帕金森治療存在的問題及進展第一頁，共六十四頁，2022年，8月28日

左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標準”

延長患者壽命，降低死亡率“蜜月期”2－5年第二頁，共六十四頁，2022年，8月28日左旋多巴的遠期副作用----

運動并發癥運動波動劑末現象開關現象凍結現象異動癥峰劑量異動癥雙相異動癥肌張力障礙第三頁，共六十四頁，2022年，8月28日運動并發癥的發生率2000545%異動Rascol等30%異動1996250%劑末DATATOP56%異動1994540%劑末Montastruc等55%異動1994541%劑末Hely等54%異動1986652%劑末Roewe等25%異動1984510%波動Rajout等年代觀察時間（年）發病率研究第四頁，共六十四頁，2022年，8月28日

問題1:左旋多巴存在神經毒性——氧自由基對神經元的損害？爭論1有毒性：實驗室：LD對培養的多巴胺能神經元具有毒性。無毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體L-dopa濃度遠低于實驗室給予的濃度，而且培養的多巴胺神經元缺乏正常腦所應有的防護。第五頁，共六十四頁，2022年，8月28日爭論2有毒性：部分研究顯示，L-dopa增加了對MPTP和6-OHDA處理的動物模型的神經元損害。無毒性：部分研究結果相反，增加了神經元恢復。第六頁，共六十四頁，2022年，8月28日爭論3

無毒性：在正常人和正常嚙齒類動物中，給予大劑量L-dopa未引起多巴胺能神經元損害。有毒性：這不代表PD的情況，PD時黑質處于氧化應激狀態，防御機制受損，而正常的防御機制完好。第七頁，共六十四頁，2022年，8月28日ELLDOPA研究設計隨機雙盲多中心對照左旋多巴150mg300mg600mg

安慰劑服藥40周清洗2周第八頁，共六十四頁，2022年，8月28日觀察指標

β-CITSPECT，試驗前，試驗結束

UPDRS第九頁，共六十四頁，2022年，8月28日結果與基線相比，左旋多巴組UPDRS總分較安慰劑組減少，且呈劑量依賴方式提示神經保護作用紋狀體β-CIT結合率與安慰劑組相比下降更明顯，也呈劑量依賴方式

NEJM2004,351:2498-2508第十頁，共六十四頁，2022年，8月28日問題臨床－－保護作用

2周清洗期是否足夠？影像學－－多巴胺神經元丟失增加左旋多巴可否干擾多巴胺轉運蛋白的結合率？第十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日目前的結論：沒有確切的證據表明LD對PD患者的黑質神經元具有毒性作用，從臨床看，增加左旋多巴治療改善了殘障，延長了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可能，但還不能單純因為這個原因而限制該藥的使用。第十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日問題2：左旋多巴使用的原則——細水長流，不求全效

體外實驗證據：高劑量LD100-250umol/L增加培養的多巴胺神經元死亡。低劑量LD50umol/L減少培養的DA神經元死亡，增加神經元數目。第十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日

促使運動并發癥發生的因素——來自臨床的證據使用大劑量LD長期使用LD發病年齡輕者，70歲以上發病者很少發生第十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日運動并發癥的兩個主要因素：１.帕金森病的進展。由于多巴胺神經元更多的減少，紋狀體的多巴胺能神經末稍減少，使得多巴胺的儲存和調節能力進一步降低；第十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日

２.脈沖樣的多巴胺刺激。正常情況下多巴胺能系統對紋狀體多巴胺的刺激頻率較低，高頻刺激發生于計劃運動時。突觸內的多巴胺由多巴胺能系統調控。在帕金森病情況下，外源性左旋多巴由殘存的神經末稍攝取儲存。隨著疾病進展，多巴胺受體受到直接的多巴胺刺激，而刺激強度與血漿左旋多巴濃度直接相關。

第十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日

導致運動并發癥的關鍵—

紋狀體多巴胺受體的脈沖

樣刺激紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調節功能減退間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物第十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日

