第三章酰化反應

定義：有機化合物分子中引入酰基的反應稱為酰化反應。用途1：活性化合物的必要官能團降低氨基毒性用途2：結構修飾和前體藥物用途3：羥基、胺基等基團的保護防止氧化副反應

直接酰化反應間接酰化反應主要發生在碳、氧、氮、硫原子上酰化反應反應類型親電酰化反應親核酰化反應自由基酰化反應第一節氧原子上的酰化（酯化）反應

醇>酚伯醇>仲醇>叔醇活性：常用的酰化試劑：酰胺、酯、羧酸、酸酐、酰鹵、烯酮醇或酚的氧親核進攻酰化劑的羰基碳(可能已由酸催化作用更加極化，甚至已形成碳正離子)，由此加成到羰基上，然后消除酰化劑上的離去基團(該離去基團可能需要預先質子化)，得到酯。機理叔醇的酯化：SN1機理主要影響因素底物的結構：底物為醇或酚，親核物種為羥基氧原子。當氧原子電子云密度降低時反應活性會降低，由此可知，與烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化會困難一些，而難以酰化的底物就需要較強的酰化劑，比如酚的酰化一般要用酸酐或酰鹵。空間障礙也是一個較大的影響因素，如仲醇的反應速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下會形成碳正離子，所以叔醇的酯化一般是單分子親核取代(SN1)機理。酰化劑：在一定的反應條件下，酰化活性順序一般為酰鹵(Br>Cl)>酸酐>酯>酸>酰胺，這一順序實際上與離去基團的離去能力一致。催化劑：3.1.1羧酸為酰化劑3.1.2

羧酸酯為酰化劑3.1.3

酸酐為酰化劑3.1.4

酰氯為酰化劑3.1.5

酰胺為酰化劑3.1.6

乙烯酮為酰化劑3.1.1羧酸為酰化劑質子酸催化（1）均為可逆反應（2）室溫下反應速率甚低，要加熱才能加速反應（3）可采用濃硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氫氣體等無機酸或苯磺酸等有機酸（4）簡單，但對位阻較大的酸及叔醇等易脫水影響因素：（1）酸和醇的結構（2）反應溫度（3）催化劑的影響及其選擇濃硫酸：一般低于100C可使用干燥氯化氫：適用于以濃硫酸為催化劑時易發生脫水等副反應的含羥基化合物的酯化，也常用于氨基酸的酯化對甲苯磺酸：適用于溫度較高及濃硫酸不能使用的場合Lewis酸催化收率高、純度好，避免分解或重排對位阻大的叔醇酯效果不好四氯鋁醚絡合物：AlCl3的干燥醚溶液中通入干燥HCl氣體至飽和即得四氯鋁醚絡合物。適用于低溫酯化肉桂酸甲酯的合成：BF3催化質子酸催化時雙鍵會有反應，甚至會發生芳環上的烷基化反應Vesley法：強酸性陽離子交換樹脂DCC

(二環己基碳二亞胺)DCC及其類似物脫水法DCC類似物1加入有機堿可以幫助羧酸去質子，增加其親核能力，故在此反應過程中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)等可以提高反應速率。2主要用于原料昂貴或結構復雜、基團敏感難以衍生的場合，如多肽合成。J.Am.Chem.Soc.,1988,110(12),4041-404Mitsunobu

反應：(a)DEAD(1)和三苯基膦(2)進行加成,形成季鏻鹽3,(b)對季鏻鹽3

進行質子化,

(c)形成烷氧鏻鹽4,(d)發生SN2型取代反應,構型發生翻轉,生成產物R2X.

