新生兒復雜復蘇后多臟器損害的診治

內容摘要1.新生兒窒息概念2.新生兒窒息病因3.新生兒窒息發病機制4.新生兒窒息后各器官功能損害早期識別5.新生兒窒息后各器官功能損害的治療一、新生兒窒息概念新生兒窒息是指由于產前、產時或產后的各種病因使新生兒出生后不能建立正常呼吸，引起缺氧并導致全身個臟器損害，是圍產期新生兒死亡和傷殘的主要原因之一。本病致死致殘的主要原因為窒息缺氧所造成多器官（腦、心、肺、等）的損傷所致。近年來由于產科和兒科的進一步合作，新法復蘇的培訓與推廣，使窒息的發生率與病死率明顯的下降，但由窒息后引起的低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒所導致機體的多器官功能損害被日益受到重視。二、新生兒窒息病因新生兒窒息是由于產前、產時、或產后的各種病因引起氣體交換障礙，使新生兒生后不能建立正常的自主呼吸。因此，凡使胎兒、新生兒血氧濃度降低的任何因素都可以引起窒息，它可以出現于妊娠期，但絕大多數出現在產程開始后，如果缺氧嚴重發生較早，胎兒可死于宮內；如果缺氧發生在產程中或產后，則為產時窒息或娩出后的新生兒窒息。1、產前或產程中的常見因素有：（1）母親因素：任何導致母體血氧含量降低的因素都會引致胎兒缺氧，如急性失血、貧血、一氧化碳中毒、低血壓、妊娠期高血壓疾病、慢性高血壓或心、腎、肺疾患、糖尿病等。也要注意醫源性因素：孕婦體位，仰臥位時子宮可壓迫下腔靜脈和腹主動脈，前者降低回心血量，后者降低子宮動脈血流；孕婦用藥，保胎用吲哚美辛可致胎兒動脈導管早閉，妊娠期高血壓疾病用心痛定可降低胎盤血流，孕婦用麻醉藥特別是腰麻和硬膜外麻可致血壓下降。（2）臍帶因素：臍帶>75㎝（正常在30～70㎝）時容易發生打結、扭轉、繞頸、脫垂等致臍血流受阻或中斷。（3）胎盤因素：胎盤功能不全，胎盤早剝，前置胎盤等。（4）胎兒因素：宮內發育遲緩，早產，過期產，宮內感染等。（5）生產和分娩因素：常見的因素是滯產，現代婦產科學將第一產程分潛伏期和活躍期，初產婦潛伏期正常約需8小時，超過16小時為潛伏期延長，初產婦活躍期正常需4小時，超過8小時稱為活躍期延長，或進入活躍期后宮口不再擴張達2小時以上稱活躍期停滯；而第二產程達1小時胎頭下降無進展稱第二產程停滯。以上情況都可導致胎兒窘迫。（6）其他因素有急產、胎位異常、多胎、頭盤不稱、產力異常等。少數嬰兒出生后不能啟動自主呼吸，常見的原因是：中樞神經受藥物抑制（母親分娩前30分鐘至2小時接受鎮靜劑或麻醉藥），早產兒，顱內出血，先天性中樞神經系統疾患，先天性肌肉疾患，肺發育不良等都可以導致出生后的窒息。

三、新生兒窒息多器官功能損害的機制

窒息缺氧時為了保證腦、心等重要器官的血供，非重要的生命器官血管收縮，引起機體的血流動力學發生明顯的變化，造成機體各器官的缺氧缺血，導致器官功能損傷。缺氧時細胞的能量代謝衰竭，乳酸積聚，可致細胞內酸中毒與細胞膜離子泵的功能受損，鈣離子的內流、氧自由基的大量生成，損傷細胞膜、蛋白質和核酸，致使細胞的結構和功能破壞，各個器官由此產生不同程度的損害1.血流動力學的改變造成組織的損傷

