丙戊酸鈉抗癲癇合用美羅培南抗感染一例病例討論帶教老師：盧海儒神經內科學生：朱建國青海省交通醫院病例討論匯報01病史介紹患者：54歲男

入院時間：2015年5月5日主訴：間斷意識喪失伴肢體不自主抽動5年，加重1天。個人史：出生并久居青海，工人，否認牧區長期生活及牛、羊、密切接觸史，否認吸煙、飲酒史。既往史：患“高血壓病”史8年，血壓最高達180/100mmHg，未行正規降壓治療?；颊哂?年前因梗死后出現意識喪失，伴肢體不自主抽動，表情為雙眼上翻，面部及口角肌肉不自主抽動，口唇青紫，牙關緊閉，雙拳緊握屈曲，雙下肢強直，伴有小便失禁，癥狀持續約數十秒后神智轉清，抽搐停止，醒后患者對發作當時情形無記憶，當時診斷為診斷為“癥狀性癲癇”。后上述癥狀間斷發作，每2~3周發作一次；2年前因右腦梗死，1年前患者無法站立并長期臥床，同時抽搐發作較前頻繁，每周4~5次不等；病史介紹既往過敏史：有青霉素過敏史，否認食物及其他藥物過敏史。既往用藥史：長期口服丙戊酸鈉片0.4gtid。現病史：5月1日有發熱史，體溫38.0℃，未予診治；偶有咳嗽、咳痰，無胸悶氣憋及呼吸困難。5月4日患者家屬發現患者肢體不自主抽動發作次數較前明顯增多，每日4~5次。患者入院時神志呈恍惚狀，精神差，平車送入病房，身體偏瘦。診斷：繼發性癲癇、癲癇持續狀態、腦少突膠質細胞瘤、腦梗死后遺癥、高血壓3級、腦萎縮、褥瘡、肺部感染、電解質紊亂、高同型半胱氨酸血癥、心律失常：竇性心動過速、呼吸性酸中毒合并代謝性堿中毒、Ⅱ型呼吸衰竭、腦疝形成、低蛋白血癥。病史介紹5月10日，患者感染加重，可吸出大量黃色粘痰，間斷發熱，體溫波動于38~39.3℃之間，呼吸音粗，雙肺可聞及大量痰鳴音，目前治療療效欠佳，會診后改為美羅培南。5月12日，患者目前診斷明確為：繼發性癲癇、腦少突膠質細胞瘤、腦梗死后遺癥、高血壓3級、腦萎縮、褥瘡、電解質紊亂（低鈉、低氯血癥）、高同型半胱氨酸癥、心律失常：竇性心動過速、呼吸性酸中毒合并代謝性堿中毒；近日出現高熱，體溫高達39.4℃，伴肺部感染，反復抽搐發作及顱內病變繼發腦水腫至病情加重，不除外有新發腦血管病可能，以上至病情進一步加重，至顱內壓增高、腦疝形成、呼吸循環衰竭而至患者死亡；實驗室檢查檢查項目檢查結果(2015-5-5)檢查結果(2015-5-7)檢查結果(2015-5-11)參考值白細胞8.878.5211.923.5~9.5中性粒細胞6.096.375.791.8~6.3淋巴細胞2.131.074.811.1~3.2淋巴細胞百分率2412.640.420~50單核細胞0.641.081.240.1~0.6單核細胞百分率7.212.710.43~10嗜酸性粒細胞0.010.000.060.02~0.52嗜酸性粒細胞百分率0.10.00.50.4~8.0實驗室檢查檢查項目檢查結果(2015-5-5)檢查結果(2015-5-7)檢查結果(2015-5-9)參考值谷草轉氨酶14122215~40直接膽紅素131411.60.7~8.3總蛋白6258.953.765~85白蛋白35.632.932.940~55乳酸脫氫酶246195————109~245α-羥基丁酸脫氫酶205164————72~182鈉122136159137~147氯85.799.9119.899~110全程C反應蛋白4.24614.03815.3740.0~0.8實驗室檢查檢查項目檢查結果(2015-5-6)參考值同型半胱氨酸63.75.0~13.9檢查項目檢查結果(2015-5-6)參考值丙戊酸鈉血藥濃度114.9650~100體溫單2015-5-52015-5-62015-5-72015-5-82015-5-92015-5-102015-5-112015-5-1236.7℃39.0℃37.9℃37.8℃39.4℃39.8℃38.6℃39.4℃36.2℃37.8℃37.6℃37.0℃38.6℃38.8℃37.2℃37.2℃藥物治療開始時間停止時間醫囑內容溶媒用藥途徑用法用量用藥目的2015-05-052015-05-12吡拉西坦氯化鈉注射液ivgttbid10g營養神經長春西汀注射液NS250mlivgttqd20mg改善循環維生素C注射液NS500mlivgttqd1.0g維生素B6注射液ivgttqd0.1g氯化鉀注射液ivgttqd1.5g補鉀復方氨基酸注射液（20AA）ivgttqd500ml:50g營養支持甲鈷胺片p.oqd0.5mg降同型半胱氨酸治療維生素B6片p.oqd10mg葉酸片p.oqd5mg2015-05-10注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉ivgttbid3g抗感染2015-05-12羧甲司坦口服液p.otid10ml化痰鹽酸氨溴索注射液霧化吸入bid15mg藥物治療開始時間停止時間醫囑內容溶媒用藥途徑用法用量用藥目的2015-05-062015-05-12注射用丙戊酸鈉NS100ml靜脈泵入0.8g2ml/h癲癇人血白蛋白Ivgttqd10ml低蛋白血癥注射用呋塞米i.vqd20mg利尿地西泮注射液i.mqd10mg鎮靜安眠2015-05-10注射用美羅培南NS100mlivgttq12h1g肺部感染2015-05-11醒腦靜注射液NS250mlivgttqd20ml改善腦代謝2015-05-12甘露醇注射液ivgttqd250ml降顱壓甘油果糖氯化鈉注射液ivgttqd250ml病例討論1.丙戊酸鈉檢測血藥濃度的意義？2.丙戊酸鈉血藥濃度監測時間間隔多久多久為宜？3.美羅培南如何影響丙戊酸鈉抗癲癇的療效？4.若已合用美羅培南與丙戊酸鈉后應如何避免不良反應再次發生？丙戊酸鈉丙戊酸鈉用于治療全身性及部分發作性癲癇，常見不良反應表現為胃腸道反應，偶有過敏。長期服用偶見胰腺炎及急性肝壞死，應定期檢查血象。對肝功能有損害，服用2個月要檢查肝功能。有血液病，肝病史，腎功能損害，器質性腦病時慎用。血藥濃度監測的意義丙戊酸的游離血藥濃度與不良反應密切相關，且該藥治療窗窄，個體差異大，中毒癥狀與癲癇發作癥狀難以判斷，因此對服用丙戊酸的癲癇患者進行血藥濃度監測，制訂個體化給藥方案，對提高癲癇發作的控制，減少不良反應，指導臨床合理用藥具有重要意義[1]。[1]展翔.丙戊酸血藥濃度檢測與臨床合理用藥[J].醫藥論壇雜志,2008,22(6):1-4.丙戊酸鈉的血藥濃度最佳劑量需根據臨床反應來確定，當發作不能控制或懷疑有副作用發生時，除臨床監測外，還應考慮監測丙戊酸鈉血藥濃度水平，血藥濃度達到50~100μg/ml。丙戊酸鈉的半衰期約為15~20小時，達穩態濃度約需要5個半衰期，因此建議患者在每次調整給藥劑量5天后，再次監測血藥濃度[2]。[2]王玉平．神經內科常見病用藥處方分析[M]．北京：人民衛生出版社，2014：17-18．

