異舒吉與5-ISMN以及GTN的比較

January2008臨床對靜脈硝酸酯的特殊要求迅速起效并達到穩態—以便于臨床調整劑量半衰期較短—方便治療方案的調整與其它治療藥物(如肝素)不易發生相互作用不易引起心動過速—以避免心肌耗氧增加不易引起低血壓

January2008硝酸酯的靜脈制劑

臨床上常見的有三種：硝酸甘油，GTN硝酸異山梨酯注射液，ISDN單硝酸異山梨酯注射液，ISMN（2010年9月的專家共識建議摒棄單硝酸異山梨酯注射液的使用）

January2008ISMN是否適合靜脈用藥？

January2008

綠色曲線為靜脈8mg/h滴注5－單硝酸2.5小時的血藥濃度，黑色曲線為一次性口服20mg的血藥濃度。曲線箭頭所指為靜脈持續滴注時間。

R.M.Majoretal.Clin

Pharmacol.Ther.May1984,35(5):653N=12靜脈滴注口服ISMN:靜脈8mg/h起效落后于一次性口服20mg50020010050201004812162024285μg/L

January2008ISMN靜脈輸注起效慢于口服陳鈞,等.硝酸酯類藥物不同途徑給藥后的藥動學比較.中國新藥與臨床雜志.2004;23(4):239-242.18名健康男性單次口服5-ISMN片劑20mg或恒速靜脈滴注5-ISMN5mg·h-1，連續4h050100150200250300350400450500051015205-ISMN靜脈滴注5-ISMN口服血藥濃度/ug·L-1時間（h）

January200811例志愿者測試顯示：當5－單硝的靜脈劑量達到20mg/h(滴注1小時)時，才和一次口服20mg后的血藥濃度曲線相吻合。U.Abshagen

etal.EurJClin

Rharmacol1981.20:269ISMN:靜脈20mg/h與一次性口服20mg曲線重合4.08.012.016.020.024.0μg/LHours口服靜脈滴注0.0200.0400.0

January2008ISMN靜點達穩態時間較長Cawello1998,dataonfileTssTss=達穩態時間5mg/h140012001000800600400200010mg/h04812162024283236hμg/L顧復生.硝酸酯的臨床應用及評價.中國實用內科雜志.2002;22(8):458-9.靜脈滴注5-SIMN后血藥濃度需24h左右達穩態，且停藥后藥物作用不會短時消失，使藥物控制困難

January2008ISMN不適合靜脈用藥急性心肌缺血治療關鍵是爭取在最短時間內恢復缺血區的血液供應。因此,需要起效快、作用恒定、易于調節劑量的藥物ISMN起效緩慢（達到100ng/ml的時間）

4mg/hiv>=I.5小時

8mg/hiv>=0.5小時

20mg/hiv=20mgpo藥物作用滯后，不利于劑量的調節連續靜脈給藥需近24h才能達到穩態濃度(4～5個半衰期)血藥濃度不斷升高，有潛在藥物蓄積和產生低血壓的危險。半衰期長，一旦產生副作用，很難通過調整劑量來改善5ISMN靜脈給藥的臨床應用價值不大吳宗貴等,ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9顧復生.硝酸酯的臨床應用及評價.中國實用內科雜志,2002,22:4582459.

January2008異舒吉靜滴后快速達到穩態血藥濃度異舒吉靜滴后快速達到穩態作用恒定調整劑量方便安全Dateonfile

January200899mTc-MIBI稀疏缺損區消失或明顯縮小的患者比例84.6%15.4%心絞痛患者Iv4-5mg/hP<0.05異舒吉靜脈給藥3分鐘起效ISMN作用時間明顯滯后靜脈應用ISDN和ISMN抗心肌缺血起效時間的臨床研究吳宗貴等，ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9

January2008#*#*******與給藥前比較：*P<0.05,**<0.01與異舒吉針劑比較：#<0.05,∑ST為ST段壓低之和達到相同改善心肌缺血的效果，異舒吉較ISMN早45分鐘靜脈應用ISDN和ISMN抗心肌缺血起效時間的臨床研究吳宗貴等，ShanghaiSepJ,2003,Vol.26,No.9

January2008異舒吉與GTN比較：GTN易耐藥，加倍劑量不易逆轉

January2008Unverdorbenetal.,ZKardiol,78(Suppl.2);88-94,19894mg/h異舒吉連續靜點22.5h，無耐藥性產生22.5小時后口服10mgISDN,再次產生血流動力學效應，效果達到點滴4小時的效應

