潔凈等級和潔凈空調

-對無菌萬級及非無菌藥品的潔凈要求資料整理:金田科瑞提出的問題系統地講解一下國內所謂的“無菌萬級區”的管理介紹美國、歐盟的潔凈區分級管理資料整理:金田科瑞國內外潔凈區標準研討

歐、美和WHO標準回顧基本概念標準介紹發展趨勢非無菌藥品

我國現有標準的誤區萬級無菌更衣室

HVAC-檢漏和風速測試資料整理:金田科瑞英制標準中把1立方英尺中直徑≥0.5μm的微粒數作為潔凈級別的級別，100級，指每立方英尺中的粒子數有100個。1米=3.28英尺1米3

=35.29英尺3

公制級別以立方米中微粒對數命名，如M3.5相當于英制中的100級級別、定義及概念資料整理:金田科瑞我國GMP與國際間差距中文字數用計算機統計，歐盟GMP通則不包括原料藥顯而易見，我國《規范》篇幅過短中外GMP篇幅比較（中文字數）分類通則無菌藥品小計WHOGMP2.6~1萬3.6萬EUGMP~2~1萬~3萬FDACGMP~27萬~9萬中國GMP0.740.15萬~1萬資料整理:金田科瑞FDA無菌藥品GMP指南行業指南無菌制造工藝生產無菌藥品的CGMP5萬字行業指南人用藥廠及獸藥廠上報滅菌工藝驗證指南2萬字資料整理:金田科瑞歐、美無菌藥品GMPCGMP無菌藥品7萬字（5萬+2萬）歐盟無菌藥品~1萬字2005-09-21有增補版，與FDA2004-09標準已經一致中國無菌藥品0.15萬字無菌萬級的由來對非無菌藥品的環境要求歐盟無菌藥品GMP附錄資料整理:金田科瑞潔凈區懸浮粒子分類系統對照表WHO（GMP）美國（209E）美國（習慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D資料整理:金田科瑞USP28<1116>引用了209E、ISO對潔凈級別劃分標準范圍級別名稱≥0.5μm電子工業國際制(公)美國慣用(英)粒子數/m3粒子數/ft3M1－10.00.283M1.5135.31.00M2－1002.8M2.51035310.0M3－100028.3制藥工業M3.51003530100M4－10000283M4.51000353001000M5－1000002830M5.51000035300010000M6－100000028300M6.51000003530000100000M7－10000000283000資料整理:金田科瑞USP28<1116>潔凈級別標準表藥典標準中有關鍵區提法。FDA無菌制造工藝生產的無菌藥品CGMP指南要求：關鍵區正常情況不得檢出菌。表中均為動態；關鍵區指標包括地面；*接觸碟或擦拭法24-30cm2區域級別浮游菌cfu/m3表面菌*手套*衣服*關鍵區M3.5100<3<3<3<5控制區M5.510000<20<5<10地<10<20控制區100000<100－－－資料整理:金田科瑞

關鍵區

指無菌產品、已滅菌容器和密封件所暴露的環境區域。在關鍵區域內，應采用高效過濾器對使用點以層流方式送風，風速應足以吹除灌封區的微粒。一般情況下，風速在27m/min(120％)，即0.45m/S(120

％)就已足夠。多粉塵操作或設備結構干擾層流，風速還需加大

FDArecommendconductingnonviableparticlemonitoringwitharemotecountingsystem遠程空氣粒子監控系統（CGMP摘錄）FDACGMP-2004-09-摘錄資料整理:金田科瑞FDA對潔凈區的設置FDA建議，整個無菌灌裝室可設定為100級（ISO5，企業在灌裝間滿布高效過濾器）無菌生產線直接相鄰的區域至少應為動態1萬級（ISO7）企業可將此區域設為1000級（ISO6）次重要的區域，如設備清潔，則可為10萬級（ISO8）資料整理:金田科瑞可見：潔凈廠房的潔凈度按塵粒劃分，在209E及ISO標準中，均無風速、換氣次數及微生物指標美國制藥行業的潔凈區標準收載入USP<1116>在2004年9月無菌工藝指南中有層流的要求除懸浮粒子及微生物指標外，對關鍵作業區有氣流組織＋風速的要求懸浮粒子動態連續監控的要求須對浮游菌、沉降菌、表面微生物監控美國的潔凈度標準資料整理:金田科瑞歐盟GMP2002微粒指標A級風速為：0.36-0.54m/s（指導值）級別分動態及靜態；5μm：<1應視作不檢出；2005年9月21日修改，考慮光散射及電子噪聲等可能誤報，標準為<20個/m3

