焦慮障礙

神經生化基礎與臨床實踐北京大學第六醫院司天梅神經遞質及其受體作用與焦慮障礙發病機制焦慮形成是體質因素和環境因素共同作用的結果，焦慮表型－恐懼和憂慮分別在大腦有兩個環路：恐懼與杏仁核環路相關；憂慮與皮層－紋狀體－丘腦－皮層環路相關。神經遞質如GABA、5-HT、NE、DA、皮質醇等參與了焦慮的發病機制焦慮障礙相關的神經生化機制StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:721-741.GABA受體相關15-HT受體相關2StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:732-741.BDZS/GABA受體與焦慮GABA是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，對減少神經元活動起著重要的調節作用，是焦慮相關的主要神經遞質之一，主要包括杏仁核與CSTC環路BDZs/GABA受體是大分子復合體的一部分，功能改變與焦慮障礙相關，是多種治療焦慮譜系障礙的藥物(如苯二氮卓類BDZ)產生抗焦慮作用的靶點之一BDZ，也許是最熟知的,被最廣泛使用的抗焦慮藥物,通過加強杏仁核和CSTC環路內前皮質GABA的功能來緩解焦慮M?hler,H.,TheGABAsysteminanxietyanddepressionanditstherapeuticpotential.Neuropharmacology,2012,62：42-53GABA能神經纖維通路紋狀體-黑質通路小腦-前庭外側核通路黑質－丘腦、黑質－上丘通路隔核/斜角帶核－海馬/內嗅區投射底丘腦－蒼白球通路局部GABA通路：包括大腦皮質、小腦皮質、紋狀體和丘腦等處GABA受體StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:732-741.突觸后膜主要的三種受體，GABA-A，GABA-B，GABA-CGABA受體GABA-A受體：離子通道型化學門控受體；主要分布在交感神經后膜是苯二氮卓類、巴比妥類和酒精的作用靶點；參與持續性或短暫性抑制神經傳遞和GABA突觸系統的傳導GABA-B受體：G蛋白偶聯受體；廣泛存在于CNS突觸前末梢，也有分布于突觸后膜與鈣離子/鉀離子通道偶聯，可能參與疼痛、記憶、心境和其它中樞神經系統功能GABA-C受體：結構與GABA-A受體相似目前生理作用尚不明確，但并非苯二氮卓類的作用靶點StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:114,129,129.M?hler,H.,TheGABAsysteminanxietyanddepressionanditstherapeuticpotential.Neuropharmacology,2012,62：42-53羅學港主編.神經科學基礎.長沙:中南大學出版社,2003:5-53焦慮與GABA水平降低相關TasanROetal.AlteredGABAtransmissioninamousemodelofincreasedtraitanxietyNeuroscience2011;183(7):71-82HAB和NAB小鼠杏仁核部位的GABA-A受體表達注：NAB=正常焦慮相關行為水平小鼠;HAB=高焦慮相關行為水平小鼠一項小鼠模型研究(Tasan,2011)指出，與正常焦慮相關行為水平小鼠相比，高焦慮相關行為水平小鼠杏仁核部位的GABA-A受體亞型的γ1mRNA表達降低(A和B為膠片放射自顯影;C和D為偽彩色編碼圖像)驚恐障礙與GABA水平降低相關AndrewW.Goddard;ReductionsinoccipitalcortexGABAlevelsinpanicdisorderdetectedwith1h-magneticresonancespectroscopy.ArchGenPsychiatry.2001;58:556-5612001年Andrew研究發現驚恐障礙與枕葉皮質的GABA總體水平降低有關；與對照組比較，PD患者枕葉皮質的GABA總體水平下降22%BDZ-GABAA受體參與PD的發病機制1998年的一項PET研究中發現，與對照組相比，PD患者腦內BDZ的結合力下降。以右側眶額葉皮質和右側島葉最為顯著，而這些區域是調節焦慮最為重要的腦區。