帕金森病治療策略第一頁，共四十三頁，2022年，8月28日左旋多巴:益處有效的抗帕金森病藥物(No1)所有帕金森病患者對之有反應所有帕金森病患者在一定時候都需要服用左旋多巴降低致殘率，保持患者生活自理和工作能力可以降低死亡率第二頁，共四十三頁，2022年，8月28日生物利用度低胃腸道吸收不規律血漿半衰期短食用氨基酸轉移競爭左旋多巴缺點左旋多巴：問題第三頁，共四十三頁，2022年，8月28日左旋多巴：問題左旋多巴對某些帕金森病癥狀無效可能的神經毒性左旋多巴可以產生過氧化物，理論上可能加速神經退性并發癥是導致殘疾的原因之一運動波動(劑末現象,“開-關”波動)運動障礙(峰劑量,雙相的,“關”期肌張力障礙)精神狀態改變(精神錯亂,幻覺,精神異常)第四頁，共四十三頁，2022年，8月28日隨時間變化對左旋多巴的反應

平穩，持續臨床反應運動并發癥發生率較低

癥狀控制時間縮短運動并發癥發生率增加

臨床癥狀控制較差“開”期時間與運動并發癥相關第五頁，共四十三頁，2022年，8月28日ELLDOPA新診斷帕金森病患者服用左旋多巴600mg/天治療僅9個月后16%的患者出現運動障礙30%出現劑末現象第六頁，共四十三頁，2022年，8月28日帕金森病的運動并發癥運動波動、劑末現象、運動障礙相關因素:左旋多巴的使用、服用時間、總服藥劑量多巴胺受體的脈沖性刺激*黑質退變的嚴重程度患者年齡第七頁，共四十三頁，2022年，8月28日左旋多巴治療持續時間和運動障礙的發生頻率第八頁，共四十三頁，2022年，8月28日提倡持續多巴胺刺激-依據由于L-Dopa長期治療中的許多問題，尤其是運動波動,可以暫時用持續的靜脈注射來緩解，以保持穩定的血液濃度。對多巴胺能突觸后受體的間斷性刺激是非生理性的，所引起紋狀體及其下游結構變化與多巴胺治療的并發癥有關。第九頁，共四十三頁，2022年，8月28日CDS的概念——持續性的多巴胺能刺激第十頁，共四十三頁，2022年，8月28日Levodopa:標準片，控釋片和水溶片在正常的胃腸動力下，控釋片有6小時相對穩定的血漿濃度。對于輕-中度患者特別是尚未出現與dopa有關的異動癥時應首選控釋片。

第十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日在疾病的后期，胃腸動力不穩定，L-dopa的吸收也不穩定.此時建議使用普通片，需要時讓患者咬碎藥片或是用水溶片，使藥物使用的間歇期縮短。最佳方法可用持續靜脈注射。有一種十二指腸注入系統可保持良好反應達7年以上，但操作復雜。第十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日起始藥物選擇抗膽堿能藥物左旋多巴麥角類多巴胺受體激動劑非麥角類多巴胺受體激動劑單胺氧化酶抑制劑第十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日帕金森病的初始治療2002

對于PD的初始治療主要針對其運動癥狀L-Dopa和多巴胺受體激動劑均可作為首選的開始治療藥物（A類/Ⅰ、Ⅱ級證據）L-Dopa對于運動癥狀的改善明顯，但有增加運動并發癥的危險。司來吉蘭有改善癥狀作用（Mild),但還沒有確切的神經保護作用證據。MigasakiJM,etal.Neurology,2002,5:11-17第十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日帕金森病的初始治療2006PD診斷確定后，首先做的并非是給予處方。患者教育社會上錯誤的認識飲食習慣、生活方式藥物所起的作用TarsyD.InitialtreatmentofParkinson'sdisease.CurrTreatOptionsNeurol.2006,8(3):224-35第十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日帕金森病的初始治療2006根據患者的年齡、在職狀況、職業特征、體力活動的強度、對自身形象的關注程度等。還要根據患者的癥狀。如L-dopa對嚴重的運動癥狀，抗膽堿藥物對70歲以下以震顫為主要癥狀時，多巴胺受體激動劑在年輕患者，有出現dyskinesias和fluctuations傾向，癥狀相對較輕時。L-dopa和多巴胺受體激動劑都可作為開始治療的藥物。要重視非運動癥狀的處理。

第十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日藥物名稱 半衰期(小時)息寧?卡比多巴/左旋多巴 1-1?森福羅?(普拉克索) 8-12Requip?(羅匹尼羅) 6-8Permax?(培高利特)* 7-16Cabeser?(卡麥角林) 65-100*培高利特的半衰期未經最后確認多巴胺能藥物的半衰期第十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日左旋多巴左旋多巴羅匹尼羅左旋多巴普拉克索未發生運動障礙的患者比例半衰期長的藥物延遲帕金森病

運動并發癥的發生未發生運動障礙的患者比例時間(天)殘留功能狀態P=.0003培高利特0255075100012345時間(年)0.00.81.002004006008000.01.003691215212427303336時間(月)OlanowandObeso,2000;Oerteletal,2006;ParkinsonStudyGroup,2000;Rascoletal,2000多巴胺激動劑可以延遲運動障礙的發生。一旦使用左旋多巴，運動障礙發生風險則回到基線水平第十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日多巴胺受體激動劑維持治療年數12345

普拉克索 84675441-羅匹尼羅8869564534卡麥角林6555423736在最初1-5年中，仍然使用多巴胺受體激動劑單藥治療的患者比例第十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日多巴胺受體激動劑使用緩慢滴定劑量–