藥品說明書注射用美羅培南藥品說明書【藥物相互作用】碳青霉烯類，單桿菌類：對于癲癇病人來說，由于降低血漿丙戊酸和丙戊酰胺[抗癲癇藥]的濃度，導致癲癇發作危險性增加，需密切臨床監測，在抗感染時及之后，需監測丙戊酸鈉血漿濃度，適時調整劑量。注射用丙戊酸鈉藥品說明書【藥物相互作用】本品與丙戊酸同時應用時，會使丙戊酸的血藥濃度降低，而導致癲癇發作。CBPMs對VPA的作用機制(一)碳青霉烯類（CBPMs）尿苷二磷酸葡糖醛酸丙戊酸(VPA)葡糖苷酸化丙戊酸酰基肽水解酶水解葡糖酸苷化不可逆抑制上調水平CBPMs對VPA的作用機制(二)CBPMs可抑制VPA經小腸上皮細胞基底膜側的吸收。正常情況下，在腸道，50%～90%的VPA-G要被腸道菌叢分解成VPA再吸收進入血液循環。CBPMs可抑制腸道菌叢，從而抑制VPA的肝腸循環，降低VPA的血藥濃度。增加VPA在紅細胞內的分布改變游離VPA的分布體積也是其機制之一。

其可能的機制就是CBPMs抑制紅細胞膜上的腺苷三磷酸結合盒式轉運體上的多藥耐藥蛋白，因而VPA不能被該蛋白泵出紅細胞，導致紅細胞內VPA濃度增加。CBPMs對VPA的作用機制(三)CBPMs致癲癇ADR的表現形式之一。除了VPA血藥濃度降低以外，是否屬CBPMs致癲癇ADR的表現？這種推測不是不可能存在。CBPMs對VPA相互作用的處理(一)（1）停止CBPMs與VPA的合用。這是最佳選擇，但往往做不到。（2）停用CBPMs。如果患者的細菌性感染有替代的抗菌藥物，則停用該藥也是最佳選擇，這也是文獻中報道最多的處理辦法。（3）謹慎換用另外一種CBPMs。這種處理辦法應謹慎使用，因為目前尚無這種處理辦法的報道。目前，CBPMs中還沒有報道引起VPA血藥濃度降低的藥物只有美羅培南，但并不意味著以后沒有類似報告出現。CBPMs對VPA相互作用的處理(二)（4）換用其他抗癲癇藥物。在CBPMs無可替代的情況下，可考慮換用其他抗癲癇藥物，如卡馬西平、苯巴比妥等。（5）緊急情況的處理。在其他抗癲癇藥物無注射劑可供使用、患者的癲癇發作急需控制的情況下，可根據情況選用地西泮和（或）苯巴比妥注射劑肌注或靜脈推注進行緊急處理。但是，無論何種處理辦法，CBPMs與VPA不宜合用，或者加強VPA血藥濃度的監測[3]，密切觀察治療中患者的種種反應仍是安全使用VPA的有效方法。[3]卜躍華.碳青霉烯類抗生素與丙戊酸的相互作用［J］.中國臨床藥理學雜志,2013，29(6):469-471.CBPMs對