該研究證實了GABA/BDZ受體參與了焦慮的發病機制AndreaL.Malizia;DecreasedbrainGABA(A)-benzodiazepinereceptorbindinginpanicdisorder:preliminaryresultsfromaquantitativePETstudy.ArchGenPsychiatry.1998;55:715-720GregorHasler;Alteredcerebralgamma-aminobutyricacidtypeA-benzodiazepinereceptorbindinginpanicdisorderdeterminedby[11C]flumazenilpositronemissiontomography.ArchGenPsychiatry.2008;65(10):1166-1175右側海馬旁回/海馬左側海馬旁回/海馬右側前額葉背外側區BDZ受體結合力與PDSS評分相關性受體水平降低區域包括：雙側額上回、右中央前回、雙側額中回、雙側額內側葉、雙側顳中回、右鉤回、右梭狀回、左側顳下回、左側海馬、右側頂上小葉、左楔葉、雙側枕中回、左側枕下回、左側尾狀核、雙側丘腦（SPM和手動ROI法檢測）GeuzeE,etal.ReducedGABAAbenzodiazepinereceptorbindinginveteranswithpost-traumaticstressdisorder.MolecularPsychiatry,2008,13:74–83創傷性應激障礙患者腦GABA能受體水平降低其它焦慮障礙與GABA-BZ受體水平的關系社交焦慮障礙：丘腦GABA水平偏低(p<0.05)，全腦整體而言差異不顯著GAD患者外周血單核細胞中苯二氮卓受體水平偏低總體而言仍需進一步探索PollackMH,etal.High-fieldMRSstudyofGABA,glutamateandglutamineinsocialanxietydisorder:responsetotreatmentwithlevetiracetam.ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry,2008,32:739–743RoccaP,etal.PeripheralbenzodiazepinereceptormessengerRNAisdecreasedinlymphocytesofgeneralizedanxietydisorderpatients.BioIPsychiatry1998;43:767-773苯二氮卓類藥物作用機制苯二氮卓類藥物的作用與主要的抑制性神經遞質γ-氨基丁酸系統（GABA）密切相關。苯二氮卓類本身沒有直接作用，主要是通過增強內源性GABA的作用苯二氮卓類藥物和GABA均能增加彼此與受體部位結合的傾向。打開氯離子載體，氯離子內流。增加氯離子通道開放的頻率和數量，因而降低細胞的興奮性此外，苯二氮卓類藥物通過增強小腦GABA神經元的作用，使個體表現出共濟失調吳文源主編.《中國精神障礙防治指南叢書》焦慮障礙防治指南.北京，人民衛生出版社，2010:26-29病理性焦慮可能由于杏仁核環路的過度激活引起GABA能藥物如BDZ可能通過加強杏仁核突觸后GABA-A受體的短暫性抑制作用緩解焦慮GABA作用GABA神經元GABA神經元BDZ抑制杏仁核過度激活緩解焦慮StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:743.強迫癥不推薦使用BDZsBDZS是焦慮障礙藥物治療的選擇之一BDZs可作為焦慮障礙患者較早期的輔助用藥，尤其是非對于急性焦慮或激惹的患者而言，可用來進行急性干預，由于依賴性、鎮靜作用和認知損害，BDZs僅限于短期應用，但如果在嚴密的監控下，其使用是安全、有效的1。一項研究2對多種焦慮障礙亞型的藥物治療選擇進行了簡要匯總(如表所示)吳文源主編.《中國精神障礙防治指南叢書》焦慮障礙防治指南.北京，人民衛生出版社，2010:26-29NormanTRetal.Benzodiazepinesinanxietydisorders:managingtherapeuticsanddependence.MJAPracticeEssentials:33-38焦慮障礙藥物治療驚恐障礙SSRIs、TCAs以及BDZs等廣場恐懼癥SSRIs、TCAs以及BDZs等創傷后應激障礙SSRIs、TCAs以及BDZs等廣泛性焦慮障礙丁螺環酮、SSRIs、TCAs、BDZs以及β-受體阻滯劑等5-HT受體相關2GABA受體相關1前額葉紋狀體丘腦扣帶回杏仁核下丘腦海馬背側和中部縫際核尾側縫際核到脊髓小腦眶額葉皮質

