常見嚴重藥品不良第一頁，共四十三頁，2022年，8月28日藥品不良反應監測的目的和意義最終目的:讓人們得到安全、有效的藥物，保障人們的用藥安全；對企業：促進企業不斷的改善產品，減少損失；對藥品銷售企業：銷售安全可靠的藥物，減少糾紛和損失；對醫療機構：給患者使用更好的藥物，預防和減少醫療糾紛的發生。第二頁，共四十三頁，2022年，8月28日什么是嚴重藥品不良反應？

WhatisaSeriousAdverseEvent?

Anadverseeventisanyundesirableexperienceassociatedwiththeuseofamedicalproductinapatient.Theeventisseriousandshouldbereportedwhenthepatientoutcomeis:Death----死亡Reportifthepatient'sdeathissuspectedasbeingadirectoutcomeoftheadverseevent.Life-Threatening------威脅生命Reportifthepatientwasatsubstantialriskofdyingatthetimeoftheadverseeventoritissuspectedthattheuseorcontinueduseoftheproductwouldresultinthepatient'sdeath.Examples:Pacemakerfailure;gastrointestinalhemorrhage;bonemarrowsuppression;infusionpumpfailurewhichpermitsuncontrolledfreeflowresultinginexcessivedrugdosing.第三頁，共四十三頁，2022年，8月28日Hospitalization(initialorprolonged)------需要和延長住院Reportifadmissiontothehospitalorprolongationofahospitalstayresultsbecauseoftheadverseevent.Examples：pseudomembranouscolitis;orbleedingcausingorprolonginghospitalization.Disability-----致殘Reportiftheadverseeventresultedinasignificant,persistent,orpermanentchange,impairment,damageordisruptioninthepatient'sbodyfunction/structure,physicalactivitiesorqualityoflife.Examples:Cerebrovascularaccidentduetodrug-inducedhypercoagulability;toxicity;peripheralneuropathy.CongenitalAnomaly-----遺傳、致畸性Reportiftherearesuspicionsthatexposuretoamedicalproductpriortoconceptionorduringpregnancyresultedinanadverseoutcomeinthechild.第四頁，共四十三頁，2022年，8月28日過敏性休克藥品不良反應判定評價標準

定義：過敏性休克是外界某些抗原性物質進入機體后，主要通過免疫機制在短時間內發生的強烈全身變態反應綜合征，由于抗體與抗原結合使機體釋放一些生物活性物質如組胺、緩激肽、5-羥色胺和血小板激活因子等，導致全身毛細血管擴張和通透性增加，心排血量急劇下降，血壓下降達休克水平。第五頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、發生機制1、藥理性組胺釋放機制：

組胺存在于MC和BAS的顆粒內，是類過敏反應的主要介質之一，可與機體不同部位的受體結合，產生類過敏反應癥狀。類過敏反應原進入機體與MC直接接觸，引發MC脫顆粒，導致組胺釋放。組胺進入細胞外液內，使毛細血管后小靜脈擴張、血管通透性增加、平滑肌收縮和粘液腺分泌增多等過敏樣癥狀[3]。其病理作用與其血濃度有關，組胺≤1ng/ml時并不引起癥狀，1～2ng/ml時僅有皮膚反應，6ng/ml發生全身反應，100ng/ml以上則發生嚴重反應。第六頁，共四十三頁，2022年，8月28日2、旁路途徑補體激活：血清補體主要有9種(C1～C9)，可由經典和旁路途徑激活而釋放C3a、C4a、C5a過敏毒素，后者使MC和BAS釋放血管活性物質，引起體內一系列病理生理的改變。藥物類過敏反應的機制復雜，其中與補體激活相關的類過敏反應(CARPA)已被多項研究證實。旁路途徑補體激活時無需抗原抗體反應，藥物可越過C1、C4和C2，直接激活C3，并導致C3以下各步的連鎖反應，產生C3a、C5a過敏毒素，它們與受體結合后導致MC脫顆粒而產生速發型變態反應癥狀;被補體激活的中性粒細胞和巨噬細胞等釋放花生四烯酸、氧自由基和蛋白酶等炎癥介質使組織損傷。

