概述他達(dá)拉非。因?yàn)闆](méi)有現(xiàn)成的這種藥物物質(zhì)的USP專論，一個(gè)新的專論，提出了基于經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法。液相色譜中的含量和有機(jī)雜質(zhì)的試驗(yàn)過(guò)程是基于采用ZorbaxSB-C8品牌L7的柱進(jìn)行分析。他達(dá)拉非的含量測(cè)試典型保留時(shí)間是5分鐘。他達(dá)拉非在有機(jī)雜質(zhì)測(cè)試的典型保留時(shí)間是16分鐘。執(zhí)行分析測(cè)試對(duì)映體和非對(duì)映體的純度的過(guò)程是液相色譜用CHIRALPAKAD品牌L51柱的基礎(chǔ)上。他達(dá)拉非的典型保留時(shí)間是10分鐘。(SM4:M.Waddell.)CorrespondenceNumber—C89835Commentdeadline:March31,2012添加以下內(nèi)容:他達(dá)拉非添加以下內(nèi)容:他達(dá)拉非C22H19N3O4389.40Pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione,-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12ahexahydro-2-methyl-,(6R,12aR)-;(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-[3,4-(methylenedioxy)phenyl]pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione[171596-29-5].定義他達(dá)拉非包含NLT97.5%和NMT102.5%of他達(dá)拉非(C22H19N3O4),以干基計(jì)算。鑒定?A.INFRAREDABSORPTION《197K》?B?樣品溶液主峰的保留時(shí)間和鑒定溶液一致，如對(duì)映體和非對(duì)映體的純度的試驗(yàn)中得到的。試驗(yàn)部分程序溶液A：1.0mL三氟乙酸加入到1升水中。流動(dòng)相：乙腈和溶液A(45:55)標(biāo)準(zhǔn)溶液：0.1mg/mL的USP他達(dá)拉非RS溶在乙腈和溶液A(1:1)中，制備首先將標(biāo)樣溶解在乙腈中，然后用溶液A稀釋至最終體積。樣品溶液：0.1mg/mL的他達(dá)拉非溶在乙腈和溶液A(1:1)中，制備首先將標(biāo)樣溶解在乙腈中，然后用溶液A稀釋至最終體積。色譜條件與系統(tǒng)(見(jiàn)色譜《621》，系統(tǒng)適用性。)模式：LC檢測(cè)器：UV285nm色譜柱：4.6毫米X25厘米;5微米packingL7柱溫：40流速：1.5mL/min進(jìn)樣量：20|JL系統(tǒng)適應(yīng)性樣品：標(biāo)準(zhǔn)溶液適用性要求拖尾因子：W1.5相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差：＜0.73%分析樣品：標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液計(jì)算他達(dá)拉非(C22H19N3O4)百分比：Result=(r/r)x(C/C)x100USSUru=樣品溶液的峰值響應(yīng)rS=標(biāo)準(zhǔn)溶液的峰值響應(yīng)CS=USP他達(dá)拉非RS在標(biāo)準(zhǔn)溶液中的濃度(mg/mL)CU=他達(dá)拉非在樣品溶液中濃度(mg/mL)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：97.5%-102.5%干基雜質(zhì)灼燒殘?jiān)?81》：＜0.10%，使用1克試樣有機(jī)雜質(zhì)[注意事項(xiàng)：被分析物溶液制備過(guò)程中請(qǐng)勿使用超聲處理。]溶液A：1.0mL三氟乙酸加入到1升水中。溶液B：乙腈流動(dòng)相：見(jiàn)表1。返回到原來(lái)的條件下，重新平衡色譜柱表1Time(min)SolutionA(%)SolutionB(%)08515385153059533595標(biāo)準(zhǔn)溶液：0.4pg/mL的USP他達(dá)拉非RS溶在乙腈和溶液A(1:1)中，制備首先將標(biāo)樣溶解在乙腈中，然后用溶液A稀釋至最終體積。靈敏度測(cè)試液：將USP他達(dá)拉非RS標(biāo)準(zhǔn)溶液用乙腈和溶液A(1:1)稀釋至0.2pg/mL系統(tǒng)適應(yīng)性儲(chǔ)備液：為了生成他達(dá)拉非的6R,12aS非對(duì)映異構(gòu)體，將4.0mg他達(dá)拉非溶解在50mL異丙醇和乙腈（1:1）的混合物中。加入1.0mL1.0M的四丁基氫氧化銨甲醇溶液，并在室溫下放置40分鐘。加入I.OmL三氟乙酸，并用異丙醇和乙腈（1:1）的混合物稀釋至100mL。系統(tǒng)適應(yīng)性溶液：0mg他達(dá)拉非溶解在50mL乙腈中。加入2.0mL的系統(tǒng)適用性儲(chǔ)備液，用溶液A稀釋至100mL。樣品溶液：0.4mg/mL的他達(dá)拉非溶在乙腈和溶液A（1:1）中，制備首先將標(biāo)樣溶解在乙腈中，然后用溶液A稀釋至最終體積。色譜條件與系統(tǒng)（見(jiàn)色譜《621》，系統(tǒng)適用性。）模式：LC檢測(cè)器：UV285nm色譜柱：4.6毫米X25厘米;5微米packingL7柱溫：40流速：1.0mL/min的進(jìn)樣量：20mL系統(tǒng)適應(yīng)性樣品：標(biāo)準(zhǔn)溶液，靈敏度測(cè)試液，系統(tǒng)適應(yīng)性溶液[注-他達(dá)拉非和他達(dá)拉非的6R，1aS非對(duì)映異構(gòu)體的相對(duì)保留時(shí)間為分別是約1.0和1.03。]