GADPDOCDPTSDSAD5-HT通路和神經投射5-HT5-HT5-HT轉運體5-HT神經元5-HT1A5-HT1B5-HT1D5-HT2C5-HT2A5-HT35-HT1A5-HT1B/D-ve-ve前腦中縫核5-HT能突觸傳導模擬圖StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:344-350.胞體5-HT1A自體受體負反饋調節神經元放電和5-HT合成負反饋調節突觸前膜5-HT釋放突觸后膜,與5-HT1A受體結合,信號傳導到下一個神經元調節情感和認知5-HT1A受體的分布與作用位點動物學研究：5-HT1A受體基因敲除小鼠發生焦慮

(ElenaAkimova,etal.BiolPsychiatry2009;66:627-635)5-HT1A受體結合率降低，應激相關的神經精神障礙易損性增加

(SpinelliSetal.Effectsofearly-lifestressonserotonin(1A)receptorsinjuvenileRhesusmonkeysmeasuredbypositronemissiontomography.BiolPsychiatry2010;67(12):1146-53)人體學研究：健康志愿者腦內5-HT1A

受體水平與其焦慮水平負相關

(Tauscheretal.AmJPsychiat.2001,158(8):1326-1328)眶額葉5-HT1A受體親和力與攻擊性負相關

(ParseyRV,OquendoMA,SimpsonNR,etal.Effectsofsex,age,andaggressivetraitsinmanonbrainserotonin5-HT1AreceptorbindingpotentialmeasuredbyPETusing[C-11]WAY-100635.BrainRes.2002,954(2):173-82.)PD患者腦內5-HT1A受體結合率降低

(NeumeisterAetal.Reducedserotonintype1Areceptorbindinginpanicdisorder.JNeurosci2004;24(3):589-91)驚恐障礙患者在有效治療前，其5-HT1A受體結合力下降

(Nash,Grasby,NuttBrJPsychiatry2008;193(3):229-34)SAD患者5-HT1A受體結合力下降

(LanzenbergerRR,MitterhauserM,SpindeleggerC,etal.BiolPsychiatry2007;61:1081-1089)5-HT1A受體參與焦慮病理機制的研究動物實驗結果Spinelli等認為發育過程中，5-HT1A受體結合率降低是導致應激相關的神經精神障礙易損性增加的一個可能原因25-HT1A基因敲除小鼠，其焦慮相關行為增加、置于陌生環境下的心率增加以及對應激的反應性增加1突觸后膜5-HT1A受體的相關研究AkimovaEetal.Theserotonin-1Areceptorinanxietydisorders.BiolPsychiatry2009;66(7):627-35SpinelliSetal.Effectsofearly-lifestressonserotonin(1A)receptorsinjuvenileRhesusmonkeysmeasuredbypositronemissiontomography.BiolPsychiatry2010;67(12):1146-53腦5-HT1A受體親和力與焦慮程度負相關

---健康人TauscherJ,etal.AmJPsychiatry2001;158:1326–1328.P=0.04P=0.007P=0.03P=0.007注：以修訂NEO人格問卷評價焦慮程度注：以BrownGoodwin量表評價攻擊性指數。r=-0.53,P=0.007眶額葉5-HT1A受體親和力與攻擊性負相關

---健康個體ParseyRV,OquendoMA,SimpsonNR,etal.Effectsofsex,age,andaggressivetraitsinmanonbrainserotonin5-HT1AreceptorbindingpotentialmeasuredbyPETusing[C-11]WAY-100635.BrainRes.2002,954(2):173-82.眶額葉皮質親和力(mL/g)整體攻擊性NeumeisterAetal.Reducedserotonintype1Areceptorbindinginpanicdisorder.JNeurosci2004;24(3):589-91一項PET研究，采用顯影劑[18F]FCWAY作為選擇性5-HT1A受體的放射性配體，評估人腦內不同部位的5-HT1A受體的結合率。結果顯示：驚恐障礙患者與健康受試者比較，其前扣帶回、后扣帶回以及中縫核部位的[18F]FCWAY的分布容積(DV)減小，即：驚恐障礙患者的5-HT1A受體在這幾個部位的結合率降低PD患者腦內5-HT1A受體結合率降低驚恐障礙大腦焦慮環路5-HT1A受體降低Nash,Grasby,NuttBrJPsychiatry2008;193(3):229-34P<0.05★★★★★★★★LanzenbergerRR,,MitterhauserM,SpindeleggerC,etal.BiolPsychiatry2007;61:1081-1089一項PET研究，采用[11C]WAY-100635作為顯影劑，評估人腦內不同部位的5-HT1A受體的結合率(BP)。結果顯示：社交焦慮障礙患者（紅色三角）與健康受試者（藍色圈）比較，其島葉、杏仁核、前扣帶回以及中縫核部位的5-HT1A受體結合率降低