這是一個氧化還原反應,三苯基膦被氧化成為三苯氧膦,偶氮二碳酸二乙酯被還原成為肼二碳酸二乙酯.三苯基膦的三個苯基在醇與三苯基膦結合時會成為障礙，所以，該反應對伯醇和仲醇具有選擇性，而叔醇難以反應。醇與三苯基膦結合的產物與羧酸負離子反應時，相對于醇的結合物為SN2歷程，所以醇的構型在反應過程中會發生翻轉。利用這一特點，可對光學活性的仲醇進行構型轉化。3.1.2羧酸酯為酰化劑酯交換反應為可逆反應，為使反應完全使產物中低沸點的醇、酸或酯連續蒸出。1中間過渡態將優先消除那些容易離去的基團(可參考離去基團的離去能力)。2因為是可逆反應，消除哪個基團還與濃度有關(實際上這個因素可能更主要)。3實際應用時，一般用高級醇置換低級醇。羧酸硫醇酯活性羧酸酯法(肽類，大環內酯類合成)硫醇酯前體羧酸吡啶酯n=5(89%)n=11(69%)吡啶酯前體羧酸三硝基苯酯

難于分離,所以三種物質一起加入Cl-TNB三硝基苯酯可由三硝基氯苯與羧酸鹽經加成-消除機理合成，而三硝基苯氧基則是很好的離去基團，可順利進行酯交換反應。羧酸異丙烯酯

異丙稀酯可由羧酸與丙炔通過加成反應獲得，其也可與醇進行酯交換反應，此法適用于空間障礙大的羧酸。1-羥基苯并三唑酯三唑酯酰化條件溫和，選擇性好，在伯醇與仲醇并存時可選擇性地酰化伯醇；在羥基和氨基并存時可選擇性地酰化氨基(實際上低溫反應可能也很關鍵)。3.1.3酸酐作酰化劑強酰劑，不可逆，酸堿催化（酸活性通常比堿強）適用范圍:1.難以反應的酚羥基或空間位阻較大得羥基化物2.多元醇、糖類、纖維素、長鏈不飽和醇反應難易與醇結構相關：伯>仲>叔（空間效應主要）酸催化反應機理：堿催化反應機理：98％98％對位阻較大的醇可采用4-取代氨基吡啶作催化劑-NR2為-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,

Etc.BF3當醇、酚羥基共存時，三氟化硼可對醇羥基選擇性催化酰化。這個結果可以在一定程度上支持堿催化時活化羥基的機理。實際上，究竟是活化酸還是活化醇(酚)羥基可能與催化劑的堿性、親核性以及羥基的酸性和反應條件有關。三氟甲磺酸鹽酚的酰化混合酸酐法活性強，范圍廣更有實用價值使酰基轉移的方法增大其位阻或離去能力；允許兩個羰基可逆性進攻①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制備②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐④其它混合酸酐碳酸乙酯3.1.3酰鹵作酰化劑不可逆反應；活性強，適用于位阻大的羥基酰化；不如酸酐穩定；用堿中和生成的HCl有機堿還有催化作用：-NR2為-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,酚的酰化1,2-二醇的選擇性酰化3.1.5酰胺作酰化劑酰胺3.1.6烯酮作酰化劑eg:(98%)(89%)3.1.7其他酰化劑Ac-TMHAc-TMH3.1.8羥基保護方法：甲酸酯乙酸酯苯甲酸酯及其衍生物

.甲酸酯保護基特點是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下選擇性脫除。保護方法:可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的過氯酸；甲酸/乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加成物等。脫甲酰基方法：用碳酸氫鉀/稀甲醇或其他緩和堿性試劑如非常稀的氨/甲醇。應用舉例.乙酸酯保護基方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等試劑進行酰化。應用乙酐或酰氯時，可用吡啶、DMAP、TMEDA及三氟化硼的乙醚復合物催化。乙酸乙酯若以三氧化二鋁或二氧化硅為載體，以硫酸氫鈉為催化劑，可對伯醇羥基進行選擇性酰化，而對分子中的仲醇、酚羥基沒有影響。脫除方法：50%氨-甲醇溶液：氨解，時間長，苯甲酰基脫除氫氧化鈉-吡啶：酰氨基較穩定Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在濕乙腈中：選擇性地脫除葡萄糖差向異構體羥基上的乙酰基DBU或甲氧基鎂：苯甲酰基和乙酰基共存時，選擇性地脫除乙酰基碳酸鉀-甲醇水溶液：仲醇及烯丙醇（100％）氰化鉀－乙醇：對酸、堿敏感的物質．苯甲酸酯及其衍生物應用：碳水化合物及核苷醇羥基的保護苯甲酸酯衍生物主要包括對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯，O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等。以Bz2O2及Ph3P為試劑則位阻大的羥基發生酰化，且光學活性醇發生構型反轉。脫除方法：一般在甲醇中加入堿性催化劑即可（如NaOH、Et3N、KOH等）格氏試劑在硅醚存在下選擇性脫除將甲醇轉化成對苯基苯甲酸酯衍生物：保護羥基，酯多呈結晶狀而易于分離用碳酸鉀-甲醇可進行選擇性分解，因此在一些復雜化合物的合成中（如前列腺素）得到應用。第二節氮原子上的酰化反應

