化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的一般要求及常見問題及分析

主講人：陳海峰講習(xí)班成員：馬玉楠、成海平、李志萬、王鵬藥品審評中心2005.4

1主要內(nèi)容一、穩(wěn)定性研究的意義及特點(diǎn)二、穩(wěn)定性研究涉及的幾個要素三、穩(wěn)定性研究具體內(nèi)容和要求四、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價(jià)和應(yīng)用五、穩(wěn)定性研究常見問題及分析六、總結(jié)2一、穩(wěn)定性研究的意義及特點(diǎn)穩(wěn)定性是藥品必須具有的基本屬性采用合適的分析方法，考察不同條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品的主要質(zhì)量指標(biāo)隨時(shí)間的變化情況，為藥品的包裝、保存條件的確定和有效期的建立提供依據(jù)。藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的穩(wěn)定性是確保臨床療效和安全性的重要指標(biāo)。3

(一）具有整體性和系統(tǒng)性特點(diǎn)

1、與處方工藝相互聯(lián)系處方工藝影響產(chǎn)品穩(wěn)定性如穩(wěn)定性研究結(jié)果表明產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，則應(yīng)注意分析處方工藝的合理性如多劑量滴眼劑，微生物限度超出規(guī)定，處方工藝需要改進(jìn)42、與質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相互關(guān)聯(lián)所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗(yàn)證的方法穩(wěn)定性研究為質(zhì)控方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立提供依據(jù)吸入性（膠囊型）粉霧劑，水分對藥物利用有較大影響，高濕條件下吸濕較嚴(yán)重，應(yīng)考慮將水分檢查列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5（二）具有階段性特點(diǎn)1、不同申請階段，要求不同申請臨床研究穩(wěn)定性結(jié)果應(yīng)能保證臨床用樣品的穩(wěn)定申請生產(chǎn)提交的穩(wěn)定性資料應(yīng)能說明將上市產(chǎn)品的穩(wěn)定62、穩(wěn)定性研究貫穿藥品研發(fā)的始終生產(chǎn)企業(yè)作為產(chǎn)品的質(zhì)量責(zé)任主體，在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以考察上市產(chǎn)品最終的穩(wěn)定性。如有必要，可對貯存條件和有效期申請修改。7二、穩(wěn)定性研究涉及的幾個要素1、對樣品的要求規(guī)模批次處方工藝8規(guī)模穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)達(dá)到一定規(guī)模中國藥典2000年版：片劑、膠囊等固體制劑一般需在10000個制劑單位左右，特殊制劑特殊品種靈活掌握。ICH:對于口服固體制劑，通常以正常生產(chǎn)規(guī)模的1/10或100000片（膠囊）作為最小試驗(yàn)規(guī)模。中國藥典2005年版附錄征求意見稿:增加了大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）至少應(yīng)為各項(xiàng)穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測所需總量的10倍。9一定規(guī)模的初步含義制劑一次性生產(chǎn)量為擬定生產(chǎn)規(guī)模的1/10。原料藥單劑量的10000倍以上；終產(chǎn)品的產(chǎn)量達(dá)到公斤級；單元反應(yīng)器體積不小于20立升10

工藝盡可能與大生產(chǎn)所用工藝、設(shè)備、流程一致穩(wěn)定性研究結(jié)果代表將來上市產(chǎn)品穩(wěn)定性。11批次1批樣品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)3批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)122、考察項(xiàng)目的設(shè)置最重要的變量，包括物理、化學(xué)和微生物學(xué)、生物學(xué)等方面的指標(biāo)選用原則：根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)控要求，選取能靈敏反映穩(wěn)定性變化趨勢的考察項(xiàng)目降解產(chǎn)物13

考察項(xiàng)目設(shè)置需考慮產(chǎn)品和劑型特點(diǎn)原料藥－性狀、熔點(diǎn)、有關(guān)物質(zhì)、含量，對于可能產(chǎn)生光學(xué)改變的異構(gòu)體，還應(yīng)注意考察旋光度、光學(xué)異構(gòu)體的含量等注射劑－考慮增加無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo)滴眼劑、口服溶液劑等多劑量制劑，注意考察多次使用后的微生物學(xué)指標(biāo)14考察項(xiàng)目設(shè)置需考慮工藝如某大輸液采用105℃，30min滅菌考察項(xiàng)目設(shè)置需考慮包裝容器熔封安瓿膠塞玻璃瓶、塑料瓶153、考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置一般設(shè)置多個時(shí)間點(diǎn)，根據(jù)穩(wěn)定性趨勢判定的要求和試驗(yàn)的目的來設(shè)置如長期試驗(yàn)中，總的考察時(shí)間應(yīng)含蓋所預(yù)期的有效期對于某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，可考慮適當(dāng)增加取樣時(shí)間點(diǎn)。對于微生物學(xué)指標(biāo)（無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素），可在起始點(diǎn)、終點(diǎn)考察16

