晚期結(jié)直腸癌(mCRC)的維持治療

曹邦偉首醫(yī)大附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科MaintenancetherapyofmCRC

mCRC標(biāo)準(zhǔn)一線治療后，是否需要維持治療；維持治療的藥物的優(yōu)化選擇；維持治療PD之后的治療選擇；持續(xù)使用原化療方案治療？觀察等待，至疾病進(jìn)展？進(jìn)行低毒性藥物的聯(lián)合/單藥維持治療？mCRC在一、二線治療患者獲益之后該如何OPTIMOX1-維持治療vs.持續(xù)治療OPTIMOX1:JClin

Oncol.2006;24(3):394-400.56institutionsinfivecountriesOPTIMOX1試驗(yàn)設(shè)計(jì)：試驗(yàn)人群：mCRC總?cè)藬?shù)：620名患者方案：FOLFOX4;FOLFOX7;LV+5FU方法：RCT主要終點(diǎn)：DDC次要終點(diǎn)：OS、PFS、AE/SAEOPTIMOX1-維持治療vs.持續(xù)治療OPTIMOX1-維持治療與持續(xù)治療療效相當(dāng)DurationofdiseasecontrolOSPFSOPTIMOX1-維持治療較持續(xù)治療不良反應(yīng)低Percentageofpatientswithgrade3or4toxicityPercentageofpatientswithneurologicgrade3toxicity維持治療非劣于持續(xù)；維持對(duì)于空白如何？OPTIMOX2-維持治療vs.空白治療OPTIMOX2:JClin

Oncol.2009;27(34):5727-5733.

OPTIMOX2試驗(yàn)設(shè)計(jì)：試驗(yàn)人群：mCRC總?cè)藬?shù)：202名患者方案：mFOLFOX7;LV+5FU方法：RCT主要終點(diǎn)：DDC次要終點(diǎn)：OS、PFS、AE/SAEOPTIMOX2-維持治療vs.空白治療組OPTIMOX2-維持治療的療效優(yōu)于空白治療組OPTIMOX2-維持治療與空白組各階段不良反應(yīng)相當(dāng)Percentageofpatientswithgrade3or4toxicity：mCRC一、二線之后是否需要維持治療？結(jié)論：維持治療與持續(xù)的聯(lián)合化療療效相當(dāng)；維持治療不良反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于持續(xù)的聯(lián)合化療；維持治療的療效優(yōu)于無(wú)治療組；維持治療組與無(wú)治療組在各階段的不良反應(yīng)均無(wú)明顯差異；因此，維持治療是mCRC一、二線治療患者獲益之后的最佳選擇。2014NCCN指南化療藥物維持？靶向藥物維持？化療+靶向藥物、靶向+靶向維持？MACRO-維持治療:靶向

vs.聯(lián)合化療+靶向MACRO:TheOncologist;2012,17:15-25.

MACRO試驗(yàn)設(shè)計(jì)：試驗(yàn)人群：mCRC總?cè)藬?shù)：480名患者方案：XELOX+Bev（6→）方法：RCT主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、ORR、AE/SAEMACRO-維持治療:靶向

vs.聯(lián)合化療+靶向MACRO-維持治療:靶向

vs.聯(lián)合化療+靶向PFSosMACRO試驗(yàn)結(jié)果：mPFS:10.4vs.9.7monthsHR:1.10;P=0.38;95%CI:0.89

-1.35mOS:23.2vs.20.0monthsHR:1.05;P=0.65;95%CI:0.85-1.30MACRO-維持治療:靶向

vs.聯(lián)合化療+靶向MACRO試驗(yàn)結(jié)果：ORR:P＞0.05;RR+SD:P＞0.05MACRO-維持治療的不良反應(yīng)：?jiǎn)为?dú)靶向低于聯(lián)合化療+靶向Percentageofpatientswithgrade3or4toxicity：MACRO-維持治療---貝伐單抗結(jié)論：療效：mCRC在XELOX+貝伐單抗一線治療后，繼以貝伐單抗單藥維持至進(jìn)展，療效與化療+貝伐單抗維持治療一致；不良反應(yīng)：?jiǎn)嗡庁惙慰沟木S持治療，不良反應(yīng)低于聯(lián)合化療組；啟示：標(biāo)準(zhǔn)治療后（XELOX+Bev），貝伐單抗的單藥維持治療是mCRC一線后的有效治療。Bev單藥維持良好；單藥化療+Bev維持如何？TurkishTrial:

Oncology.2013;85(6):328-335.