窒息缺氧時為了保證腦、心等重要的器管血供，非重要的生命器官血管收縮，即潛水反射，引起機體的血流動力學發生明顯的變化，造成機體各器官的缺氧缺血，導致器官功能的損傷。研究發現窒息后各器官的血流減少的程度分別為腦57%、腎上腺60%、腎臟70%、腹腔干動脈70%、腸系膜動脈75%。窒息新生兒腦、腎上腺、腎、肝、胃腸道等各器官的血液灌注量均減少。低氧血癥是新生兒窒息各器官損傷的病理基礎，且低氧血癥程度和各器官血流減慢程度呈高度正相關。因此血流動力學的紊亂是新生兒窒息各器官損傷的主要原因。2.缺氧缺血所致原發性損傷和再灌注損傷低氧血癥既是新生兒窒息的必然結果，又是各器官損傷與功能障礙的病理生理基礎，而酸中毒則進一步加重各器官損傷的程度。當缺氧時，無氧酵解使糖的耗量增加，乳酸的堆積，導致低氧血癥和代謝性酸中毒；ATP的產生減少，細胞膜泵離子的功能障礙，鈉與鈣離子大量的內流，造成細胞組織的水腫、壞死。新生兒窒息所造成缺氧缺血的過程中，恢復血流可以避免細胞的死亡與組織的損傷，但是在長時間嚴重缺血的基礎上恢復血流會導致更強烈的損傷，即再灌注損傷。近年來研究表明其機理主要是活性氧代謝產物即氧自由基（OFR）的產生增多和中性粒細胞的作用。當血流恢復灌注后產生大量的OFR,可致使細胞膜的裂解，加重組織的損傷。缺氧再灌注又導致包括腦在內的許多組織的炎癥反應，許多細胞因子的表達升高，例如L-1、L-6、轉移生長因子-β與成纖維細胞因子。再灌注損傷時，細胞因子主要介導了中性粒細胞向組織內流動，中性粒細胞可黏附到內皮上，通過血管外滲，在間質中聚集。中性粒細胞被缺血時所釋放的炎性介質（細胞因子與血小板激活因子）激活，攝取O2，經細胞內NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用，最先產生超氧陰離子，隨后又產生其他的氧化代謝產物與次氯酸。缺氧缺血還可以造成另外一種細胞的死亡形式即細胞凋亡﹙PCD﹚。3.血管內皮損傷

正常情況下血管的內皮細胞可通過釋放多種的活性物質如ET、ADP-ATP、一氧化氮﹙NO﹚、血小板因子4、血栓素A2和前列腺素I2等以調節血管的舒縮。缺氧缺血可直接作用在內皮細胞，興奮其鈣信使系統，使ET基因的表達及其產物合成增加致血管的收縮。缺氧也可使內皮細胞釋放血小板活化因子﹙PAF﹚。PAF是一種強的炎性物質，可以吸引和激活大量的白細胞釋放溶酶和OFR，加重細胞的損傷。同時內皮的損傷還可以使組織因子﹙TF﹚的釋放增多，繼而啟動內外源性凝血途徑，促使微血栓形成，而進一步的堵塞血管，加重組織器官的缺氧缺血。窒息新生兒體內有微血栓形成及繼發性纖溶存在，這說明窒息后出現早期DIC,且這種DIC以高凝為主，所以肝素要早起及時應用。缺氧缺血時IL-1、IL-6等細胞因子的增高可以促使粘附分子P-選擇素與細胞間粘附分子I﹙CAM-I﹚在內皮細胞的表達增加，介導粒細胞粘附在內皮促其釋放PAF和TF,反過來又進一步的損傷內皮細胞，形成惡性循環。四、新生兒窒息復蘇后各器官功能損害診治

（一）窒息后心肌損害診斷及治療

目前尚無心肌損害統一標準，通過臨床實踐清華大學第一醫院2005年提出新生兒心肌損害診斷依據：1.有明顯窒息及圍產期缺氧病史。2.臨床表現（1）心音低鈍、心動過緩；（2）循環不良表現：如皮膚蒼白、指端發紺、前胸毛細血管再充盈時間>3秒;(3)心力衰竭;(4)嚴重心率失常、心搏驟停。3.心電圖有ST-T改變且持續2-3天以上。4.血清CK-MB或肌鈣蛋白（Tn-T）升高。確診需具備缺氧病史、臨床表現的（1）（2）項加心電圖和（或）酶學異常。