一些證據表明，脈沖樣的多巴胺刺激導致繼發性的基因改變和神經纖維的投射模式改變在運動障礙的發生中起重要作用。因為后者可通過選擇藥品種類以及給藥方法進行干預，所以多巴胺受體的脈沖樣刺激成為許多學者研究的重點。.第十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日多巴胺自然在突觸內濃度恒定對受體的刺激是持續的生理性的非自然在突觸內濃度呈脈沖樣受體受到的刺激是間歇性的非生理性的第十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規的治療時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脈沖樣的）正常第二十頁，共六十四頁，2022年，8月28日脈沖樣刺激間歇性給予靈長類PD模型L-dopa，引起了療效減退。短效的多巴胺激動劑比長效多巴胺激動劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動癥。PD猴模型在使用左旋多巴后迅速出現舞蹈樣動作和肌張力障礙，和PD患者的運動障礙類似，但較PD患者出現的更早

第二十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日對6-OHDA制造的PD鼠模型研究發現，長期服用左旋多巴可以導致PD鼠模型出現類似劑末現象的表現和運動障礙。在猴PD模型中，脈沖樣給予L-dopa，使得與異動癥的發生有關的基因（如Preproenkephalin和△FosB)上調。第二十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日持續多巴胺能刺激持續靜脈輸注或持續腸道內灌注左旋多巴可改善運動波動,增加”開”期時間并減少異動癥。持續靜脈或皮下輸注阿樸嗎啡也可以減少運動并發癥第二十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日半衰期長的多巴胺受體激動劑如溴隱亭、羅平尼咯和卡麥角林后，肌張力障礙的發生率明顯下降。而重復皮下注射短半衰期的D1、D2受體激動劑導致PD猴模型更容易出現肌張力障礙，持續皮下輸注短半衰期的多巴胺受體激動劑，藥物所致的不自主運動程度較輕。第二十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日已出現運動波動者的處理尋找交叉點：取得較好療效又不引起異動增加服用次數，每日劑量不變－－此方法的缺陷是依從性較差

改用控釋劑型－－我們既往的研究表明，改用息寧控釋片后，改善了運動波動，增加了“開”期時間。但缺點是要達到同樣療效，劑量需增加26％左右，增加了病人負擔；

第二十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日加用其他半衰期相對較長的藥物，如多巴胺受體激動劑等，以提供相對持續的多巴胺能刺激，同時可以減少左旋多巴用量；

加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期為1~1.5小時，一次服藥后只有1％左右的左旋多巴可以進入腦內，加用外周脫羧酶抑制劑之后進入腦內的左旋多巴量升至5~10％，在此情況下COMT成為左旋多巴主要的外周代謝途徑，服用左旋多巴，同時加用COMT抑制劑可以延長左旋多巴清除半衰期至2.5小時

第二十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持續性的多巴胺能刺激第二十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日問題３：如何預防

運動并發癥的發生？第二十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日到目前為止，盡管受到遠期并發癥的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治療藥物。如何服用左旋多巴，獲得相對持續的多巴胺能刺激，減少藥物誘發的運動障礙的發生率是目前需要解決的問題。第二十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日長效左旋多巴制劑—息寧控釋片和MadoparHBS有什麼作用？臨床證實：在長期服用LD后出現運動波動，改用長效的控釋劑型可以控制或改善運動波動的癥狀。二項前瞻雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運動并發癥的發生及發生時間上沒有差異。第三十頁，共六十四頁，2022年，8月28日

血漿藥物濃度研究顯示，普通制劑和緩釋制劑的藥動學是相似的，只是緩釋片的峰濃度稍低一些。

第三十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日不應一開始就用控釋劑型（SinemetCR；MadoparHBS）理由：1.改用控釋劑型,需增加劑量的30%±。2.價格昂貴。3.沒有提供額外的臨床改善。第三十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日復合左旋多巴＋COMT-I？加用恩托卡朋后，左旋多巴的用量降低，同時藥動學研究顯示可以提供更穩定的左旋多巴血漿濃度，推測可能預防遠期運動并發癥的發生，已有一些初步的研究。已推出Stelevo（l-dopa+carbidopa+entacapone)第三十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日

多巴胺激動劑多巴胺激動劑—能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結構可能部分與多巴胺相似。最初作為LD的輔助用藥用于晚期出現運動并發癥的患者。第三十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日激動劑優點直接作用于受體循環中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉運到腦內。上市的激動劑半衰期長，提供持續性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隱亭48h)不進行氧化代謝，不產生自由基目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動劑第三十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日溴隱亭一項研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個月內療效與LD相當，此后療效低于LD第三十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日培高利特