TurkishTrial-維持治療:

聯(lián)合化療+靶向

vs.單藥化療+靶向TurkishTrial試驗(yàn)設(shè)計(jì)：試驗(yàn)人群：mCRC總?cè)藬?shù)：132名患者方案：XELOX+Bev（6→）方法：RCT主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、ORR、AE/SAETurkishTrial-維持治療:

聯(lián)合化療+靶向

vs.單藥化療+靶向TurkishTrial:試驗(yàn)結(jié)果：mPFS:11.0vs.8.3monthsHR:0.60;P=0.002;TurkishTrial:試驗(yàn)結(jié)果：mOS:23.8vs.20.2monthslog-ranktest;P=0.10;TurkishTrial-維持治療:

聯(lián)合化療+靶向

vs.單藥化療+靶向TurkishTrial-維持治療組較聯(lián)合化療組的不良反應(yīng)：無(wú)差異Percentageofpatientswithgrade3or4toxicity：P>0.05結(jié)論：mPFS:mCRC在XELOX+貝伐單抗標(biāo)準(zhǔn)一線治療后，繼以貝伐單抗+卡培他濱維持至PD，mPFS優(yōu)于貝伐單抗+聯(lián)合化療組；mOS:維持治療組與聯(lián)合化療組一致；不良反應(yīng)：維持治療組3/4級(jí)毒性反應(yīng)低于聯(lián)合化療組，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；啟示：mCRC一線標(biāo)準(zhǔn)治療后（XELOX+Bev），貝伐單抗+卡培他濱的維持治療具有良好的療效和耐受性。TurkishTrial-維持治療:

聯(lián)合化療+靶向

vs.單藥化療+靶向單藥化療+Bev維持良好；雙靶向維持如何？雙靶向維持治療選擇的基礎(chǔ)研究證據(jù)AntitumoractivityofbevacizumabanderlotinibagainstSW620CRCxenografts(pooleddata)NordicACTTrial-維持治療:Bev+TKI

vs.BevNordicACT:AnnOncol.2013;24(9):2335-2341.

NordicACT試驗(yàn)設(shè)計(jì)：試驗(yàn)人群：mCRC總?cè)藬?shù)：247名患者方案：XELOX/XELIRI(6)

或FOLFOX/FOLFIRI(9)→ArmA/B方法：RCT主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、ORR、AE/SAENordicACT-維持治療:靶向

vs.化療+靶向NordicACTTrial-維持治療:靶向

vs.化療+靶向NordicACTTrial試驗(yàn)結(jié)果：mPFS:5.73vs.4.23monthsHR:0.79;P=0.19;95%CI:0.55

-1.12mOS:21.5vs.22.8monthsHR:0.88;P=0.51;95%CI:0.61-1.27Safety:

相當(dāng)DREAM(OPTIMOX3)

Trial-維持治療:靶向vs.化療+靶向a奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),5-FU2.4g/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),卡培他濱1.25–1.5g/m2bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m2d1,5-FU2.4mg/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期mFOLFOX7+

貝伐珠單抗aXELOX2+貝伐珠單抗bFOLFIRI+貝伐珠單抗c貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD隨機(jī)未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日誘導(dǎo)階段(N=700)維持階段(N=446)貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)直至PD登記TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.維持PFS(自隨機(jī)起)(%)020406080100時(shí)間(月)260481012貝伐珠單抗貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐珠單抗貝伐珠單抗+厄洛替尼患者數(shù)224222事件數(shù)177(79%)150(68%)刪失47(21%)72(32%)中位[95%CI]4.57[4.1–5.5]5.75[4.5–6.2]HR[95%CI]0.73[0.59–0.91]p值0.0050TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.DREAM(OPTIMOX3)