應對A級區的空氣粒子進行連續測定，并建議對B級區也連續測定級別靜態動態塵粒最大允許數/m3≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規定不作規定資料整理:金田科瑞歐盟GMP2002微生物指標微生物污染限度參考標準(a)級別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－注：（a）表中各數值均為平均值。（b）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時。資料整理:金田科瑞WHOGMP2002微粒標準新標準分為動態及靜態，除A區外，其它區二者差一個級別，指標查WHO技術報告902，2002A級沒有要求連續微粒測試圖示

級別靜態動態最大允許粒子數/m3最大允許粒子數/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規定不作規定資料整理:金田科瑞WHOGMP-2002說明-1生產作業結束，在無操作人員在場情況下，經15-20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區的粒子應達到表中的靜態標準。藥品或敞口容器直接暴露的區域，其粒子水平應當保持表2中的A級動態標準灌裝時，產品本身產生的粒子或液珠會使灌裝點測試結果并不始終符合標準，這種狀況是可以接受的。資料整理:金田科瑞WHOGMP-2002說明-2A級區：高風險作業局部區域，如：灌裝區、進行各種無菌連接的區域。層流系統在其工作區應均勻送風，風速為0.4520％m/s（指導值）。B、C、D換氣次數應根據房間的大小、室內的設備和操作人員的數量來決定。每一潔凈室換氣次數不低于20次/小時，通常應使用合適的高效過濾器并有良好的氣流方式。指標中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例比較小，對測試數據影響不大，總體上看，WHO還是低于歐洲標準資料整理:金田科瑞級別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－WHOGMP2002微生物限度WHO的A區的微生物指標均為＜3個菌歐美的標準均為＜1，意在不得檢出最難點是操作人員手套及工作服資料整理:金田科瑞a)強調動態監控，標準與產品質量直接相關b)關鍵區（高風險區）有風速及氣流組織要求c)對關鍵作業采用雙重安全措施B＋A

級d)歐盟和CGMP指南中，關鍵區微生物不超1CFU/m3，其實是不得檢出，這是無菌藥品生產企業實際執行的標準。國際GMP對潔凈度基本要求資料整理:金田科瑞歐盟標準的四大難點A區的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得檢出微生物（指標<1），而WHO則允許有3個菌，其它B、C、D級別指標相同。歐盟要求：…除有充分理由，例如活病毒疫苗的灌裝外，A區的微粒應連續監控或頻繁取樣。建議B區也采用類似的系統…。這類體系通常需要專用的粒子計數儀；…A區監控的頻率應足以保證檢出所有的干擾及瞬時發生的事件，一旦發生偏離常規時，即啟動報警系統；WHO無此要求。凍干…無菌灌裝的小瓶在完成軋蓋前，尚沒形成完整的密封系統。因此，應在A級保護下直到軋蓋完成。培養基模擬灌裝試驗標準提高。