適用性要求拖尾因子：＜1.5，標(biāo)準(zhǔn)溶液相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差：＜2.0%，標(biāo)準(zhǔn)溶液峰-谷比：6R，12aS的非對(duì)映異構(gòu)體的峰的高度之間的谷地6R，12aS的非對(duì)映異構(gòu)體峰值和他達(dá)拉非的高度的比率三3.3,系統(tǒng)適應(yīng)性溶液信噪比：三10，靈敏度測(cè)試液分析樣品：標(biāo)準(zhǔn)品溶液和樣品溶液計(jì)算每個(gè)雜質(zhì)在他達(dá)拉非中的百分比Result=（r/r）x（C/C）x100US SUru=樣品溶液中每個(gè)雜質(zhì)的峰值響應(yīng)rS=標(biāo)準(zhǔn)品中他達(dá)拉非的峰值響應(yīng)CS=美國(guó)藥典他達(dá)拉非標(biāo)準(zhǔn)品的濃度（mg/mL）Cu=他達(dá)拉非在樣品中的濃度（mg/mL）驗(yàn)收準(zhǔn)則[注:忽略在相對(duì)保留時(shí)間約1.03由于他達(dá)拉非6R，12aS和6S，12aR非對(duì)映異構(gòu)體共洗脫的峰。非對(duì)映體純度在對(duì)映體和非對(duì)映體的純度試驗(yàn)控制。]個(gè)別雜質(zhì)：＜0.1%總雜質(zhì)：＜0.3%雜質(zhì)報(bào)告級(jí)別：0.05%對(duì)映體和非對(duì)映體的純度流動(dòng)相：正己烷和異丙醇（50:50）稀釋液：正己烷，異丙醇和乙腈(40:40:20)識(shí)別溶液：0.5mg/mL的USP藥典RS他達(dá)拉非用稀釋液配制[注：此溶液用于鑒別試驗(yàn)B.]標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液：50愿/mL的USP藥典RS他達(dá)拉非用稀釋液配制標(biāo)準(zhǔn)溶液：0.5陰/mL的USP藥典RS他達(dá)拉非用稀釋液稀釋標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液配制系統(tǒng)適用性儲(chǔ)備液：要生成6R,12AS的非對(duì)映異構(gòu)體的他達(dá)拉非，將25mg的他達(dá)拉非溶解在40mL的稀釋液中。加入1.0mL1.0M的四丁基氫氧化銨甲醇溶液，并讓在室溫下靜置20分鐘。加入1.0mL三氟乙酸，并用稀釋液稀釋至50mL。系統(tǒng)適用性溶液：移取1.0mL系統(tǒng)適用性儲(chǔ)備液和10mL標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液到50mL容量瓶中，用稀釋劑稀釋到刻度。靈敏度測(cè)試液：0.25pg/mL的USP藥典RS他達(dá)拉非用稀釋液稀釋標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液配制樣品溶液：0.5mg/mL的他達(dá)拉非用稀釋液配制色譜條件與系統(tǒng)(見(jiàn)色譜《621》，系統(tǒng)適用性。)模式：LC檢測(cè)器：222nm色譜柱：4.6-mmX25-cm;10-pmpackingL51柱溫：30流速：0.75mL/min進(jìn)樣體積：10pL系統(tǒng)適用性樣品：標(biāo)準(zhǔn)溶液，靈敏度測(cè)試液，系統(tǒng)適應(yīng)性溶液適用性要求分辨率：2.0，他達(dá)拉非和6R，12AS非對(duì)映體，系統(tǒng)適應(yīng)性溶液拖尾因子：三0.8,W1.5，標(biāo)準(zhǔn)溶液相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差：W10.0%，標(biāo)準(zhǔn)溶液信噪比：三20，靈敏度測(cè)試液分析樣品：識(shí)別溶液，標(biāo)準(zhǔn)品溶液和樣品溶液計(jì)算每個(gè)異構(gòu)體在他達(dá)拉非中的百分比Result=(r/r)X(C/C)X100US SUrU=樣品溶液中每個(gè)異構(gòu)體的峰值響應(yīng)rS=標(biāo)準(zhǔn)品中他達(dá)拉非的峰值響應(yīng)CS=美國(guó)藥典他達(dá)拉非標(biāo)準(zhǔn)品的濃度(mg/mL)CU=他達(dá)拉非在樣品中的濃度(mg/mL)驗(yàn)收準(zhǔn)則:見(jiàn)表2表2名稱相對(duì)保留時(shí)間驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)W(%)6R,12aS非對(duì)映異構(gòu)體a0.790.1他達(dá)拉非1.06S,12aS對(duì)映異構(gòu)體b1.40.16S,12aR非對(duì)映異構(gòu)體c1.70.1a(6R,12aS)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,367,12,12a-hexahydro-2methylpyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione.b(6S,12aS)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,367,12,12a-hexahydro-2methylpyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione.c(6S,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,367,12,12a-hexahyd