Trial-維持治療:靶向vs.化療+靶向DREAM(OPTIMOX3)---最終結(jié)果TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.隨機(jī)患者

貝伐珠單抗(N=224)貝伐珠單抗+厄洛替尼(N=222)HR[95%CI]p值PFS(自登記起)9.2310.220.73

0.0045OS(自登記起)27.9028.500.73

>0.05TournigandC,etal.ASCO2013abstractLBA3515.亞組分析：無(wú)論在KRAS野生型或突變型患者中，兩組PFS及OS情況均無(wú)顯著差異。mCRC維持治療---雙靶向聯(lián)合維持的結(jié)論mCRC在標(biāo)準(zhǔn)一線治療后，繼以貝伐單抗單藥維持至進(jìn)展，療效與貝伐單抗+厄洛替尼治療一致；僅OPTIMOX3試驗(yàn)mPFS有差異；但mOS兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；不良反應(yīng)：厄洛替尼組帶來(lái)了20%的3-4級(jí)皮膚毒性；KRAS狀態(tài)無(wú)助于篩選對(duì)厄洛替尼治療受益的患者群體。啟示：mCRC一線標(biāo)準(zhǔn)治療后，貝伐單抗的維持治療暫不考慮聯(lián)合其他TKI。Bev維持治療優(yōu)選；那么維持PD之后又如何？“一線→維持→PD→跨線”新模式CAIRO3KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.維持治療卡培他濱625mg/m2bid,連續(xù)貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前誘導(dǎo)治療：XELOX+貝伐q3wx6卡培他濱1000mg/m2bid,op.d1-14奧沙利鉑130mg/m2iv,d1貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1觀察R卡培他濱+貝伐珠單抗PD再次使用XELOX+貝伐PDPFS1PFS2組織學(xué)確認(rèn)的mCRC年齡≥18歲WHOPS0-16個(gè)周期XELOX+貝伐一線治療后SD/RR可進(jìn)一步接受XELOX+貝伐治療轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究終點(diǎn)：PFS2TT2PDKoopman,etal.ASCOGI2014.AbstractLBA388PFS11.00.80.60.40.20時(shí)間

(月)觀察組維持治療組

分層

HR(95%CI)

p-值中位PFS14.1個(gè)月[95%CI:3.9-4.2]8.5個(gè)月[95%CI:6.5-10.3]

0.43[0.36?0.52]

<0.00014.18.5 0 6 12 18 24 30 362014ASCOGI貝伐單抗

---CAIRO3：PFS1與PFS28.511.7PFS2時(shí)間

(月)1.00.80.60.40.20觀察組維持治療組

分層

HR(95%CI)

p-值中位PFS28.5個(gè)月[95%CI:7.4-10.4]11.7個(gè)月[95%CI:10.1-13.3]

0.67(0.56?0.81)

<0.0001 0 6 12 18 24 30 36Koopman,etal.ASCOGI2014.AbstractLBA388TT2PD1.00.80.60.40.20時(shí)間

(月) 0 6 12 18 24 30 36觀察組維持治療組

分層

HR(95%CI)

p-值中位TT2PD11.1個(gè)月[95%CI:10.3-12.6]13.9個(gè)月

[95%CI:12.3-15.6]

0.68(0.57?0.82)

<0.000111.113.9TT2PD：至疾病二次進(jìn)展的時(shí)間，從隨機(jī)分組到包括PFS1之后給予包括CAPOX-Bev在內(nèi)的任何治療進(jìn)展的時(shí)間2014ASCOGI貝伐單抗

---CAIRO3：TT2PD貝伐單抗

---CAIRO3：生活質(zhì)量相當(dāng)Koopman,etal.ASCOGI2014.AbstractLBA388組間差異:3.9(95%CI1.2–6.5)

p=0.004

(無(wú)臨床相關(guān)性差異,<10)時(shí)間

(周)0102030405060平均

QoL

評(píng)分100806040200觀察組維持治療組在維持治療階段QoL持平，和觀察組比較QoL沒(méi)有臨床意義上的下降2014ASCOGI貝伐單抗mCRC維持治療相關(guān)研究貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者

貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)MACRO貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM貝伐+XELOXCAIRO3貝伐+卡培他濱