中藥治療咳嗽變異性哮喘的療效和安全性研究,中醫(yī)內(nèi)科學(xué)論文咳嗽變異性哮喘〔coughvariantasthma,CVA〕是一種以慢性、頑固性咳嗽為特征或唯一表現(xiàn)的特殊類型的哮喘，臨床以刺激性干咳、咳嗽劇烈、清晨或夜間咳嗽為其主要特點，無明顯喘息、氣促、呼吸困難等異常感覺和狀態(tài)，但有氣道高反響性，感冒、冷空氣、灰塵、油煙等容易誘發(fā)或加重咳嗽[1].由于當(dāng)前CVA發(fā)病機制尚不完全清楚，治療仍較為棘手。當(dāng)前西醫(yī)治療以支氣管擴張劑和吸入激素治療為主，但患者接受程度及依從性較差，多不能堅持長期治療，病情容易反復(fù)[2].CVA在中醫(yī)無完全對應(yīng)的病名，但根據(jù)其發(fā)生、發(fā)展及所表現(xiàn)出的臨床證候特點可分屬于咳嗽、哮喘、肺痹、痙咳、百日咳等范疇。中醫(yī)以為病變臟腑在肺、肝、脾、腎，病機關(guān)鍵在風(fēng)、痰、瘀、郁、虛，其互相影響，導(dǎo)致本病病程長，病情纏綿難愈[3].近年有研究顯示，中醫(yī)藥采用辨證論治、內(nèi)外同治的方式方法治療CVA已獲得不錯的臨床療效，但其與西藥治療的療效差異當(dāng)前尚無統(tǒng)一結(jié)論。本研究旨在運用系統(tǒng)評價的方式方法，對近年來中藥治療CVA的臨床療效和安全性進行綜合評價，以期為中醫(yī)藥治療CVA提供參考。1資料與方式方法1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1研究類型隨機對照試驗〔RCT〕，無論能否采用盲法。1.1.2研究對象咳嗽變異性哮喘患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會等制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18~70歲，性別不限。1.1.3干涉措施①治療組為單純中藥治療，對照組為單純西醫(yī)治療；②治療組為中藥和西藥相結(jié)合的治療，對照組為單純西藥治療。中藥或西藥的治療方案不限。1.1.4評價指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：①咳嗽異常感覺和狀態(tài)積分：咳嗽是咳嗽變異性哮喘唯一或主要的臨床表現(xiàn)，(慢性咳嗽診斷與治療指南〕推薦運用咳嗽異常感覺和狀態(tài)積分對患者的咳嗽嚴(yán)重程度進行評價，該指標(biāo)能客觀地評價患者的病情程度，咳嗽異常感覺和狀態(tài)積分表包括日間積分和夜間積分兩部分，根據(jù)不同的輕重水平劃分為0~3分4個等級；②氣道高反響指標(biāo)：PD20-FEV1、Dmin值、支氣管激發(fā)試驗轉(zhuǎn)陰率、PEF變異率等。次要結(jié)局指標(biāo)：①總有效率。根據(jù)(中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則〕制定的疾病療效標(biāo)準(zhǔn)：療效指數(shù)〔n〕=〔療前積分療后積分〕/療前積分100%,臨床控制為n90%,顯效為60%n90%,有效為30%n60%,無效為n30%.將臨床控制、顯效、有效均視為有效，其所占受試總比率即為總有效率。②不良反響發(fā)生率。1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)①針灸、敷貼治療者；②重復(fù)發(fā)表的文獻；③無法提取數(shù)據(jù)的文獻等。1.2資料檢索計算機檢索MEDLINE〔Ovid〕、PubMed、EM-base、TheCochraneLibrary、VIP、WanFangData、CNKI和CBM數(shù)據(jù)庫，搜集中藥治療CVA的相關(guān)RCT,檢索時限截至2020年5月。中文檢索詞包括：咳嗽變異性哮喘、咳嗽變異型哮喘、哮喘性咳嗽、中草藥、中醫(yī)藥療法、中醫(yī)療法、中藥療法、中西醫(yī)結(jié)合療法；英文檢索詞包括：coughvariantasthma〔CVA〕、coughtypeasthma、Chineseplantdrugs、Chineseherbaldrugs、traditionalChinesemedicine〔TCM〕。