心肌損害治療包括：給氧，必要時人工通氣，低血糖、低血鈣的糾正，液體入量限制，洋地黃及利尿劑的應用等。兒茶酚胺類藥物如多巴胺、多巴酚丁胺等也可用于增加心肌收縮力，改善心功能。多巴胺劑量為5-10ug/(kg.min)，多巴酚丁胺劑量為5-15ug/(kg.min)，持續靜脈滴注，也可用多巴胺與酚妥拉明聯合應用，酚妥拉明擴張小動脈，減輕心臟后負荷，用量為2-6ug/(kg.min)，持續靜脈滴注。還可以用心肌能量賦活劑包括：1，6二磷酸果糖，劑量100-200mg/kg，1次/天靜脈滴注，維生素C100-150mg/(kg.d)靜脈滴注；輔酶Q10肌內注射2.5-5mg，1次/天，或口服5mg，2次/天。（二）新生兒窒息腦損害1.國內診斷HIE標準：（1）有明確的可導致胎兒宮內窒息的異常產科病史，以及嚴重的胎兒宮內窘迫表現（胎心小于100次/分鐘，持續5分鐘以上；和（或）羊水Ⅲ°污染）（2）出生是有窒息，指Apgar評分1分鐘≤3分，并延續至5分鐘時仍≤5分；和（或）出生時臍動脈血氣PH≤7.00;(3)生后不久出現神經系統癥狀并持續至24小時以上，如意識改變、肌張力改變、原始反射異常，病重時可有驚厥、腦干癥狀等。（4）排出電解質紊亂、顱內出血和產傷等原因引起的抽搐以及宮內感染遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病引起的腦損傷。2.國外診斷HIE的標準：（1）出生時臍動脈血氣PH≤7.00;（2）Apgar評分0-3分持續5分鐘以上；（3）有神經系統癥狀如驚厥、昏迷、肌張力低下（4）多器官功能障礙。以上四條缺一不可。（三）新生兒窒息腎功損害診治窒息引起腎功能損害的輕重程度不一，絕大多數是可逆的。國內報告窒息引起腎衰竭為5%-10%，診斷上仍要強調記錄尿量來評估腎損害程度，臨床上常以氮質血癥及血肌酐升高作為指標，但敏感性不夠高。近年來，普遍認為測定β2微球蛋白能敏感地檢出腎小球濾過率下降（血β2微球蛋白升高）及腎小管重吸收功能障礙（尿β2微球蛋白升高），此后又開展尿氨基葡萄糖苷酶（NAG）、半乳糖苷酶（GAL）及視黃醇結合蛋白，均對腎小管功能損害的檢出有一定意義，其敏感性高，大多數患兒可無少尿和氮質血癥表現，約1周后均恢復正常。治療（一）維持液體平衡計算每天出入量。治療期間應保持體重不增或每天降低10-20g，血鈉應維持在130mmol/l左右，體重增加或血鈉下降均是水過多的標志。（二）糾正電解質和酸堿紊亂1.高鉀血癥：應停用一切外源的鉀攝入。無心電圖改變時，輕度血鉀升高（6-7mmol/l）予以陽離子交換樹脂1g/kg，4-6小時一次口服或灌腸，可降低血鉀1mmol/l，應用時需注意鈉潴留。有心電圖改變或血鉀>7mmol/l應給予葡萄糖酸鈣靜脈注射拮抗鉀對心臟毒性。必要時給予藥物降低血鉀（見下表）。最有效療法為腹膜透析或連續性血液濾過。用藥方法血鉀濃度劑量機制起效時間葡萄糖酸鈣高鉀血癥的特征性ECT改變0.5-1ml/kg，5-10分鐘靜脈注射減低心肌興奮性5-10min碳酸氫鈉6.0-6.5mmol/l1mmol/kg，10-30分鐘靜脈注射鉀由細胞外轉移至細胞內30min葡萄糖加胰島素6.5-7.5mmol/lG0.5g/（kg.h）每克G加普通胰島素0.2u，2h靜脈滴注鉀由細胞外轉移至細胞內30min沙丁胺醇6.5-7.5mmol/l4ug/kg，20min靜脈滴注鉀由細胞外轉移至細胞內立即陽離子交換樹脂>6.0mmol/l1/kg，直腸給藥，6h/次Na+/K+交換或Ca+/K+交換1-2小時換血療法>7.5mmol/l5%白蛋白重組新鮮洗滌紅細胞紅細胞攝取細胞外鉀立即2.低鈉血癥：以稀釋性低鈉血癥多見，輕度者（120-135mmol/l）限制入液量多可糾正。血鈉<120mmol/l或由癥狀如驚厥時，立即補充3%氯化鈉，5ml/kg，在4-6小時內靜脈滴注。3.低鈣血癥：多繼發于高磷血癥，除非發生癥狀如抽搐，一般不需要補鈣，因在高磷時輸注鈣劑，使鈣磷乘積超過70，即可沉淀于組織。如出現驚厥及其他神經肌肉興奮癥狀時，應靜脈補充鈣劑，可用10%葡萄糖酸鈣0.5-1ml/kg加葡萄糖1倍稀釋后緩慢靜脈注射（5-10分鐘）。4.糾正代謝性酸中毒：當血清PH<7.2或血清碳酸氫鹽<12mmol/l時，給予碳酸氫鈉治療。（四）、新生兒窒息肺損害1.胎糞吸入綜合征2.持續肺動脈高壓3.肺出血（五）、新生兒窒息的胃腸道損害1.應激性潰瘍2.新生兒壞死性小腸結腸炎