可以減少并發癥的發生。一項研究顯示，運動并發癥發生率：培高利特組治療一年后為6.1%，3年后為16.3%

LD組治療一年后為18.5%，3年后為32.9%第三十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日RopiniroleRopinirole起始治療者不管是否加用LD，異動癥的發生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動癥的發生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）第三十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日Pramipexole非麥角類D2和D3受體激動劑一項對比研究（2年，雙盲隨機）

Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d

48%加用開放性LD劑量264mg/dLD組平均劑量509mg/d（36%加用開放性LD）試驗終點時運動波動發生率

Pramipexole組28%

LD組51%試驗終點時異動癥發生率

Pramipexole組10%

LD組31%第三十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日一項10年前瞻性研究，141新病人一種DA激動劑＋金剛烷胺／司來吉蘭結果：120名患者10年后未服左旋多巴，未出現運動波動；服藥3年后1％需加左旋多巴，5年－10年共21名需加左旋多巴；第四十頁，共六十四頁，2022年，8月28日Rotigoline-一種貼劑第四十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日DR激動劑減少并發癥的機制長效的激動劑提供了持續的多巴胺能刺激長效的激動劑如溴隱亭、ropinirole減少運動并發癥的發生率間歇給予短效激動劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動癥與LD類似短效激動劑持續給藥時運動并發癥減少第四十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日DR激動劑的神經保護作用實驗室證據與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動癥的發生率和嚴重程度。激動劑能保護培養的多巴胺能神經元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保護黑質神經元增加SOD轉基因鼠的存活率第四十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日DR激動劑保護作用機理—假說減少了LD用量，使LD介導的氧化代謝產物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導的抗凋亡作用恢復紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動及其興奮性毒性第四十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日DR激動劑的副作用

近期副作用---與LD相似惡心、嘔吐，直立性低血壓和精神癥狀，起始用藥時出現，數天至數周后逐漸消失。第四十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日近期副作用的處理?胃腸道----嗎丁啉?直立性低血壓----米多君，緩慢改變體位?精神癥狀----抗精神病藥第四十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日DR激動劑罕見的副作用?紅斑性肢痛癥，肺和腹膜后?纖維化，雷諾樣現象，主要見于麥角類激動劑第四十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日DR激動劑的副作用—睡眠發作?有報道pramioexole和ropinirole治療的PD病人中出現不可控制的睡眠發作，沒有先兆，甚至出現在駕車中，現已證明所有激動劑甚至LD均可誘發睡眠發作。第四十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日睡眠發作的機制?尚不清楚，可能為PD患者睡眠障礙的一部分，與老齡、藥物的鎮靜作用等有關。第四十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日多巴胺激動劑的比較---------------------------------------------------------藥品t1/2

副作用％惡心思睡幻覺直立低血壓腹膜后纖維化--------------------------------------------------------------------------------------------溴隱亭3－837812442－5協良行272461422－5普拉克索8－12181319160Ropinirole4-64-61215170---------------------------------------------------------------------------------------------第五十頁，共六十四頁，2022年，8月28日問題4：何時開始癥狀治療？早期治療---使病人在疾病開始時就獲得最大的臨床改善。盡量推遲左旋多巴的治療---減少L-dopa代謝產生的氧自由基對神經細胞的損害，而產生長期的運動并發癥和加速疾病的進展。第五十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日在病人發生運動功能障礙時給藥。功能障礙的含義（應個體化）：?癥狀影響的是優勢手還是非優勢手?癥狀影響就業或工作能力?少動癥狀顯著、步態障礙、姿勢障礙者?病人和醫生的治療哲學第五十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日問題5：早期PD病人在出現功能損害需癥狀治療是首選：1.LD?2.多巴胺受體激動劑?第五十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日問題6：何時開始左旋多巴治療？多巴胺激動劑治療不滿意對多巴胺激動劑不能耐受或過敏年齡在65－70歲以上經濟原因等其他原因第五十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日問題7安坦的濫用第五十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日抗膽堿藥物作用機制確切的機制尚不清楚，一般認為