以PubMed為例，其詳細檢索策略見框1.1.3文獻挑選及資料提取由兩位研究者獨立挑選文獻和提取資料，并穿插核對，若遇分歧，則討論解決。資料提取主要包括：作者、年份、年齡、中醫(yī)證型、干涉措施等。1.4納入研究的偏倚風(fēng)險評價采用Cochrane手冊5.2.9[4]針對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險。1.5統(tǒng)計分析采用RevMan5.2軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)差〔MD〕為效益指標(biāo)，計數(shù)資料采用相對危險度〔RR〕為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值及其95%CI.由于納入各研究干涉措施不同，存在臨床異質(zhì)性，因而未進行合并分析，我們只是提取相關(guān)數(shù)據(jù)，采用RevMan軟件重新進行了統(tǒng)計分析，檢驗水準(zhǔn)設(shè)為=0.05.2結(jié)果2.1文獻檢索結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻991篇，經(jīng)過逐層挑選，最終納入17篇文獻[1,2,5-19].文獻挑選流程及結(jié)果見圖1.2.2納入研究的基本特征2.3納入研究的偏倚風(fēng)險評價2.4療效分析2.4.1咳嗽異常感覺和狀態(tài)積分4個RCT[2,5-7]報告了咳嗽異常感覺和狀態(tài)積分〔表3〕，華而不實3個[2,5,6]結(jié)果顯示中藥組較西藥組治療咳嗽變異性哮喘在改善咳嗽異常感覺和狀態(tài)方面療效更優(yōu)，1個[7]結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2.4.2氣道高反響指標(biāo)15個RCT[1,5,6,8-19]報告了氣道反響性相關(guān)指標(biāo)〔表3〕。5個RCT[11,12,16,18,19]報告了治療前后PD20FEV1差值，華而不實3個RCT[11,12,16]顯示試驗組較對照組能明顯改善PD20FEV1水平，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3個RCT[8,10,14]報告了治療后改善PD20FEV1有效率，1個RCT[10]顯示試驗組較對照組能明顯改善PD20FEV1水平，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。4個RCT[1,5,6,15]報告了治療前后Dmin差值，2個RCT[1,15]顯示試驗組較對照組能明顯降低治療前后Dmin水平，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。1個RCT[9]報告了治療前后FEV1%差值，結(jié)果顯示試驗組較對照組能明顯改善FEV1%水平，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。1個RCT[17]報告了治療前后PEF差值，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。1個RCT[13]報告了治療后支氣管激發(fā)試驗轉(zhuǎn)陰率，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2.4.3疾病療效16個RCT.[1,2,5-11,13-19]報告了療效結(jié)果〔表3〕，華而不實試驗組561例，對照組413例。由于各研究根據(jù)不同的療效評定標(biāo)準(zhǔn)，因而在計算治療結(jié)束時的顯效率時，我們將原研究中治療后CVA評估為治愈、顯效者均視為顯效，無效者視為無效，進而轉(zhuǎn)化為二分類變量，計算顯效率的合并效應(yīng)RR及其95%CI.由于各研究的受試者、療程、治療措施不盡一樣，臨床異質(zhì)性過大，僅進行描繪敘述性分析。