歐盟與WHO的其它內容：幾無差別。資料整理:金田科瑞無菌操作區發展趨勢無菌制造工藝標準最低標準

LABS（初級隔離系統）

limitedaccessbarriersystem中間標準RABS/RABS+（中級隔離系統）

RestrictedAccessBarrierSystem高級標準ISOLATOR（全隔離操作器）資料整理:金田科瑞初級隔離系統-1LABS工藝操作被PC-聚碳酸酯組成的簾膜-墻/門所保護必要時可將門簾打開通常通過手套管操作減少對層流的干擾以B級作為背景LAF-天花板工藝-灌裝-傳輸聚碳酸酯的可開啟門控制工藝周圍的層流正常操作通過手套管操作人員資料整理:金田科瑞中級隔離系統-2RABS工藝操作被PC-聚碳酸酯組成的簾膜-墻/門所保護只有應急才能打開開門必須有記錄通常通過手套管操作物料通過物料口進對層流的干擾須作解釋以B級作為背景天花板-LAF工藝-灌裝-傳輸聚碳酸酯的可開啟門控制工藝周圍的層流正常操作通過手套管如需開門，層流應擴大，將操作人員復蓋，天花板=層流操作人員資料整理:金田科瑞隔離操作器-3資料整理:金田科瑞非無菌藥品的生產環境資料整理:金田科瑞非無菌藥品的級別-原文2006-09-20AZ英國做環境監測及全球規范組織的美國專家稱：monitoringofnon-steriles,therearenoregulatoryguidelinesthatgovernenvironmentalmonitoringofnon-steriles.However,theFDAdoesexpecttoseesomelevelofmonitoringintheseareas.IwouldliketoreferyoutotheQ&CManualguideline8-G41-2-M"EnvironmentalMonitoring"section5.3monitoringfornonclassifiedareas.Thekeyistonotclassifytheseareas.Theareasshouldbedesignedwithproperairflowandifpossibletobeabletomeetclass100,000.Theguidelinestatesthatsomelevelofmonitoringshouldbeperformedbasedonariskassessmentoftheareas.Typicallyitisjustviableparticulateairmonitoring.Somelevelofsurfacemonitoringshouldbeconductedtoshowthatthecleaningprogramisworking.Non-viableparticulatemonitoringisnotrequirediftheareasarenotclassified.資料整理:金田科瑞非無菌藥品的級別-譯文2006-09-20AZ美國專家稱：對非無菌藥品的環境監控來說，無官方的正式規定但FDA還是希望看到非無菌藥品生產區有某種程度的監控請查“環境監控”8-G41-2-M的5.3節“非法定級別區的監控”其關鍵點是對這類區域的級別不作規定，但生產區的設計應有適當的氣流，并可能達到10萬級的水平。指南中提到：應根據該區域的風險分析，來決定進行某種程度的環境監控。比較典型的做法是監控空氣微生物，取表面樣，看清潔方法是否達到預期要求。這些區域沒有規定級別，當然就不要求微粒的監控了。資料整理:金田科瑞歐美對非無菌藥品的環境要求歐美潔凈級別是對無菌藥品而言無環境監測的強制規定，但GMP檢查時歐盟和FDA希望看到某種程度的監測，如每季度一次對非無菌制劑，如口服制劑生產環境潔區的要求，提到“如果可能，應按十萬級設計并有適當的氣流”總體認為：環境對非無菌生產的影響不大，現越來越多提倡進行風險評估2006-9-12DH發給Rolf的問題：歐盟非無菌產品生產是否要求10萬級？EMEA的MagnusJahnsson歐洲藥品管理局答復：不，歐盟GMP中對非無菌產品不作規定資料整理:金田科瑞對非無菌藥品環境的其它信息歐盟藥品管理局檢查處主任EmerCooke今年9月20日在北大稱：官方正式標準中對此無規定，也沒有30萬級的提法。10萬級也是對無菌藥品的環境要求。對非無菌產品及一般原料藥而言，企業自己設HVAC系統，靜態測試，以確定設計標準。在生產過程中，潔凈度（微粒）不需要作動態測試，只監控微生物指標。更衣系統也不必完全與無菌藥品相同。征求了天津斯克、阿斯利康、西安楊森等意見，結果與上述情況完全一致征求了國內設計單位意見：建議非無菌藥品可按10萬級設計，以便有歷史性銜接，且以前許多設計已這樣做了，只考核靜態，對動態指標與國際一致，不考核。至于是否采用高效過濾器，可不作規定。資料整理:金田科瑞我國潔凈廠房設計的誤區無菌藥品潔凈度不到位（示例圖）

非無菌藥品資源浪費資料整理:金田科瑞中國GMP（1998修訂）我國百級基本采用了WHO中B級（亂流百級）的限度靜態標準，比動態至少低一個數量級GMP規范中無明確的氣流組織和風速要求（示例圖）

潔凈級別塵粒數/立方米微生物最大允許數≥0.5μm≥5μmCFU/米3CFU/皿(Ф90mm半小時)100級≤35000≤5110000級≤350000≤2000≤1003100000級≤3500000≤20000≤50010300000級≤10500000≤60000≤100015資料整理:金田科瑞我國規范-98不足處標準不如1992年的明確，98年修訂時，層流、風速及潔凈區的換氣次數被取消了，使高風險作業的要求變得不很明確。層流標準采用了國際上B級的限度。我國98版將國際上B級指標（動態），作為百級的標準（靜態），與WHOGMP相差比較大。不少企業以高效送風替代層流，標準一再降低