特別在用藥初期滴定至最大耐受劑量延遲左旋多巴的使用，除非一種多巴胺受體激動劑不能滿意地控制癥狀與左旋多巴聯合使用以使左旋多巴劑量最小化診斷后即使用多巴胺受體激動劑？第二十頁，共四十三頁，2022年，8月28日推薦的一線治療藥物選擇:與下列指南一致:TheAmericanAcademyofNeurologyClinical-practiseguidelineTheMovementDisorderSocietyEvidencebasedrecommendationforPDtherapyStarttherapywithanon-ergotdopamineagonistbecauseofthelowriskofmotorcomplicationsduringthefirst5treatmentyears.*循證醫學推薦N.N.:Neurology199343:1296-7;MiasakiJM.:Neurology200258:11-17GoetzCG.:MovementDisorder2002(17)Suppl4:S1-166;GoetzCG:MovementDisorder200520:523-39*nopatientpreference;<70yearsold,cognitiveabilityintact.NuttJG.:NEJM2005(333)10:1021-27第二十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日何時開始診斷后馬上開始治療或者等到癥狀開始影響生活才開始治療第二十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日帕金森病病理分級:Braak2003帕金森病病理并非始于黑質致密部運動前期1：(延髓:IX,X運動神經背核,前嗅核,嗅球,中央網狀帶)嗅覺；運動前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核,巨細胞核,基底前腦和中間皮質,藍斑下區合成物)睡眠，頭痛，運動減少，情感；運動前期3：(+中腦:黑質致密部)色覺，體溫調節，認知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層)運動波動，頻發疲勞；期6：(新皮層)錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀第二十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日早期使用的優點改變多巴胺能的癥狀維持生活質量維持癥狀控制支持代償性機制延緩進程?第二十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日Neuroprotection

很多化合物在PD動物模型、細胞培養中證實能預防神經變性。直接的抗氧化劑(vitaminsEandC),抗炎癥藥物(COX-2抑制劑),神經營養因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor(GDNF)輔酶Q,抗凋亡化合物（thecaspaseinhibitorminocycline.）第二十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日間接抗氧化應急-改變神經元活性多巴胺激動劑尼古丁和咖啡因-氨基丁酸激動劑谷氨酸拮抗劑第二十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日Caspaseactivation細胞凋亡(胞核改變

&細胞死亡)自由基細胞色素C線粒體損害MPTP/MPP+TNF-受體興奮毒性谷氨酸受體(NMDA)Ca2+普拉克索增加Bcl-2,Bcl-xl普拉克索可能會誘導產生營養因子BlumDetal.ProgNeurobiol.2001;65:135-172;

TattonGetal.AnnNeurol.2003;53(suppl3):S61-S72.蛋白聚集NMDA,N-methyl-D-aspartate;BDNF,brain-derivedneurotrophicfactor;MPTP,1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine;MPP+,1-methyl-4-phenylpyridinium;TNF-,tumornecrosisfactor-多巴胺受體激動劑：

抑制細胞功能障礙的多重通路=抑制第二十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日CALM-PD–紋狀體123I--CIT*

攝取(SPECT?)*2beta-caboxymethyl-3beta-(4-iodophenyl)tropane;?SinglephotonemissioncomputerizedtomographyParkinsonStudyGroup.JAMA.2002;287(13):1653-61(%)自基線平均改變程度-30-20-10010觀察間隔(月)01020304050普拉克索左旋多巴(39)(36)(35)(33)(39)(n=82)(32)第二十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日因此從病理機制、非運動癥狀的治療、延遲左旋多巴的使用、持續多巴胺能刺激等方面都支持早期進行適當的神經保護治療。建議早期使用多巴胺受體激動劑以及MAO-B抑制劑。第二十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日抑郁驚恐發作疼痛綜合癥其他非運動癥狀PD

非運動癥狀睡眠障礙帕金森病精神癥狀自主癥狀腸道癥狀癡呆泌尿癥狀幻覺體位性低血壓嗅覺損害體溫異常第三十頁，共四十三頁，2022年，8月28日多巴胺能治療不能很好控制的癥狀包括癥狀運動姿位障礙/步態失調/語言問題精神改變癡呆/抑郁/焦慮/冷漠自主神經系統功能功能障礙體位性低血壓/便秘/性功能障礙/泌尿系統/出汗感覺癥狀疼痛/感覺遲鈍睡眠障礙Sleepfragmentation/睡眠呼吸暫停/REM行為障礙第三十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日自主神經功能障礙-嗅覺障礙嗅覺障礙高達90%的PD患者，是運動癥狀的潛在的臨床前指標。嗅覺障礙作為PD臨床前指標。第三十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日睡眠障礙的表現RLS和周期性肢體運動RBD白天過度嗜睡失眠睡眠呼吸紊亂第三十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日神經精神癥狀抑郁，淡漠，焦慮注意缺陷幻覺、妄想癡呆緘默（可能由藥物引起）強迫行為、偏執、譫妄

第三十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日神經精神癥狀-癡呆25-30%的PD患者出現癡呆。最近有研究發現PDD高達80%。還有提出PD-MCI的診斷。應用Petersen的診斷標準，PD-MCI患者每年15%轉變為PDD.GalvinJENeurology2006第三十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日神經精神癥狀-幻覺幻視部分患者常在起病時就出現幻視，而隨著疾病的進展，常會出現更多的嚴重癥狀，如妄想、偏執、譫妄。偶而僅會出現幻聽或幻聽合并幻視。第三十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日從藥物與紋狀體D2受體較低的結合率

可預知錐體外系癥狀的風險降低Kasperetal1999氯氮平喹硫平利培酮3mg(n=5)奧氮平18mg(n=6)利培酮8mg(n=6)

氟哌啶醇13mg(n=6)020406080100D2

受體結合率(%)錐體外系癥狀(n=3)(n=4)600mg475mg第三十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日非典型抗