注冊申報資料要求及審評過程中常見問題體外診斷試劑培訓班山東省藥品審評認證中心醫療器械科－2010年6月2023/2/51主要內容及目的

主要對二類體外診斷試劑申報資料相關技術要求進行解釋和說明，總結技術審評過程中企業發生的常見問題，希望能夠對申報資料技術要求的理解提供參考和幫助。2023/2/52相關法律法規及文件《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》《體外診斷試劑說明書編寫指導原則

》《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》《體外診斷試劑生產實施細則（試行）》《體外診斷試劑質量管理體系考核實施規定（試行）》《體外診斷試劑生產企業質量管理體系考核評定標準（試行）》

2023/2/53《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》

境內申請人擬申請第三類和第二類產品注冊的，在完成產品研制、臨床試驗、注冊檢測并通過質量管理體系考核后，向相應的藥品監督管理部門提出申請，并按照本辦法附件1的要求提交注冊申報資料。2023/2/54首次注冊申報資料要求

第三類產品第二類產品第一類產品1.申請表∨∨∨2.證明性文件∨∨∨3.綜述資料∨∨∨4.產品說明書∨∨∨5.擬訂產品標準及編制說明∨∨∨6.注冊檢測報告∨∨×7.主要原材料研究資料∨△△8.工藝及反應體系研究資料∨△△9.分析性能評估資料∨∨△10．參考值（范圍）確定資料∨∨△11.穩定性研究資料∨∨△12.臨床試驗資料∨∨×13.生產及自檢記錄∨∨∨14.包裝、標簽樣稿∨∨∨15.質量管理體系考核報告∨∨△2023/2/55A：產品臨床前研究（研究整理申報材料的7、8、9、10、11項，確定3、4、5、14項）

研制成功B：生產條件的準備（車間\設備\人員等）及檢測（驗證）、軟硬件建立。（資料13）

符合《體外診斷試劑生產實施細則》要求C：質量管理體系的自我考核（自查或內審）

符合要求D：產品生產（三批）及檢驗（內部檢或送外機構檢），文件\記錄齊全。

產品合格體外診斷試劑產品首次注冊流程簡要介紹2023/2/56E：臨床試驗（資料12）

臨床時間短臨床時間長（超過產品效期）

三批生產（記錄齊全）F：現場考核（含體系考核及抽樣）（資料15）

質量管理體系考核及注冊檢驗合格（資料6）

G：整理申請材料，申請注冊（資料1、2）2023/2/57

1.山東省二類體外診斷試劑注冊申請表下載網址（山東省食品藥品監督管理局）：/《山東省二類體外診斷試劑注冊申請表

》《山東省二類體外診斷試劑注冊證變更申請表》2023/2/582023/2/592023/2/5102023/2/511⑴山東省二類體外診斷試劑注冊申請表⑵證明性文件（生產許可證、營業執照副本復印件）⑶綜述資料⑷說明書（一式兩份）⑸擬定產品標準及編制說明⑹注冊檢驗報告⑺分析性能評估資料⑻參考值（范圍）確定資料⑼穩定性研究資料⑽臨床試驗資料⑾生產及自檢紀錄⑿包裝標簽樣稿⒀質量體系考核報告2023/2/5122.證明性文件生產企業許可證副本（變更記錄）復印件及營業執照副本復印件；并且加蓋申報單位公章；包括生產企業許可證和營業執照中的注冊地址、法人代表等內容應與申請表一致。所申請產品應當在生產企業許可證核定的生產范圍（二類、三類不能相互覆蓋）及有效期之內；真實性聲明2023/2/5133.綜述資料產品的預期用途（包括與之相關的臨床適應癥背景情況；相關的臨床或實驗室診斷方法等）產品描述（技術原理；原材料來源及制備方法、主要生產工藝；質控品、校準品的制備方法及溯源情況）有關生物安全性方面的說明（動物來源）（國食藥監械〔2006〕407號）產品主要研究結果的總結和評價（主要研究結果的總結；對該產品的評價）2023/2/5143.綜述資料其他：同類產品在國內外批準上市的情況；相關產品所采用的技術方法及臨床應用情況；申請注冊產品與國內外同類產品的異同；新的診斷試劑需提供被測物與預期適應癥之間關系的文獻資料。