SAD患者腦內5-HT1A受體結合率較低RupertR.Lanzenberger,BiolPsychiatry2007;61:1081-1089健康對照SAD患者眶額葉皮質SAD患者和健康志愿者比較，

腦內5-HT1A的結合力下降帕羅西汀治療多種焦慮障礙的機制有效阻斷5-HT再攝取從而升高5-HT的水平改變突觸后膜受體或信使傳導系統功能使得不同腦區神經環路中5-HT恢復到正常，能夠治療抑郁及多種焦慮障礙中縫核前腦5-HT5-HT帕羅西汀5-HT神經元5-HT1A5-HT1B5-HT1D5-HT2C5-HT2A5-HT35-HT1B/D-ve5-HT5-HT5-HT5-HT1A帕羅西汀治療3周后，

5-羥色胺能突觸5-HT1A自體受體下調*經帕羅西汀20-40mg持續治療3-6周后,SAD患者不同腦區SERT占有率提高,平均在82+14%.,編號中腦丘腦紋狀體海馬杏仁核扣帶前后%前后%前后%前后%前后%前后%12.530.19920.890.22751.120.37670.600.17721.690.30820.280.135322.450.03991.260.27791.360.26810.390.001001.140.04960.230.096332.380.001000.730.14800.940.18810.830.001001.290.001000.150.0010041.830.001000.990.09911.060.22790.540.001001.110.01990.270.039051.360.001000.990.22781.100.36680.380.04880.980.06940.290.00100編號帕羅西汀劑量(mg/d)帕羅西汀的血漿水平(ng/ml)利博維茨社交焦慮量表CGISwverity分數前后前后120106534422305363354234077428414304310641615403861741經帕羅西汀治療前及治療后[11C]McN5652V3(ml/g)和受體占有率數值的比較帕羅西汀治療劑量即可提高多個腦區

5-羥色胺轉運體占有率，有效改善癥狀KentJM,CoplanJD,LombardoI,etal.Occupancyofbrainserotonintransportersduringtreatmentwithparoxetineinpatientswithsocialphobia:apositronemissiontomographystudywith11CMcN5652.Psychopharmacology(Berl).2002.164(4):341-8.Nash,Grasby,NuttBrJPsychiatry2008經SSRI(帕羅西汀)治療，驚恐障礙患者康復后，

眶額葉皮質、杏仁核和島葉5-HT1A結合正常化相同劑量下,帕羅西汀對中樞5-HT再攝取作用強于西酞普蘭一項雙盲安慰劑對照交叉研究，比較相同劑量的帕羅西汀(20mg)和西酞普蘭(20mg)或安慰劑，健康人群3天睡眠相評估，評估中樞5-HT再攝取阻斷作用研究結果:帕羅西汀對抑制REM睡眠和增加睡眠持續時間優于西酞普蘭，提示在相同劑量下帕羅西汀中樞的五強色胺再攝取作用更強；可以解釋為何臨床實踐中西酞普蘭的治療劑量為30或40mg睡眠評估是可以反映中樞五羥色胺效應的敏感指標WilsonSJ,BaileyJE,RichAS,etal.Usingsleeptoevaluatecomparativeserotonergiceffectsofparoxetineandcitalopram.EurNeuropsychopharmacol.2004,14(5):367-72.《中國焦慮障礙防治指南》推薦帕羅西汀治療各種焦慮障礙吳文源主編.《中國精神障礙防治指南叢書》焦慮障礙防治指南.北京，人民衛生出版社，2010:34-36帕羅西汀是臨床上治療焦慮障礙最廣泛的一種藥物。進入中國前，帕羅西汀已經被美國FDA批準了其他5個焦慮障礙的適應證(GAD、PD、OCD、SAD、PTSD)帕羅西汀比較安全，不良反應少而輕微，對各臟器的影響較小《中國焦慮障礙防治指南》推薦帕羅西汀治療各種焦慮障礙中國指南中不同焦慮亞型的