第七頁，共四十三頁，2022年，8月28日

3、聚集作用

不適當的給藥(速度太快或藥物混合)使蛋白質與循環中某些免疫球蛋白(IgM或IgG)發生聚集。此種聚集物被帶入肺內，可發生支氣管痙攣或休克。右旋糖酐導致的類過敏反應主要是此種機制。由于聚集或變性的免疫球蛋白IgM或IgG能激活補體C1q，故這種聚集物相當抗原抗體復合物，極有可能通過激活補體系統的經典途徑從而發生類過敏反應產生相應的臨床表現。第八頁，共四十三頁，2022年，8月28日二、過敏性休克的臨床特點1、皮膚粘膜表現：往往是過敏性休克最早且最常出現的征兆，包括有一過性皮膚潮紅、周圍皮癢、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，繼之出現各種皮疹，重者可發生血管神經性水腫；還可出現鼻、眼、咽喉粘膜充血、水腫等。第九頁，共四十三頁，2022年，8月28日2、呼吸系統表現：胸悶、氣短、呼吸困難、窒息感、發紺等。3、心血管系統表現常可見血壓迅速下降，收縮壓降至90mmHg以下或比基礎血壓降低20%或脈壓差小于20mmHg。病人還出現心悸、出汗、面色蒼白，然后發展為四肢厥冷、發紺、脈搏細弱、心動過速及暈厥等。第十頁，共四十三頁，2022年，8月28日4、神經系統表現：頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。5、消化系統表現：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉，嚴重的可出現血性腹瀉。第十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日三、判定標準1、血壓下降為必需指標（收縮壓降至90mmHg以下或比基礎血壓降低20%，舒張壓低于60mmHg或脈壓差小于20mmHg)，再伴有呼吸系統、心血管系統、神經系統表現的1-2個指標即可判定；2、報告情況符合血壓診斷標準，同時臨床過程描述中有抗過敏治療經歷，如“腎上腺素、糖皮質激素”治療后好轉的，不良反應名稱可歸納為“過敏性休克”；第十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日3、報告人認為是過敏性休克，而現有病例報告信息無明確證據反駁的，不良反應名稱可歸納為“過敏性休克”，如不良反應過程描述欠缺多，請報告人追蹤原始病例，補充報告情況。

第十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日四、關聯性評價關聯性評價按照肯定、很可能、可能、可能無關、待評價及無法評價的6級評價標準進行綜合評價。肯定：符合1-5條；很可能：符合1、2、3、5條；可能：符合1-3條；可能無關：不符合1-5條；待評價：報表內容填寫不齊，等待補充，或因果關系難以定論，缺乏文獻資料佐證；無法評價：報表缺項太多，因果關系難以定論，資料又無法補充。第十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日1、用藥與過敏性休克的出現有合理的時間關系：本病大都在用藥過程中發生，多數患者在首次使用30分鐘內發生癥狀，也有少數患者在連續用藥數天后發生。2、過敏性休克符合該藥已知的不良反應類型：藥品說明書中已有的、文獻中已記載的、WHO數據庫或國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中已有的。3、停藥后，經過對癥治療反應消失或減輕。4、再次使用可疑藥品后再次出現同樣反應。5、過敏性休克無法用并用藥物的相關作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。

第十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日嚴重過敏樣反應判定評價標準依照國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中現有數據信息，由過敏性或非過敏性機制引起的，累及多個系統、引發患者諸多癥狀，而其臨床表現類似于過敏反應的藥品不良反應，為過敏樣反應。第十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、過敏樣反應的臨床特點1、皮膚粘膜表現：有一過性皮膚潮紅、周圍皮癢、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，繼之出現各種皮疹，重者可發生血管神經性水腫；還可出現鼻、眼、咽喉粘膜充血、水腫等。2、呼吸系統表現：胸悶、氣短、呼吸困難、窒息感、發紺等。第十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日3、心血管系統表現病人先有心悸、出汗、面色蒼白，然后發展為四肢厥冷、發紺、脈搏細弱、心動過速及暈厥等。4、神經系統表現：頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。5、消化系統表現：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉，嚴重的可出現血性腹瀉。第十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日1、患者表現類似于過敏性休克，但藥品不良反應過程描述里無或達不到休克血壓指標的嚴重不良反應；2、患者出現累及三個（含）以上系統、且必須含呼吸系統或心血管系統或神經系統損害的嚴重不良反應；3、患者出現累及三個（含）以上系統損害的不良反應，且需要搶救或者住院治療才可恢復的嚴重不良反應。第十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日關聯性評價（略）第二十頁，共四十三頁，2022年，8月28日嚴重皮膚粘膜損害第二十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、皮膚粘膜損害涵蓋的內容