該項資料應能夠全面反映注冊申請人所完成的研究工作，是技術審評中對產品進行綜合評價的重要依據。2023/2/515常見問題綜述資料敘述過于簡單、寬泛，資料性內容多，企業研究性內容少。技術原理描述不清；不明示原材料（企業機密?），來源不清楚；質控品、校準品溯源不清。未對生物安全性方面進行充分考慮。總結及評價空洞，無實際內容。2023/2/5164.產品使用說明書應當符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的有關要求，并參考《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》編寫。通用名稱應當符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》中有關的命名原則。2023/2/5174.產品使用說明書體外診斷試劑的命名原則：體外診斷試劑的產品名稱一般可由三部分組成：

第一部分：被測物質的名稱。

第二部分：用途，如診斷血清、測定試劑盒、質控品等。

第三部分：方法或原理，如酶聯免疫方法、膠體金方法等，本部分應當在括號中列出。例：人絨毛膜促性腺激素診斷試劑（膠體金法），肌酐檢測試劑盒（苦味酸法）等。

如果被測物組分較多或特殊情況，可以采用與產品相關的適應癥名稱或其他替代名稱。2023/2/5184.產品使用說明書產品名稱可同時包括通用名稱、商品名稱和英文名稱，但必須分行。商品名稱的文字不得大于通用名稱文字的大小。商品名稱中不得使用夸大、斷言產品功效的絕對化用語。2023/2/5194.說明書中常見問題預期用途：描述不準確；需要說明與預期用途相關的臨床適應癥背景情況。

例:本試劑用于體外定量測定人血清（血漿、尿液）中××的含量（活性）。

2023/2/5204.說明書中常見問題主要組成成分：明確不同批號的試劑盒中個組分是否可以互換。儲存條件及有效期：有效期為×個月（穩定×個月說法不夠嚴謹）；開瓶穩定性（需要進行相關的穩定性試驗）；試劑混合后穩定性（需要進行相關的穩定性試驗）。

2023/2/5214.說明書中常見問題適用儀器：適用機型為進行型式檢測的機型和進行臨床評價的機型。若增加適用機型，應提供藥監部門認可的檢測機構和省級以上衛生醫療機構的驗證報告，可只驗證準確性。2023/2/5224.說明書中常見問題樣本要求：在樣本收集過程中的特別注意事項；為保證樣本各組份穩定所必需的抗凝劑或保護劑；已知的干擾物；能夠保證樣本穩定的儲存、處理和運輸方法。2023/2/5234.說明書中常見問題檢驗方法：試劑配制；必須滿足的試驗條件（pH、溫度、時間、檢測波長等）；校準程序（如果需要）；質量控制程序（質控品的使用、質量控制方法）：試驗結果的計算（包括對每個系數及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應舉例說明）。檢驗結果的解釋：

說明可能對試驗結果產生影響的因素；說明在何種情況下需要進行確認試驗。

2023/2/5244.說明書中常見問題檢驗方法的局限性：說明該檢驗方法的局限性。產品性能指標：對產品的描述過于夸大，如快速、高特異性、高靈敏度等。2023/2/5254.說明書中常見問題注意事項：注明必要的注意事項，如本品僅用于體外診斷等。

如該產品含有人源或動物源性物質，應給出具有潛在感染性的警告。如產品中含有有毒物質，應在注意事項中明示。如：疊氮鈉（用作防腐劑）2023/2/5265.擬定產品標準及編制說明擬定產品標準文本符GB/T1.1的要求（TDS1.0，TDS2.0）。基本要求：外觀、裝量、空白吸光度、線性范圍、準確度、批間精密度、批內精密度、靈敏度、穩定性。根據試劑性質、預期用途及實際情況制定。2023/2/5275.擬定產品標準及編制說明外觀符合制造商規定的正常外觀要求。裝量液體試劑的裝量應不少于標示值。空白吸光度用指定的空白液加入試劑作為樣品測試時，試劑空白吸光度應符合給定范圍。2023/2/5285.擬定產品標準及編制說明分析靈敏度試劑（盒）測試n單位被測物質時，吸光度差值（ΔA）或吸光度變化（ΔA/min）應符合給定范圍。線性范圍試劑（盒）的線性范圍內的分析性能應符合如下要求：1）線性相關系數r應≧0.990；2）線性偏差應不超過給定值。2023/2/5295.擬定產品標準及編制說明批內精密度