推薦一線治療藥物焦慮亞型推薦的一線治療藥物廣泛性焦慮障礙文拉法辛，帕羅西汀，艾司西酞普蘭驚恐障礙帕羅西汀，艾司西酞普蘭社交焦慮障礙帕羅西汀，丁螺環酮創傷后應激障礙舍曲林，帕羅西汀，氟西汀吳文源主編.《中國精神障礙防治指南叢書》焦慮障礙防治指南.北京，人民衛生出版社，2010:24-47受體作用與藥物不良反應阻斷神經遞質受體的臨床意義抗抑郁藥對很多受體有影響H1受體1受體M受體抗抑郁藥與受體的相互作用與藥物的不良反應有關很多新藥對神經遞質受體的作用比傳統藥物弱，預示不良反應少沈漁邨，主編.精神病學,第4版.北京:人民衛生出版社,2001:686.StephenM.Stahl.Stahl’sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplications.NewYork,CambridgeUniversityPress,2008:541-576.大腦皮質

大腦邊緣系統抗焦慮作用催眠鎮靜作用(嗜睡)肌肉松弛作用(步態不穩、無力感）抗驚厥作用麻醉增強作用（與酒精的相互作用）依賴性的形成

苯二氮卓類藥物

刺激BZ/GABA復合受體

大腦邊緣系統.大腦皮質

GABA神經系統的亢進苯二氮卓類藥物引發的不良反應吳文源主編.《中國精神障礙防治指南叢書》焦障礙防治指南.慮北京，人民衛生出版社，2010:24-29BlanchardRJ,BlanchardDC,GriebelG,NuttD.Handbookofanxietyandfear.Amsterdam,Elsevier,2008:223-240藥物5-HTTaNETaH1b

α1aα2a膽堿能受體氟西汀18001,0001,3003,000500帕羅西汀0.0785>10,0001,0004,00042舍曲林0.158005,00036470230西酞普蘭16.2>10,000300>10,000>10,000>10,000艾司西酞普蘭6.6>10,0001,500>10,000>10,000>10,0005-HTT:5-羥色胺轉運體NET=去甲腎上腺素轉運體a人類大腦皮質

b豚鼠大腦SSRI對人類和動物中樞神經系統的受體和各種轉運體的抑制常數比較AlanF.Schatzberg,CharlesB.Nemeroff.TheAmericanPsychiatricPublishingtextbookofPsychopharmacology.AmericanPsychiatricPublishing,Inc.2009:323阻斷神經遞質受體的臨床意義－H1

可導致鎮靜或困倦，影響睡眠周期鎮靜可能對于激越或嚴重抑郁有益可能與體重增加有關影響記憶和認知江開達.精神藥理學，北京：人民衛生出版社，200714%36%發生嗜睡的患者比例(%)帕羅西汀與米氮平嗜睡發生率的比較根據1998年美國PDR(Physician‘sDeskReference)資料，Dewa等人比較了幾種常見抗抑郁藥的不良反應，結果發現，服用帕羅西汀患者嗜睡的發生率遠遠低于米氮平阻斷H1受體的臨床意義DewanMJ,AnandVS.Evaluatingthetolerabilityofthenewerantidepressants.JNervMentDis.1999,187(2):96-101.江開達.精神藥理學，北京：人民衛生出版社，2007該受體較敏感阻斷該受體可能會出現體位性低血壓可能會導致頭暈或反射性心動過速可能引起精神運動損害,影響駕駛功能和導致老年人跌倒風險增加阻斷神經遞質受體的臨床意義－1ThapaPB,GideonP,CostTW,etal.Antidepressantsandtheriskoffallsamongnursinghomeresidents.NEnglJMed.1998;339(13):875-82.藥物累積人年數跌倒數跌倒數/100人年調整比率比*未用抗抑郁藥物