3.肝功能損傷和新生兒膽汁淤積（六）、窒息對內分泌和代謝的影響1.糖代謝紊亂：窒息時處于應激狀態，兒茶酚胺、糖皮質激素水平一過性升高，窒息后血糖明顯升高，可產生高血糖，繼之發生低血糖。2.抗利尿激素分泌失常綜合征：缺氧時血壓降低，可激活左心房壁的壓力感受器，引起抗利尿激素分泌異常，發生稀釋性低鈉血癥，可呈現輕微水腫、顱內壓增高及驚厥等，要及時作出鑒別診斷，早期干預，治療主要是限制液量、對癥處理降顱壓及控制驚厥。（七）、窒息對血液系統影響常見血小板減少和彌散性血管內凝血（DIC）窒息后血管內皮受損，其下層膠原纖維暴露，激活了Ⅻ、Ⅺ等凝血因子，觸發了內源性凝血系統，產生大量凝血酶，繼而激活組織凝血因子，Ⅶ因子，觸發外源性凝血系統，激活補體及纖溶酶原，促進血小板粘附、凝聚及釋放，促進了凝血和纖維蛋白沉積。同時，由于內皮細胞損傷，使內皮釋放增加，導致肺血管收縮，加重組織缺氧，促發休克和DIC產生。五、新生兒窒息多器官功能損害的治療原則1.基礎治療對窒息后多器官新生兒窒息多器官功能損害的治療損害的治療采用綜合治療，首先是支持治療，維持內環境的穩定。①維持良好的通氣和換氣功能，可酌情給予不同方式的氧療，嚴重者可給予機械通氣和NO吸入。保持PaO2：60-80mmHg,PaCO2：35-45mmHg。

②維持腦和全身良好的血流灌注，液體量60-80ml/kg.d。低血壓時可給予血漿，必要時加用多巴胺和多巴酚丁胺，血壓降低伴心率減慢者首選多巴胺5-8μg/kg·min靜脈滴注，增加心肌收縮力和改善腎血流。血壓持續降低者，可加用多巴酚丁胺5-15μg/kg·min，與多巴胺和用,靜脈滴注。有酸中毒時，可用1.4%NaHCO3，維持PH在7.2以上。③維持血糖在正常高值﹙4.16-5.55mmol/l﹚，靜脈點滴葡萄糖的速度為6-8mg/kg.min,進行監測血糖，適當的調整。④維持紅細胞的壓積在45-60%,以保證足夠的帶氧能力。紅細胞壓積<45%時，可少量輸血，>65%時可進行部分換血，降低血粘稠度，改善缺氧。⑤注意監測血壓、心率、血氣、血糖、電解質、血BUN、Cr并記錄出入水量。2.HIE和GMN-IVH的治療HIE的治療有明顯的顱高壓癥狀和體征，可予呋噻米、甘露醇治療，地塞米松不能夠減輕細胞毒性腦水腫，且有引起腦癱的潛在危險，故不推薦使用。及時的控制驚厥，首選苯巴比妥。HIE的治療展望：①尋找阻斷由缺氧缺血所誘發的一系列生化連鎖反應的神經性保護藥物，如氧自由基清除劑，鈣離子通道的阻滯劑，興奮性氨基酸受體的拮抗劑等。②國內外多家報道應用亞低溫治療HIE可以起到很好的作用。③神經營養因子的治療，實驗證實，外源性神經營養因子改善細胞周圍的環境，促進受損神經細胞的修復與再生，其中研究較多的有堿性成纖維細胞生長因子﹙bFGF﹚與胰島素樣生長因子-1﹙IGF-1﹚。④早期進行康復干預，0-2歲的小兒腦處于快速發育的靈敏期，可塑性極強，因此對于HIE的患兒及早開始感知刺激與動作訓練可促進腦結構和功能代償，有利于患兒恢復和減輕后遺癥。GMN-IVH的治療（1）維持腦的灌流和預防腦血流的動力學障礙，維持血壓在正常的水平，避免血壓的過度波動和腦血流速度的突然升高，過分積極的治療反而可以加重已經存在的腦損傷。（2）維持正常的通氣、循環、體溫、代謝等。（3）連續的顱腦超聲隨訪：間隔的時間根據病程而定，病情越重，間隔時間越短。（4）預防出血后的腦積水：迄今未止，尚未證實早期連續的腰穿和纖溶藥物的應用可以預防出血后的腦積水。（5）進行性出血后腦室擴張的處理：持續緩慢性進展的腦室擴張持續超過4周應該開始進行干預，治療措施包括連續腰穿和（或）應用藥物（碳酸酐酶抑制劑已酰唑胺或滲透性藥物甘油）減少腦脊液的產生。快速進展的腦室擴張應當積極的治療，連續腰穿以防止腦室的迅速擴大。對于腦室擴張停止進展的患兒均應隨訪一年，密切觀察頭圍的增長情況，神經發育和顱內壓增高的臨床體征。3.心功能異常治療可使用正性心肌收縮的藥物，如多巴胺和多巴酚丁胺等，可以改善心肌的功能，糾正低血壓和低心輸出量。由于心肌缺氧，對洋地黃非常的敏感，收縮功能不全時應慎用，舒張功能不全者忌用，可酌情使用心肌營養的藥物