同一批次一定數量的試劑測定同一樣本，其變異系數（CV）不超過給定值。批間精密度

連續不同批次生產的試劑測定同一樣本，其相對極差不超過給定值。2023/2/5305.擬定產品標準及編制說明準確度試劑（盒）準確度應符合要求。試驗方法中應明確所用質控血清。

特異性應當能夠避免相關干擾物對測定結果的影響。2023/2/5315.擬定產品標準及編制說明穩定性試劑在規定的貯存條件下保存至有效期末（或到期前10天），產品應全性能（批間精密度除外）符合要求。2023/2/5325.擬定產品標準及編制說明編制說明：

（1）對分析性能評價和產品質量標準制定工作的總結

對有關的研究數據和文獻數據進行系統分析，說明產品標準項目和指標確定的依據。

（2）對產品標準的注釋

說明檢測方法的原理、選擇依據等。

（3）執行和修訂產品標準的重要參考資料2023/2/5336.注冊檢測報告由國家食品藥品監督管理局認可的具有承檢能力的檢測機構出具的注冊檢測報告的原件（附檢測機構蓋章標準）；檢測樣品應為質量體系考核所抽取樣品；2023/2/5346.注冊檢測報告同一注冊申請包括不同包裝規格時，可只進行一個包裝規格產品的注冊檢測，但該包裝規格應在本次注冊申請的范圍內；檢測類型應為注冊檢驗；檢測項目為標準全項檢驗；

注意：注明檢驗所用儀器；如無到期樣品，穩定性可等樣品到期后再進行檢測。2023/2/5357.主要原材料的研究資料

抗原、抗體、質控品、標準品（校準品）等的選擇、制備及其質量標準的研究資料,質控品、標準品(校準品)的定值試驗資料等。8.主要生產工藝及反應體系的研究資料

主要生產工藝包括固相載體、顯色系統等。反應體系包括樣本采集及處理、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法（如果需要）、質控方法等。對于II類產品而言，注冊申請時不需提供，但如技術審評需要，可以請注冊申請人提供上述資料。2023/2/5369.分析性能評估資料分析性能評估結果是制定產品標準的重要基礎。研發者應當采用多批(至少3批）產品進行上述等項目的性能評估。通過對多批產品性能評估結果進行統計分析制定擬訂產品標準，以有效地控制產品生產工藝及產品質量的穩定。2023/2/5379.分析性能評估資料一般情況下，分析性能評估包括分析靈敏度、分析特異性、檢測范圍、測定準確性、批內精密度、批間精密度等項目。如注冊申請中包括不同的包裝規格，或該產品適用不同機型，則需要采用每個包裝規格產品，或在不同機型上進行上述項目評估的試驗資料。

2023/2/538常見問題：應以試驗報告的形式提供，包括試驗目的、實驗材料及儀器、試驗方法、試驗結果及試驗結論等；分析性能評估資料是對產品研制過程的總結，試驗資料過于簡單，不能體現出企業進行研究的全過程；2023/2/539常見問題：認識錯誤，分析性能評估試驗不是標準擬定后對標準要求及指標的驗證，而是產品標準制定的重要依據；試驗研究不夠系統充分，僅對一批樣品、一個規格、在一個適用機型上進行了試驗，不能提供充分的數據支持研究結果；數據不真實、不準確，存在編造現象。