胺基>羥基脂胺>芳胺伯胺>仲胺活性：酰化劑活性順序機理：3.2.1羧酸為酰化劑羧酸的酰化能力較弱，適于堿性較強的胺類的酰化。弱酰化劑，與胺成鹽后使胺親核能力下降。反應條件：可逆反應，高溫下脫水，對熱敏性酸或胺不合適

（1）于反應體系中加入濃硫酸或通入干燥HCl及應用其它催化劑(ZnCl2\PCl5、NaOAc等)有助于反應進行。

（2）芳環上有硝基的芳胺，可加多聚磷酸（PPA）共熱，促進反應。例如：DDC（二環己基碳化二亞胺）類縮合劑：條件溫和CDICBMIT3.2.2羧酸酯為酰化劑

活性不如酰氯、酸酐，但易制備、不與胺成鹽，廣泛用于酰胺及多肽的制備對于反應活性較低的原料，有時可以加入強堿(氨基鈉、丁基鋰以及甲基氯化鎂等)使胺去質子化以增加其親核能力。非那甾胺中間體的合成：酯的胺解在用酯對胺基酰化時加入BBr3或BCl3

，可提高酰化的收率。例如：活性酯法：常用活性酯羧酸異丙烯酯(羧酸與丙稀加成物)以及酯肟羧酸異丙稀酯(羧酸與丙稀加成物)以及酯肟

活性酯多用于多肽和抗生素等的合成3.2.3酸酐為酰化劑活性低于酰氯，可被酸和堿催化。常用的酸催化劑有硫酸、磷酸和高氯酸等。加成-消除機理混酸酐法：當酸酐難于制備時，可采用。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。DEPC3.2.4酰鹵作酰化劑吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等縛酸劑酰鹵(X=Cl、Br、F)與胺作用時反應強烈快速，其中以酰氯應用最多。

為了獲得好收率，必須不斷除去生成的鹵化氫以防止其與胺成鹽，中和鹵化氫可采用加過量的胺或加入有機堿吡啶、三乙胺，甚至強堿性的季胺化合物，有的可加入無機堿(如NaOH、Na2CO3、NaOAc等)，對于某些弱親核性胺，可加入吡啶，三甲胺等為催化劑，后者與酰化劑形成酰基銨鹽(RCON+R’3)X-而呈現出較高的酰化能力。Schotten—Baumann方法：加入NaOHClaisen方法：加入Na2CO3

由于酰氯活性強，一般在常溫、低溫下即可反應，故多用于位阻較大的胺以及熱敏性物質的酰化上。乙酸鈉的作用為縛酸，否則，生成的氯化氫與未反應的萘胺結合成鹽，將降低氨基的親核能力3.2.5其它方法RCON3活性似酸酐，離去基穩定性大，不消旋不穩定，受熱易分解、爆炸易重排用于肽類合成活性酰胺Evens試劑3.2.6芳胺酰化中的幾個問題選擇性單酰化84%85%3.2.7氨基的保護形成N-C鍵保護

1．酰基衍生物2．氨基甲酸酯類衍生物3．烴基衍生物質子化及螯合作用

形成N-S鍵保護

單酰化

可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基保護氨基1．甲酰化方法：①胺與98%甲酸共熱。在有些情況下采用恒沸蒸餾法除去生成的水更好。②甲乙酸酐（乙酰氯與甲酸鈉或98%甲酸與乙酸酐作用生成）或甲酸五氟苯酯在室溫下與胺反應③