藥物所致的皮膚粘膜不良反應是指與使用藥品有關的皮膚和粘膜的損害。病例報告中常見的與藥物相關的皮膚粘膜損害不良反應名稱、癥狀、臨床診斷，包括：潮紅、瘙癢、風團、紅斑、水皰、丘疹、蕁麻疹、多形性紅斑型藥疹、重癥多形紅斑型藥疹、大皰表皮松解型藥疹，剝脫性皮炎（紅皮病）型藥疹、其他重癥藥疹、脫發等。第二十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日

二、重癥藥疹的臨床特點和診斷標準重癥藥疹主要包括：重癥多形紅斑型藥疹、大皰表皮松解型藥疹，剝脫性皮炎型藥疹等。第二十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日1、大皰性表皮松解型藥疹臨床特點：①起病急，皮疹多于1-4d發病，皮疹累及全身；②皮疹開始為彌漫性鮮紅色或紫紅色斑片，迅速出現松弛性大皰，尼氏征陽性；③均伴發熱，體溫常在39~40℃，肝、腎、心、腦、胃腸等內臟器官常有不同程度受累；④病情重、預后較差，死亡率高。診斷要點：符合1、2、3條者。第二十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日2、剝脫性皮炎（紅皮病）型藥疹臨床特點：①有一定的潛伏期；②病程長，一般超過1個月；③常伴有發熱、淋巴結腫大及內臟損害；④皮疹波及全身，表現為全身紅斑、潮紅、大片脫屑；⑤病情重。診斷要點：符合3、4條者。第二十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日3、重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnsonsyndrome）臨床特點：①可有流感樣前驅癥狀;②軀干、四肢可見紅斑、水皰、大皰、糜爛；③常伴有高熱和全身中毒癥狀（如乏力、白細胞升高、關節肌肉疼痛等），以及肝腎等內臟損害；④眼、鼻、口腔及外生殖器等粘膜糜爛；⑤部分患者可累及呼吸道、消化道、腎臟等內臟。診斷要點：符合2、3、4條者。第二十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日三、嚴重皮膚粘膜損害的判定標準符合以下條件之一的判定為嚴重皮膚粘膜損害：1、大皰性表皮松解型藥疹；2、剝脫性皮炎（紅皮病）型藥疹；3、重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnsonsyndrome）；4、不良反應名稱填寫為重癥藥疹、大皰性表皮松解型藥疹、剝脫性皮炎（紅皮病）型藥疹、重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnsonsyndrome），但不良反應過程描述中缺乏關鍵性文字的；第二十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日5、其它符合嚴重藥品不良反應診斷標準的皮膚粘膜損害：可引起死亡，或對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘，或對器官功能產生永久損傷，或需住院或使住院時間延長的皮膚粘膜損害。第二十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日關聯性評價（略）第二十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日肝損害藥品不良反應判定評價標準藥物性肝損害是指由于藥物或/及其代謝產物引起的肝臟損害。可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重肝病的病人，在使用某種藥物后發生程度不同的肝臟損害，均稱為藥物性肝損害。第三十頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、肝損害的臨床特點和診斷標準（一）臨床特點藥物性肝損害表現與各種肝病的表現相同，可以表現為肝細胞壞死、膽汁淤積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。藥物性肝損害均有一定的潛伏期,一般為4-8周。主要表現為乏力、食欲不振及黃疸,有些患者可同時出現皮疹、腎損害等其他臟器的表現。第三十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日（二）診斷標準1．定義使用正常劑量藥物過程中，出現：（1）連續2次檢測ALT＞40U/L（正常值上限），或/和TB＞1×ULN（正常值上限）（2）或單次檢測ALT＞2×ULN（正常值上限2倍）或TB＞2×ULN（正常值上限）；符合上述2項內容之一的即可定義為肝損害。第三十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日2.嚴重程度分級（以轉氨酶和總膽紅素為主要指標，可以加上凝血酶原時間活動度、白蛋白等其他指標）（1）輕度肝損害：ALT異常伴1×ULN＜TB≤5×ULN；病人無癥狀或僅有輕微癥狀。（2）重度肝損害：ALT≥10×ULN，伴5×ULN＜TB≤10×ULN（正常值上限），病人出現明顯肝損害癥狀和體征。（3）肝衰竭：①②為必須條件。①膽紅素平均每天上升17μmol/L或總數大于10倍正常值上限；②凝血酶原活動度＜40%；③癥狀進行性加重，極度乏力、厭食、嘔吐；④出現各種嚴重并發癥，包括腹水、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等。第三十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日二、肝損害嚴重不良反應的判定標準1．一般病例：嚴重程度分級中輕度肝損害；2．嚴重病例：嚴重程度分級重度肝損害和肝衰竭。3．其他無詳細描述的病例，應尊重報告人的意見。注意：必須要有潛伏期：首次用藥服藥開始后5-90天內及離最后一次用藥15天以內、再次用藥服藥1-15天內出現肝功能障礙；但用藥期間5天內內或停藥后4周內出現藥物性肝損害，也不能完全排除時間關系。第三十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日三、關聯性評價1．合理的時間關系：首次用藥服藥開始后5-90天內及離最后一次用藥15天以內、再次用藥服藥1-15天內出現肝功能障礙；但用藥期間5天內內或停藥后4周內出現藥物性肝損害，也不能完全排除時間關系。2．懷疑的藥品類型：已知對肝臟有損害的藥物，包括藥品說明書、文獻資料或數據庫資料等。3．停藥或減量后，不良反應消失或減輕的標準：停藥后30天內ALT或/和TB降低50%。4．再次使用后再次激發肝損害。5．反應不可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋，這些因素常包括：①原患有各類型病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝損傷等其他肝臟疾患；②在相關時間內服用其他有肝損害的藥物；③可能累及肝臟的原發性疾病；④以往有無藥物過敏史、過敏性疾病史或飲酒史。第三十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日腎損害藥品不良反應判定評價標準