2023/2/540《醫療器械注冊管理辦法》第四十六條違反本辦法規定，申請醫療器械注冊時，采取提供虛假證明、文件、樣品等虛假材料，或者以欺騙、賄賂等不正當手段騙取醫療器械注冊證書的，注冊審批部門不予受理或者不予注冊,并給予警告，1年內不受理其醫療器械注冊申請；對于其已經騙取得到的醫療器械注冊證書，予以撤銷，2年內不受理其醫療器械注冊申請，并依照《醫療器械監督管理條例》第四十條的規定予以處罰。2023/2/54110.參考值（參考范圍）確定確定參考值（參考范圍）所采用的樣本來源（來源合法且能提供相應的證據）；參考值（參考范圍）確定的方法；參考值（參考范圍）確定的詳細試驗資料及總結；如系按《辦法》第二十一條委托相關機構完成的項目，申報資料中須注明委托項目名稱、提供雙方協議書，并保證所有試驗數據及資料的真實性。

2023/2/54210.參考值（參考范圍）確定參考值（參考范圍）系指絕大多數正常人的觀察值在該范圍內。在實際工作中，參考值的選擇與很多因素有關（如年齡、性別、地域、人種等），確定參考值是一個復雜的問題，必須權衡利弊，全面考慮。對參考值（臨界范圍）合理性的評價，一方面是對其試驗設計方案、試驗過程、統計分析方法進行評價，另一方面需要結合本品的使用目的、臨床結果進行分析和評價。2023/2/54311.穩定性研究資料穩定性研究方法的確定依據；穩定性研究的具體方法、過程；必須提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的穩定性和開瓶穩定性（如有）的研究資料；必要時提供加速破壞試驗研究資料（僅作為參考）。2023/2/54411.穩定性研究資料有效期的確定應根據長期穩定性研究試驗的時間和結果確定。加速穩定性研究試驗結果、已上市產品的有效期可作為確定有效期的參考。應在不同時間間隔進行穩定性研究試驗，以便能夠從數據的變化趨勢評價產品質量的變化情況，為有效期的確定提供依據。2023/2/54511.穩定性研究資料注意！不能僅根據加速穩定性研究試驗結果確定產品的有效期。試劑的有效期是企業在研究過程中對產品各項指標要求進行長期持續監測（直至產品失效）而確定的，因此穩定性研究資料應當提供至產品有效期后直到產品某個指標不符合產品標準為止。2023/2/546常見問題如果沒有進行開封穩定性研究，應在說明書中明示打開包裝后應立即使用（如當時用不完應廢棄）。建議穩定性試驗應進行到產品實際失效日期，考察時間點選取應適當。內包材驗證應當同時進行。應進行標準中指標全性能驗證。2023/2/54712.臨床試驗資料依據：《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》申請人應當在不少于2家（含2家）省級衛生醫療機構開展臨床試驗。山東省可進行臨床試驗的機構主要有：山東省立醫院、山東大學齊魯醫院、山東省千佛山醫院、山東省腫瘤醫院、山東中醫大附院、山東中醫大二附院、山東大學第二醫院、山東省精神衛生中心、山東省胸科醫院、泰醫附院、濰醫附院、濟醫附院、濱醫附院、青大醫附院等。2023/2/548常見問題：樣本選取應根據實際，盡量滿足高、中、低值樣本均勻分布。兩家臨床單位盡量分別統計，且具有臨床統計學意義。臨床試驗所用樣品的批號應當與臨床試驗前申請人按照擬定產品標準做檢測時所用樣品的批號一致，臨床試驗前的檢測可以是申請人出具的自檢報告，也可以是申請人委托其他具備檢測能力的檢測機構出具的檢測報告。2023/2/549常見問題：準確性建議與公認的或可以溯源的方法比對，至少5個樣本，含高中低值樣本，重復檢測3次，得到均值和偏差，應符合要求。建議選取高、中、低值樣本，每份測10次以上，計算批間批內精密度。