《規范》對SVP，不要求層流保護孢子在微粒中耐熱性增強，取消層流對微生物控制極為不利。資料整理:金田科瑞無菌藥品的安全性隱患國際標準要求無菌制造工藝灌裝的配置是B+A我國萬級區設置一開始沒有根據工藝要求，區分最終滅菌產品及非最終滅菌產品的不同要求。結果一些企業的設計陷入了誤區。WHO無菌制造工藝要求無菌操作區內：不設水池、不設地漏、消毒劑要除菌過濾、不得進行任何帶菌操作……，我們卻將帶菌操作放入了無菌控制區，如稱量、配液、過濾、清洗等等。因生產環境潔凈度差，接觸產品設備有的不能滅菌，一些只能用酒精消毒，無菌原料藥車間難以生產出無菌藥品。資料整理:金田科瑞規范-98對布局的影響2003年9月出版許多設計不分無菌控制及非無菌控制萬級混淆了無菌及非無菌控制區的界限降低了無菌控制區的無菌保證水平增大了污染的風險過大、過復雜更衣系統資料整理:金田科瑞對平面布局的影響-無菌萬級國際上無菌操作應在B級區中層流保護下進行，我國沒有B級的設置，無菌萬級也是2003年9月才正式提出（藥品GMP檢查指南總則說明）WHOGMP2002無菌藥品附錄9.6Sinksanddrainsshouldbeavoidedwhereverpossibleandshouldbeexcludedfromareaswhereasepticoperationsarecarriedout.意：無菌操作區應避免設置水池及地漏現行版歐、美標準，禁止設置水池及地漏此條款不適用于最終滅菌產品，LVP資料整理:金田科瑞無菌操作區要求不設置水池及地漏；更衣室、物料緩沖間設連鎖或報警裝置；關鍵操作間設壓差表，氣流方向發生變化即作偏差論處；人員進入，必須穿無菌衣、鞋、手套及無菌口罩；所用消毒酒精必須除菌過濾所用的清潔工具必須經清潔、消毒/滅菌，無菌操作區清潔結束后，應立即從無菌區取出所用容器、工器具、過濾器均須滅菌或消毒；膠塞必須滅菌；小瓶或安瓿須經干熱滅菌；藥液經除菌過濾；如果扎蓋設在無菌區，則鋁蓋應當滅菌；小車必須消毒；如采用傳送帶形式，則分段設置的傳送帶，定期消毒；除菌過濾使用竄聯方式（2只過濾器竄接），確保除菌過濾安全；空氣、表面、手、工作服態須每批監控；結果進批檔案；每年須通過培養基灌裝方式進行再驗證。資料整理:金田科瑞防蟲濾器防蟲濾器新風新風高濕排風除濕干燥風化學轉輪除濕機

初效中效初效＋中效過濾值班風機多葉調節閥送風機新風送風管表冷器＋加熱器防蟲風罩排風熏蒸排氣鋁板網風口回風表冷器高效過濾器24±2℃50±10%RH>5Pa高效過濾中效過濾低噪音風機循環回風24±2℃45±10%RH>30Pa空氣簾膜百級層流B區/萬級無菌區

萬級區回風百級無菌區與-無菌萬級檢漏資料整理:金田科瑞無菌制造工藝車間平面示意圖-國際WHO標準凍干冷卻準備preparation軋蓋capping暫存？目檢inspection緩沖容器具清潔cleaning配制Prepa.暫存瓶子暫存稱量dispensing原料存放更-1更-2更-3更-6更-5更-4更-1更-2更-3辦公室office中控in-proc備件spareparts維修貼簽labeling緩沖包裝材料Pack.material成品冷藏過濾filtration走廊人流滅菌脫包PBPBHTPB洗瓶滅菌Tunnelsterilizer暫存holding灌封Filling滅菌？更衣滅菌資料整理:金田科瑞設計的誤區-示例萬級區資料整理:金田科瑞不符合WHO-GMP帶來的麻煩幾個問題1、藥液接收？2、灌裝：有套筒式罩，潔凈度？3、半壓塞傳輸？4、軋蓋10萬級，標準偏低，現歐盟要求為100級凍干機房配液過濾接收灌裝腔室器具滅菌膠塞滅菌小瓶洗滅潔具軋蓋？人員10萬級1萬級10萬級無菌衣？資料整理:金田科瑞進包裝-萬級區方式-簡生產人員脫衣換鞋物料穿衣洗手M衣柜脫＋洗穿壓差表萬級稱量緩沖臨時人員往包裝往萬級更衣室資料整理:金田科瑞進萬級生產區及洗衣脫衣鞋脫衣鞋穿襪衣穿襪衣洗衣房緩沖工藝走廊萬級走廊單獨脫鞋？后緩沖室？洗衣房的設置方式？資料整理:金田科瑞萬級更衣及洗衣-簡緩沖主要為洗衣設脫衣、脫鞋洗手穿萬級衣鞋脫衣、脫鞋洗手穿萬級衣鞋緩沖萬級洗衣房萬級工藝走廊資料整理:金田科瑞10萬級區更衣示例洗衣烘干潔具間十萬級存儲區脫衣換鞋脫衣換鞋洗手洗手穿衣穿衣手消毒整衣洗衣？換鞋？傳遞？對產品質量的意義？資料整理:金田科瑞HVAC檢漏及風速測試百級層流與百級亂流比較高效過濾器的檢漏風速測試資料整理:金田科瑞送風速度和換氣次數達到動態潔凈度標準，須一定的條件

換氣次數，單位：次/小時總送風量÷房間體積

風速，層流要求0.45（1±20%）米/秒折算-比較：二者有級別差異（比較）以高效送風替代層流是沒有理由的SVP灌裝隨意取消層流也是不安全的資料整理:金田科瑞層流與高效送風比較設高效過濾器的面積為1米2，從送風口到被保護面的距離為2.5米，按送風速度0.45米/秒計每小時送風量相當的換氣次數：

0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米3