495646

131

1.0阿米替林

144415

289

1.9*舍曲林

69236

342

1.8**未使用抗抑郁藥物組對照阻斷1導致老年人跌倒風險增加1阻斷引起精神運動損害，導致老年人跌倒風險增加RidoutF,MeadowsR,JohnsenS,HindmarchI.Aplacebocontrolledinvestigationintotheeffectsofparoxetineandmirtazapineonmeasuresrelatedtocardrivingperformance.HumPsychopharmacol.2003,18(4):261-9.各組在服藥第二天時的制動反應時間－最大變化比較。與帕羅西汀20mg治療組和安慰劑比較，**P<0.01時間100帕羅西汀20mg晨服米氮平15/30mg晚服米氮平15mg晨服/早、晚服安慰劑治療**---20020406080應用帕羅西汀后無明顯的精神運動毒性一項隨機雙盲、交叉設計的試驗中，12例無癥狀的志愿者分別服用帕羅西汀20mg晨服,米氮平15mg/30mg晚服,米氮平15mg晨服/15mg早、晚服，和安慰劑各5天后發現，帕羅西汀無明顯的精神運動或行為毒性阻斷神經遞質受體的臨床意義－M主要引起口干，便秘，視物模糊和排尿困難雖然較其他SSRI帕羅西汀對M受體的作用強，但沒有太多證據提示帕羅西汀臨床治療有明顯抗膽堿副作用；在20mg/日劑量中作用更少；劑量增加或屬于慢代謝者，可能會感覺出抗膽堿能副作用BitsiosP,SzabadiE,BradshawCM.Comparisonoftheeffectsofvenlafaxine,paroxetineanddesipramineonthepupillarylightreflexinman.PSYCHOPHARMACOLOGY,1999,143(3):286-292WilsonSJ,BaileyJE,RichAS,etal.Usingsleeptoevaluatecomparativeserotonergiceffectsofparoxetineandcitalopram.EurNeuropsychopharmacol.2004,14(5):367-72.與丙咪嗪的永久性損害相比,在成年雄性鼠的研究中顯示，帕羅西汀長期應用不影響空間工作記憶功能，并可短暫改善順序記憶功能6與阿米替林相比，帕羅西汀對記憶和注意無明顯損害；對疾病造成的記憶損傷有改善作用4,5盡管帕羅西汀對M受體結合活性相對其他SSRI較高，但在通常的20mg/d的劑量中作用較小，只有在劑量增加或慢性代謝障礙患者中才可能會出現相關不良反應1,2,3帕羅西汀的抗膽堿能作用阻斷M受體的臨床意義StahlS.M.（于欣，司天梅譯）.精神藥理學概要：處方指南：第2版.北京：北京大學醫學出版社，2009:313-318.BitsiosP,SzabadiE,BradshawCM.Comparisonoftheeffectsofvenlafaxine,paroxetineanddesipramineonthepupillarylightreflexinman.PSYCHOPHARMACOLOGY,1999,143(3):286-292OwensMJ,NemeroffCB.Neuropharmacologyofparoxetine.PsychopharmacologyBulletin.2003.37(Suppl1):8-18.VermettenE,VythilingamM,SouthwickSM,CharneyDS,BremnerJD.Long-termtreatmentwithparoxetineincreasesverbaldeclarativememoryandhippocampalvolumeinposttraumaticstressdisorder.BiolPsychiatry.2003.54(7):693-702.vanLMW,VolkertsER,VerbatenMN,TroosterS,vanMHJ,KenemansJL.Differentialeffectsofamitriptyline,nefazodoneandparoxetineonperformanceandbrainindicesofvisualselectiveattentionandworkingmemory.Psychopharmacology(Berl).2002.162(4):351-63.NaudonL,HotteM,JayTM.Effectsofacuteandchronicantidepressanttreatmentsonmemoryperformance:acomparisonbetweenparoxetineandimipramine.Psychopharmacology,2007,191(2):