12個RCT[2,5-10,13,14,17-19]顯示兩組顯效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；4個RCT[1,11,15,16]顯示試驗組顯效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2.5不良反響8個RCT[2,6,7,10-14]報告了藥物不良反響信息，華而不實1個RCT[12]報告在用藥經(jīng)過中對照組出現(xiàn)1例口腔潰瘍，試驗組無不良反響；1個RCT[2]報告試驗組在用藥經(jīng)過中出現(xiàn)2例輕度腹瀉，對照組無不良反響。6個RCT[6,7,10,11,12,14]報告兩組均未出現(xiàn)不良反響。所有研究未報告與中藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反響。3討論自1991年OConnell等提出咳嗽型哮喘這一名稱已有40余年，隨著對于本病研究的逐步深切進入，CVA越來越引起人們的重視[20].本研究納入17個中醫(yī)藥治療CVA的RCT,干涉措施為單純中藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療。描繪敘述性研究結(jié)果顯示：在改善咳嗽異常感覺和狀態(tài)方面，4個RCT中有3個RCT顯示中藥療效優(yōu)于單純西藥治療；而對于改善氣道高反響性及總體療效方面，中藥與單純西藥比擬療效尚無法斷定。中藥的不良反響少，安全性好。但以上結(jié)果仍值得深切進入討論。當(dāng)前CVA在中醫(yī)研究仍存在眾多問題：首先，中醫(yī)病名尚無統(tǒng)一認識，雖多數(shù)醫(yī)家將其從屬為中醫(yī)咳嗽范疇，但有慢性咳嗽、頑咳、哮咳、風(fēng)咳、痙咳、咳喘等不同，且有醫(yī)家以為應(yīng)歸屬肺痹、哮病的觀點；其次，病因病機、辨證分型的觀點分散，各家學(xué)講，難以歸納統(tǒng)一；第三，治療方面雖有一些療效較好的藥物和方式方法，但大多樣本量偏小或僅限于臨床個案報道，尚缺乏臨床大樣本及作用機制的實驗研究[21].本系統(tǒng)評價納入的17個研究由于研究者對該病中醫(yī)病因病機認識角度不同，造成了辨證施藥的差異，納入研究中癥候分型包括風(fēng)邪犯肺證、邪郁少陽證、肺熱陰傷證、濕熱閉肺證等，而華而不實藥治法各不一樣，包括宣肺止咳、和解少陽、養(yǎng)陰清熱、清熱化濕等多種治法，且在治法指導(dǎo)下的方藥多為研究者的經(jīng)歷體驗方或院內(nèi)制劑，缺少當(dāng)前公認的行之有效的方藥，并且劑型、劑量及療程不一，難以構(gòu)成相對統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型和規(guī)范化的治療方案。本系統(tǒng)評價納入研究大多樣本量偏小，尚缺乏大樣本、多中心的中醫(yī)臨床研究。隨機和盲法是減少偏倚的兩個基本方式方法[22].固然有7個研究[2,5,6,7,10,12,17]提及采用隨機數(shù)字表進行分組，但大多數(shù)研究并未描繪敘述詳細采用的隨機方式方法，僅有1個研究提及分配隱藏。除此之外，大部分研究也未提及盲法。6個研究[2,5,6,10,12,17]報告了退出/失訪例數(shù)，但僅1個研究進行了意向治療分析[5].除此之外，所有研究均未牽涉樣本量估算。在評價氣道高反響方面，16個研究選擇的指標(biāo)不一[1,5-14,15-19],缺乏統(tǒng)一性，存在較大偏倚。中藥安全性問題是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱門。中藥并非絕對安全，中藥也會產(chǎn)生副反響，藥物之間的互相作用可能也會導(dǎo)致嚴(yán)重后果。當(dāng)前，大部分中藥的不良反響和藥物間作用都不清楚，因而對這些治療安全性還須進一步研究。綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)顯示，在改善CVA患者咳嗽異常感覺和狀態(tài)方面，中藥治療較單純西藥治療有一定優(yōu)勢，但受納入研究質(zhì)量和數(shù)量限制，上述結(jié)論尚需今后開展更多高質(zhì)量、大樣本、設(shè)計嚴(yán)格的隨機對照試驗進一步確認。基于本研究結(jié)果，我們對將來此方面研究提出下面建議：①提高研究方式方法學(xué)質(zhì)量。具體報告隨機分配序列的產(chǎn)生方式方法和隨機方