藥物性腎損害指腎臟對治療劑量藥物的不良反應和因藥物過量或不合理應用而出現的毒性反應，是由包括中草藥在內的不同藥物所致、具有不同臨床特征和不同病理表現的一組疾病。第三十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日一、常見藥物性腎損害類型1．急性間質性腎炎2．急性腎小管壞死3．慢性間質性腎炎第三十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日1．急性間質性腎炎

（1）藥物使用史：出現腎損害2周內使用過可疑藥物。（2）全身過敏表現：表現為①皮疹、②藥物熱、③高嗜酸粒細胞血癥等。出現上述任一條則臨床可判定為過敏表現。（3）腎損害表現：①以腎小管功能障礙為主，表現為尿比重下降、腎性尿糖、尿鈉排泄增加。②急性腎損害，在48小時內血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/Kg?Hr持續超過6小時。③尿液檢查發現蛋白尿、血尿、無菌性白細胞尿，一般尿蛋白量不超過2g/d。④血液化驗發現與腎功能損害不平行的酸中毒（腎小管酸中毒）。當（1）～（3）全部符合時可臨床診斷藥物引起的急性間質性腎炎；當僅符合（1）和（3）時，高度疑診急性間質性腎炎。當確診困難而臨床無禁忌證時，可行腎穿刺病理檢查協助診斷。病理表現為間質炎癥細胞浸潤及水腫而腎小球正常。第三十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日2．急性腎小管壞死

（1）藥物使用史：出現腎損害一到數天內使用過可疑藥物。部分病人可發現血管內溶血的證據，例如與輸液過程相關的寒戰、發熱、黃疸、進行性貧血、末梢血網織紅細胞升高、血清或尿液中出現高濃度血紅蛋白。（2）腎損害表現：①急性腎損害，在48小時內血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/Kg?Hr持續超過6小時。常伴腎小管功能障礙，表現為尿比重下降、尿鈉排泄增加。②尿常規檢查陰性或可發現輕度蛋白尿和血尿，但蛋白尿和血尿不明顯，此可以與腎小球疾病鑒別。出現上述①或②則臨床可判定為急性腎小管壞死。當臨床表現不典型而導致診斷困難且無禁忌證時，可行腎穿刺病理檢查協助診斷。病理表現為腎小管上皮細胞崩解、脫落、腎小管基底膜裸露、腎小管內管型形成。第三十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日3．慢性間質性腎炎

（1）藥物使用史：發現腎損害前較長時間內連續或間斷使用過可疑藥物。（2）腎損害表現：①以腎小管功能障礙為主，表現為尿比重下降、腎性尿糖、腎小管酸中毒。②慢性腎功能損害，腎小球濾過率小于60mL/min?1.73m2持續超過3個月或血清肌酐進行性緩慢上升。③尿液檢查發現蛋白尿和血尿。一般尿蛋白量不超過2g/d，血尿為鏡下血尿。④血液化驗發現與腎功能損害不平行的貧血。符合上述①～③并可除外其他慢性腎臟病者可臨床診斷為慢性間質性腎炎。當臨床表現不典型而導致診斷困難且無禁忌證時，可行腎穿刺病理檢查協助診斷。病理表現為腎間質纖維組織增生而腎小球相對病