January2008持續靜滴2天，異舒吉冠脈擴張效應無減弱A組：ISDN靜滴1hB組：ISDN靜滴2dC組：ISDN靜滴5d*P<0.05冠脈直徑增加比例%**異舒吉持續靜滴2天，和基線相比，冠脈直徑明顯增加，擴冠效應仍然顯著異舒吉不易耐藥Hisashi

Kai,etal,AMHEARTJ1994;126:230-6

January2008助溶劑

硝酸酯藥物為脂溶性藥物，需要有機溶劑作為助溶劑或穩定劑，如：酒精、丙二醇等才可以制成針劑溶液滲透壓注射劑的質量要求：滲透壓要與血漿滲透壓相等或接近.供靜脈注射的大劑量注射劑還應具有等張性常用硝酸酯注射液的制劑特點

January2008異舒吉具有理想的制劑特點將高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶劑的條件下生產成穩定的水性針劑等張溶液無助溶劑（乙醇、丙二醇）不必稀釋直接給藥對血管壁刺激性小高品質無顆粒污染高質量包裝（先進的密封系統）吸附少

January2008高滲透性乳酸性酸中毒中樞神經系統抑制溶血局部靜脈炎呼吸心臟毒副反應對已有肝、腎功能損害（減退）以及醇和醛脫氫酶呈減少患者更易造成嚴重不良反應與后果助溶劑丙二醇具有不可忽視的潛在危險

January2008助溶劑丙二醇具有不可忽視的潛在危險1985-1988年間Demey及其合作者報導靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑可引起:高滲不良反應、溶血、乳酸性酸中毒及中樞神經功能障礙Fligner報導局部應用含丙二醇磺胺嘧啶銀于燒傷病員，透皮吸收使血中丙二醇峰濃度高于1059ug/ml，高滲造成不良反應，患者尚出現呼吸心跳停止Keiner報導五名接受含有丙二醇靜脈藥物治療時，35份血清樣本及8份腦脊液樣本中丙二醇濃度分別為6-711ug/ml和11-599ug/ml，其代謝后致乳酸性酸中毒

January2008三種硝酸酯注射液的丙二醇含量異舒吉國產ISDNISMN助溶劑(丙二醇)未檢出24-28%17-22%給臨床應用帶來了一定困難與潛在風險，特別是對已有肝、腎功能損害以及醇和醛脫氫酶減少的患者，更易造成嚴重不良反應與后果黃仲義,中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598

January2008助溶劑酒精的弊端硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無水酒精溶液1產生藥物相互作用酒精本身的毒性心臟抑制、心律失常酒精降低水溶液表面張力點滴劑量裝置流量減少25％酒精與其它藥物同時應用

1中華人民共和國藥典1995

January2008頭孢類抗生素目前是臨床上應用十分廣泛的一類抗生素需要特別強調的是，如果在使用頭孢類抗生素期間或停藥2周內飲酒及服用含有乙醇的藥物，就會出現腹痛、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、胸悶、面色潮紅、視物不清，甚至出現血壓下降、呼吸困難、神志不清、心力衰竭、驚厥、腦出血、心肌和肝腎損害等癥狀，這很可能是頭孢類藥物與酒精反應所致的“雙硫侖樣反應”。甲硝唑類、呋喃唑酮、酮康唑、磺胺類、奧美拉唑、雙胍類以及磺脲類降糖藥等藥物也可以引起類似反應，應用這些藥物時也應避免使用含酒精的食品和藥品主要由于酒精的代謝物乙醛的氧化受到抑制，而使血液中的乙醛濃度升高所致，導致乙醛中毒酒精與藥物的相互作用

January2008三種靜脈注射劑滲透壓比較（一）黃仲義,中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉ISMN0500100015002000250030003500mOsm/kg0.9%氯化鈉注射液國產ISDN藥典附錄中規定“在制作注射劑、滴眼劑等藥物制劑時，必須考慮其滲透壓”異舒吉的滲透壓和標準氯化鈉注射液一致，可直接靜脈注射

January2008

5％GS0.9%NS

國產ISDNISMN三種靜脈注射劑滲透壓比較（二）即使稀釋10倍，愛倍和魯南欣康仍為高滲液（滲透壓約為500mmol/l）黃仲義,中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598

January2008異舒吉與5-ISMN及GTN比較總結針劑硝酸甘油5-單硝酸異山梨酯異舒吉起效時間快，1~3分鐘起效慢，約30分鐘快，3分鐘達穩態血藥濃度時間快緩慢，24小時左右，不易調整劑量2小時，調整劑量方便清除半衰期3~5分鐘，停藥后作用迅速消