2023/2/550常見問題：臨床試驗機構簽章是指臨床試驗機構公章和/或臨床試驗機構中負責臨床試驗主管部門公章，如需要修改應當加蓋騎縫章。須向山東省食品藥品監督管理局醫療器械監管處提出申請進行臨床核查。2023/2/55113.生產及自檢記錄提供連續3批產品生產及自檢記錄的復印件。批生產記錄應完整、詳盡、數據準確、真實，能夠反應出企業生產的全過程。應盡量按照生產流程，對生產過程每一步均進行詳盡的記錄。2023/2/55213.生產及自檢記錄存在問題：記錄過于簡單，數據不準確、不真實，批號混亂（物料、產品、中間品），日期前后不對應（如：產品生產日期在物料入庫檢驗日期之前）等。2023/2/55314.包裝、標簽樣稿應當符合《醫療器械說明書、標簽和包裝標識管理規定》的要求。產品外包裝上的標簽必須包括通用名稱、生產企業名稱、產品批號、注意事項。可同時標注產品的通用名稱、商品名稱和英文名，但必須分行。商品名稱的文字不得大于通用名稱文字的兩倍。商品名稱中不得使用夸大、斷言產品功效的絕對化用語。2023/2/55415.質量管理體系考核報告首次申請第三類和第二類產品注冊時，應當提供相應的藥品監督管理部門出具的質量管理體系考核報告。第一類產品根據需要提供生產企業的質量管理體系自查報告。2023/2/55515.質量管理體系考核報告申請已有質量管理體系考核報告中考核范圍有效覆蓋的產品首次注冊，應提供體外診斷試劑質量管理體系考核有效覆蓋認定表和原體外診斷試劑生產企業質量管理體系考核報告。第二類體外診斷試劑由企業所在省、自治區、直轄市藥品監督管理部門出具質量管理體系考核報告。2023/2/556重新注冊申報資料要求1.重新注冊申請表（注意申請表填寫應與原注冊證及登記表一致，如發生變化按變更注冊申報）。2.證明性文件（1）原《醫療器械注冊證書》以及《體外診斷試劑變更申請批件》（如有）復印（2）申請人營業執照副本及生產企業許可證（復印件）。（3）所提交資料真實性的聲明。2023/2/557重新注冊申報資料要求3．有關注冊證有效期內產品質量、臨床應用情況、不良事件情況的總結報告。

☆該項為注冊證有效期（四年）內企業對保證該產品質量所采取各項措施、對臨床實際應用情況的調查、不良事件的監測收集等工作的總結，應以較為翔實的報告的形式體現，使審評人員能夠對此情況有較為深刻的了解，以便對該產品能否重新注冊作出準確的判斷。2023/2/558重新注冊申報資料要求4．重新注冊產品與原注冊產品有無變化的聲明。（所有的變化情況都要進行說明。）5．質量管理體系考核報告

注冊有效期內完成的質量管理體系考核報告（不包括研制現場核查報告）。第一類產品根據需要提供生產企業質量管理體系自查報告。2023/2/559重新注冊申報資料要求對于重新注冊申請時，合并提出變更申請事項的，應予以說明，并按照變更申請的有關要求提交相應申報資料，同時提供重新注冊和變更申請表。2023/2/560變更申請申報資料要求下列變更申請事項，應當提供有關的證明性文件：

（1）變更生產企業名稱；

（2）變更生產企業注冊地址；

（3）變更注冊代理機構；

（4）變更代理人。

2023/2/561變更申請申報資料要求下列情形之一的變更申請，應提供有關變更的試驗資料、分析性能評估和臨床試驗資料，提供變更前、后的注冊產品標準、產品說明書。

（1）變更生產過程中所用抗原、抗體等主要材料；

（2）變更檢測條件及參考值（或參考范圍）等。2023/2/562變更產品儲存條件和/或有效期：應當提供有關產品穩定性研究的試驗資料（包括企業試驗驗證和型式檢驗驗證），提供變更前、后的注冊產品標準、產品說明書。修改注冊產品標準，但不降低產品有效性的變更申請：應當提供有關分析性能評估的試驗資料（包括企業試驗驗證和型式檢驗驗證），提供變更前、后的注冊產品標準、產品說明書。2023/2/563★以上兩項變更由于產品標準發生了變化，還應提供國家食品藥品監督管理局認可的具有承檢能力的檢測機構出具的檢測報告（由企業送樣，委托檢驗）。202