝原理１【主反映】：主反映】對氨基苯酚與醋酸加熱脫水，對氨基苯酚與醋酸加熱脫水,便生成對乙酰氨基苯酚這是個可逆反映可逆反映，通常采用蒸餾去水的方法,使反映趨于完全，以提可逆反映高收率。——需要的反映條件需要的反映條件:需要的反映條件反映在148℃下進行,一般控制在１２0—1４0℃。由于反映溫度較高，℃對乙酰氨基苯酚又也許與空氣中的氧氣作用，生成亞胺醌及其聚合物等，致使產品變成深褐色或黑色，故通常加入少量抗氧劑（如亞硫酸氫鈉等)。故通常加入少量抗氧劑（故通常加入少量抗氧劑如亞硫酸氫鈉等)２【副反映】副反映】乙酰化反映也許發生的副反映——都是由于對氨基苯酚在較高溫度下引起的。３反映原理①、對氨基苯酚也可用醋酐作乙酰化劑其優點是:反映迅速，反映溫度較低,且容易控其優點是：反映迅速，制副反映。缺陷是：價格昂貴。制副反映因此，工業生產多采用稀醋酸（35～40％)。乙酰化反映是可逆反映,如何保證產品收率的提高？②、乙酰化反映是可逆反映,如何保證產品收率的提高？——應采用以下措施：必須嚴格控制醋酸用量、蒸餾速度和蒸出酸的濃度三者之間的關系↓蒸餾過快，則蒸出酸的濃度較高,蒸出水量就相應減少,冰醋酸用量蒸餾過快就要相應增長,才干達成同一脫水量。如蒸餾速度適當,有適量的醋酸冷凝回流，蒸出的醋酸濃度就會減少,如蒸餾速度適當蒸出的水量就會相應增長，達成同一脫水量的醋酸用量就會減少。因此,可以說收集的稀醋酸濃度較小者,脫水量較多，因此,可以說收集的稀醋酸濃度較小者,脫水量較多,收率較高。反之，收率就較低。率較高。反之，收率就較低結論:結論:乙酰化時,①乙酰化時，采用適當的分餾裝置嚴格控制蒸餾速度和脫水量是個關鍵。和脫水量是個關鍵。②另一個有效的脫水方法是采用三元共沸的原理把乙酰化生成的水及時蒸出，使乙酰化反映完全,酰化生成的水及時蒸出，使乙酰化反映完全,節約原材料。材料。返回二、工藝過程——上工序得來的對氨基苯酚結晶，用3—5%的亞硫酸鈉溶液洗滌一次,取樣計算其含量——按折純量投入反映罐，再投入規定量的稀醋酸（３5～4０%）和冰醋酸。加熱回流，同時蒸出稀醋酸。每小時出酸量保持在投入稀醋酸量的１/10左右——待蒸出的稀醋酸量為投入稀醋酸量的1/２時，再加入冰醋酸和醋酐的混合液，繼續加熱回流,并緩慢蒸出稀醋酸。約三小時后升溫到