DMF與胺在硅膠存在下加熱④易消旋胺采用HCOOH-DCC-Pyr法⑤銨鹽用HCOOH與在甲基嗎啉下酰化脫除方法：堿性水解；酸性醇解

其它：Pd/C-H,乙腈-光照，肼解，過氧水解等2.乙酰化方法：①用酰氯或酸酐通過酰化來制備②在DCC存在下用酸直接酰化③從丙二酸酯開始制備α-氨基酸的方法中，經過亞硝化，還原乙酰化，生成的乙酰氨基丙二酸酯再烴化，水解，即得不同的氨基酸。乙酰保護基脫除方法：用稀氫氧化鈉或氫氧化鋇在室溫下進行，也可以用氨水或堿性離子交換樹脂水解。三氯或三氟乙酰基還可用硼氫化鈉還原從多肽上脫除。

雙酰化：3.鄰苯二甲酰基及其他二酰基

方法：將胺與鄰苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加熱制備，所生產的鄰苯二甲酰基條件穩定。脫保護方法：肼解法、NaBH4?i?PrOH?H2O及MeNH2?EtOH等分解法氨基甲酸酯：4.芐氧羰酰基(Cbz)

保護方法：由胺與特定的氯代或疊氮甲酸酯作用制備脫除方法：用Pd為催化劑的催化氫化反應或以環己烯等為供氫體的催化氫化轉移反應等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來分解。5.叔丁氧羰酰基(Boc)

廣泛應用于多肽合成中保護氨基

方法：用氨基酸與氯代甲酸叔丁酯等酰化劑反應可生成氨基甲酸叔丁酯

脫除方法：酸性水解6.9-芴甲氧羰基（Fmoc)對酸穩定堿性溫和條件下分解第三節碳原子上的酰化反應

3.3.1芳烴的C-酰化3.3.2烯烴的C-酰化3.3.3羰基化合物的-位C-酰化3.3.4“極性反轉”的應用3.3.1芳烴的C-酰化1.羧酸衍生物在Lewis酸催化下對芳烴的直接親電酰化反應2.通過某些具有碳正離子活性的中間體對芳烴進行親電取代后再經分解轉化為酰基的間接酰化反應Friedel-Crafts酰化反應

酰鹵、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化劑在Lewis酸催化下對芳烴進行親電取代而生成芳香酮類的反應稱為Friedel-Crafts酰化反應。它是制備芳酮的最重要的方法之一。Z=X,R’COO-,R”O-,HO-等Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4

及ZnCl2等機理:影響因素酰化劑：酰鹵、酸酐、羧酸以AlX3為催化劑：RCOI>RCOBr>RCOCl>RCOF以BX3為催化劑:RCOF>RCOBr>RCOCl叔碳酸的酰鹵由于能脫一氧化碳而常常得到烷基化物

其逆反應是工業上合成叔碳酸的方法之一。酰氯為酰化劑以碳原子較多的飽和二元酸的酰氯與芳烴發生Friedel－Crafts酰基化反應生成二酮；而草酰氯在相同條件下與苯反應不能合成得到聯苯酰而只能生成二苯酮。受空間位阻的影響羧酸為酰化劑用一元酸酐為酰化劑時，AlCl3先將酸酐轉化為酰氯用二元酸酐為酰化試劑，生成芳酰基羧酸酸酐為酰化劑酰化劑如果是混酸酐，則吸電性強的一方為離去基團；如果吸電性接近，則小體積的一方為離去基團(實際上也是與電子效應有關)。

酰化劑的beta-、gammaa-或delta-位存在鹵素、羥基、雙鍵或羧基時，可發生二次烷基化(或酰化)而閉環。

alpha-Tetralone.OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p898;Vol.35,p95.

分子內Friedel-Crafts酰基化常以PPA為催化劑用于環酮的制備。以苯甲酰基丙酸為原料合成多種產物催化劑的影響

常用催化劑:AlCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H和PPA等質子酸通常情況，以酸酐和酰鹵為酰化劑時采用Lewis酸催化以羧酸為酰化劑時采用質子酸催化。Lewis酸以AlCl3最為常用。Lewis酸催化時，可與生成的酮或醛形成絡合物，因此用酰氯作酰化劑時需1molLewis酸，而用酸酐作酰化劑時需2molLewis酸88%90%100%溶劑的影響