4、考察條件的選擇

結(jié)合日后產(chǎn)品貯藏、運(yùn)輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。穩(wěn)定性試驗(yàn)所用設(shè)備應(yīng)能較好地對試驗(yàn)參數(shù)進(jìn)行控制和監(jiān)測根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果確定加速試驗(yàn)的條件應(yīng)考慮劑型、包材等多種因素17如，半透過性容器包裝（塑料瓶、多層非PVC共擠袋）內(nèi)的制劑，除了對常規(guī)指標(biāo)進(jìn)行考察外，還應(yīng)該對其可能發(fā)生的水的損失進(jìn)行評價(jià)此類產(chǎn)品的加速試驗(yàn)應(yīng)在較低的相對濕度的條件下進(jìn)行，如RH20％，以驗(yàn)證是否存在水分的丟失。185、對分析方法的要求應(yīng)具有一定的專屬性、準(zhǔn)確性、精密度、靈敏度等。方法的確定和方法驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究工作進(jìn)行，具體要求可參見有關(guān)指導(dǎo)原則。19三、穩(wěn)定性研究試驗(yàn)內(nèi)容和要求影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)具體內(nèi)容見中國藥典附錄和有關(guān)指導(dǎo)原則20三種試驗(yàn)的不同特點(diǎn)時(shí)間條件目的影響因素最短最為劇烈考察極端條件下固有的穩(wěn)定性，了解其降解途徑和可能的降解產(chǎn)物；同時(shí)得到的降解產(chǎn)物也可用于有關(guān)雜質(zhì)檢查的方法適用性評估。為保存條件和包裝材料的確定提供依據(jù)。加速試驗(yàn)較短的時(shí)間影響因素和長期試驗(yàn)之間通過加速試驗(yàn)考察穩(wěn)定性，為包裝、配送及貯存提供必要的資料。估算在非加速條件下更長時(shí)間內(nèi)的化學(xué)變化。估測短時(shí)期內(nèi)超過正常貯存條件時(shí)對穩(wěn)定性的影響。長期試驗(yàn)時(shí)間最長，貫穿藥品研發(fā)的始終模擬上市產(chǎn)品真正的貯存條件下是確定有效期、驗(yàn)證貯存條件和包裝材料的最終依據(jù)。21（一）熱循環(huán)（凍融）試驗(yàn)－簡介對特殊的藥品，如溫度變化可能引起的物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，需要考察運(yùn)輸或使用過程中由于溫度變化可能對質(zhì)量造成的影響如：凝膠劑、霜劑、軟膏劑、栓劑、難溶性藥物的注射劑等。22FDA方法1）溫度變化范圍在冰點(diǎn)以上的藥品，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在2~8℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天2）可能暴露于冰點(diǎn)以下的藥品，熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在-10~-20℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天233）吸入氣霧劑，一天內(nèi)進(jìn)行三到四次六小時(shí)的循環(huán)，溫度在冰點(diǎn)以下和40℃（75~85%RH）之間，該實(shí)驗(yàn)需持續(xù)考察六周。4）冷凍保存的藥品，應(yīng)考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時(shí)的穩(wěn)定性，除非說明書中明確禁止如此操作。24（二）ICH/WHO關(guān)于長期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)條件的新規(guī)定氣候帶計(jì)算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)溫度①M(fèi)KT②濕度溫度濕度I溫帶20.020.0422145II地中海氣候，亞熱帶21.622.0522560III干熱帶26.427.9353025IV濕熱帶26.727.476307025溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。ICH規(guī)定不同的氣候帶，不同的長期試驗(yàn)條件

氣候帶Ⅰ：溫帶的21℃45%RH

氣候帶Ⅱ：高濕的亞熱帶25℃60%RH

氣候帶Ⅲ：干熱的30℃35%RH

氣候帶Ⅳ：濕熱的30℃70%RH262003年2月，ICH/WHO發(fā)布

Regulator’sBulletin以調(diào)整后的氣候帶Ⅳ的儲藏條作為長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的測定條件：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH27（三）對我國氣候帶和穩(wěn)定性試驗(yàn)條件的思考我國氣候情況較為復(fù)雜盡可能考慮到上市產(chǎn)品所處的不同環(huán)境，以保證在某些條件下，如高濕高熱、干燥地區(qū)、寒冷地區(qū)的產(chǎn)品穩(wěn)定性。例，治療凍傷的軟膏劑28（四）需重新配制使用藥品穩(wěn)定性要求考察臨床使用時(shí)的穩(wěn)定性按照臨床使用方法配制溶液，考察一定時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性29如某凍干粉針，需要在葡萄糖注射液和氯化鈉注射液中稀釋以后使用考察時(shí)間長短為6－8小時(shí)，取樣時(shí)間點(diǎn)可設(shè)置為0、0.5、1、2、4、6、8小時(shí)，考察指標(biāo)可選擇性狀、顏色、pH、有關(guān)物質(zhì)、5－羥甲基糠醛、含量等。

30（五）多劑量包裝產(chǎn)品拆封后的穩(wěn)定性考察

1、必要性和重要性－拆封后產(chǎn)品暴露于外界環(huán)境因素，可能變得不穩(wěn)定－保證產(chǎn)品的安全、有效2、考察方法－模擬臨床使用方法，考察多次拆封后的穩(wěn)定性－考察時(shí)間應(yīng)足夠長31四、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價(jià)和應(yīng)用系統(tǒng)的分析和評價(jià)，整體評判產(chǎn)品穩(wěn)定性確定藥品保存條件、包裝材料/容器、有效期32（一）保存條件的確定新藥需要綜合試驗(yàn)的結(jié)果加以分析考慮到藥物在流通過程中可能遇到的情況貯存條件應(yīng)該按照規(guī)范的術(shù)語加以描述已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種參考已上市品種的貯存條件結(jié)合產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果33（二）包裝材料/容器的確定一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定經(jīng)過加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，最終確定重點(diǎn)考慮與藥物的相容性所使用的包裝材料和容器應(yīng)取得藥包材注冊證34（三）有效期確定一般根據(jù)長期試驗(yàn)的時(shí)間和結(jié)果確定35外推法加速試驗(yàn)結(jié)果可作為確定有效期的參考方法依據(jù)限制因素考慮降解機(jī)制、數(shù)學(xué)模型的擬合度、批次大小和其他支持性資料的情況來判斷其合理性36已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種穩(wěn)定性特點(diǎn)對穩(wěn)定性認(rèn)知基礎(chǔ)好與被仿制藥在主成分、劑型、規(guī)格一致，各質(zhì)控項(xiàng)目比較結(jié)果基本一致具有相似的穩(wěn)定性原料藥制劑：處方工藝一致穩(wěn)定性相似有效期根據(jù)自身穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定，已上市產(chǎn)品的有效期可供參考37五、穩(wěn)定性研究常見問題及分析（一）樣品批次不足或規(guī)模過小例1：某注射劑，僅提供了2批樣品加速實(shí)驗(yàn)6個月及室溫放置2年，批次不足某緩釋片申報(bào)生產(chǎn)，臨床前樣品規(guī)模太小，需提供中試樣品的穩(wěn)定性研究資料，以確定產(chǎn)品的有效期。38（二）考察項(xiàng)目設(shè)置不合理某原料藥，極易吸潮，但高濕影響考察項(xiàng)目缺少外觀及水分考察，無法反映吸潮的特點(diǎn)，應(yīng)補(bǔ)充有關(guān)研究資料。復(fù)方法莫替丁咀嚼片，未考察溶出度及制酸力，穩(wěn)定性研究考核指標(biāo)設(shè)置較少，不能全面反映樣品質(zhì)量的變化情況。39某貼片，釋放度、粘著性能為重要質(zhì)控指標(biāo)，穩(wěn)定性研究建議包括上述兩項(xiàng)檢查某葡萄糖注射液，穩(wěn)定性考察指標(biāo)增加對5-羥甲基糠醛的考察某原料藥存在轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，穩(wěn)定性研究考察應(yīng)包括晶型檢查，考察晶型的穩(wěn)定性。由于穩(wěn)定性研究需要較長的時(shí)間，為避免時(shí)間上的浪費(fèi)，在試驗(yàn)之初就應(yīng)仔細(xì)設(shè)計(jì)考察項(xiàng)目40（三）試驗(yàn)的包材選擇不合理

穩(wěn)定性研究樣品的包裝應(yīng)和預(yù)計(jì)上市產(chǎn)品采用的包裝一致。否則研究結(jié)果無意義41如某凍干粉針，預(yù)計(jì)上市采用兩種包裝（琥珀色玻璃小瓶和無色玻璃小瓶），穩(wěn)定性試驗(yàn)中采用的包裝僅為琥珀色小瓶，無法支持無色玻璃小瓶包裝，需提供相關(guān)研究資料。某口腔吸入劑，穩(wěn)定性研究：申報(bào)資料7、14顯示本品采用塑料瓶包裝，資料8為鋁塑包裝，資料15為雙鋁箔包裝，前后矛盾。42（四）試驗(yàn)放置條件不合理某些穩(wěn)定性考察試驗(yàn)，需要在特殊的放置條件下進(jìn)行某大輸液，采用塑料瓶，加速試驗(yàn)條件的濕度采用60％RH，實(shí)際上還應(yīng)考察22.5％濕度下穩(wěn)定性某治療凍傷用軟膏劑，需要在寒冷條件下使用，有必要考察低溫條件下的影響因素試驗(yàn)，考察是否分層，在低溫下是否穩(wěn)定。43（五）分析方法不合適某片劑，有關(guān)物質(zhì)檢查方法需修訂，則請按修訂后的方法重新對現(xiàn)長期留樣樣品進(jìn)行考察44（六）考查時(shí)間不足穩(wěn)定性研究應(yīng)進(jìn)行足夠長時(shí)間的試驗(yàn)?zāi)晨诜芤海毫魳臃€(wěn)定性試驗(yàn)僅進(jìn)行到6個月，時(shí)間不足45（七）穩(wěn)定性研究結(jié)果描述模糊及未提供圖譜定量試驗(yàn)應(yīng)盡