常用的酰化溶劑有硝基苯、四氯乙烷、二氯乙烷、石油醚以及二硫化碳等，其中以硝基苯較為常用。溶劑對傅-克反應的影響很大，而且微妙。溶劑不僅可以改變反應速率，甚至可以改變酰化劑在芳環上的定位。底物的影響為芳香族親電取代反應，因此芳環上供電子基的存在可以促進反應，并使新取代基定位于其鄰對位。這樣的基團有烷基、烷氧基和乙酰胺基等，其活性與定位規則可參考傅-克烷基化反應。酚和芳胺的酰化一般不直接采用傅-克反應，原因是存在氧或氮酰化與碳酰化的競爭，收率不高。酚的碳酰化可通過酚酯的Fries重排實現；芳胺的碳酰化一般是把胺先轉化為酰胺,然后再酰化。在芳基烷基醚的醚的鄰位通過酰氯引入酰基時，常發生脫烷基反應。

AlCl3的用量以1mol為宜，而過量的AlCl3會與醚鍵的氧絡合，降低芳環的電子云密度，反而不利反應進行。Gattermann甲酰化反應

具有羥基或烷氧基的芳香烴在催化劑(AlCl3或ZnCl2)的存在下和氰化氫及氯化氫作用生成芳香醛的反應稱為Gattermann甲酰化反應。Schmidt改進法：用無水氰化鋅代氰化氫。

酚類、酚醚及許多雜環化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反應。85%Gattermann-Koch反應以一氧化碳為酰化劑，以三氯化鋁和氯化亞銅為催化劑可對烷基苯進行甲酰化，得到芳醛。Hoesch反應

腈類化合物與HCl在ZnCl2催化下，與具有羥基或烷氧基的芳烴進行反應生成酮亞胺鹽，水解成具有羥基或烷氧基的芳香酮的反應稱為Hoesch反應。酰化對象主要是間苯二酚、間苯三酚及其醚。86％87％

Reimer-Tiemann醛合成反應

回流氯仿和苯酚的堿溶液，在酚羥基的鄰位或對位引入一個醛基的反應稱Reimer-Tiemann醛合成反應。少量Vilsmeier甲酰化反應

芳香化合物、雜環化合物及活潑烯烴化合物用氮取代甲酰胺及氧氯化磷處理得到醛類的反應稱Vilsmeier甲酰化反應。是芳香環的甲酰化反應最普通的方法。對象可以是酚、酚醚和二烷基芳胺等。氮也可以含在環上，如N-甲酰基哌啶。用甲酰胺以外的其它酰胺則得到酮。

機理84%99.5%3.3.2烯烴的C-酰化

烯烴與酰氯在AlCl3存在下可發生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反應，從而生成C-酰化物。機理：酰鹵與Lewis酸的絡合物也可對烯烴親電取代，生成得到alpha,beta-不飽和酮。生成的HCl也可能加到雙鍵上，得到beta-氯代酮。酰化劑也可以是酸酐和羧酸(可以質子酸催化)。炔烴則發生加成反應。J.Org.Chem.,1968,33(4),

1545-15506alpha-甲基氫化潑尼松中間體的合成

3.3.3羰基化合物的-位C-酰化活性亞甲基化合物的C-酰化酮及羧酸衍生物的-位C-酰化烯胺的C-酰化.活性亞甲基化合物的C-酰化具有活性亞甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在縮合劑的存在下很容易與酰化劑反應在活性亞甲基處導入酰基。制備直接酰化法難以得到的酮：機理

XY收率-CN-COOC2H593.4%-H-NO285.5%-CN-CN92.8%-COOC2H5-COOC2H596.8%.酮及羧酸衍生物的-位C-酰化含有-活潑甲基、亞甲基的酮、腈、酯等化合物與羧酸酯、酰氯等酰化反應，可形成β-二酮、β-羰基腈及β-羰基酯。Claisen酯縮合反應

含有-氫的酯在金屬鈉或醇鈉等堿性縮合劑作用下發生縮合作用，失去一分子醇得到酮酯的反應稱為Claisen酯縮合反應。Claisen縮合和Dieckmann縮合的反應機理

可在相同的酯之間進行，如乙酸乙酯合成乙酰乙酸乙酯；也可以在不同的酯之間進行(可稱為交叉Claisen縮合)，