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文檔簡介

中國慢性淋巴細(xì)胞白血病診治指南

定義慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤,以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。所謂的T-CLL現(xiàn)歸為T幼稚淋巴細(xì)胞白血病(T-PLL)。臨床表現(xiàn)

中位發(fā)病年齡在65歲左右,起病緩慢隱襲,可有疲乏無力、體力下降、盜汗、食欲減退和虛弱等表現(xiàn),疾病晚期可出現(xiàn)體重減輕、反復(fù)感染、出血和嚴(yán)重的貧血癥狀;80%以上患者有淋巴結(jié)腫大,50%的患者有輕到中度的脾臟腫大,部分患者疾病晚期可有肝臟腫大。胸骨壓痛罕見。部分患者可出現(xiàn)皮損;CLL易并發(fā)自身免疫性疾病,20%的患者直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性,其中近半數(shù)有自身免疫性溶血性貧血(AIHA)表現(xiàn)。少數(shù)合并免疫性血小板減少癥(ITP)、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA);10%~15%患者轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤/白血病,最常見轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞淋巴瘤,稱為Richter綜合征;診斷標(biāo)準(zhǔn)

外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)5109/L,且3個(gè)月。B細(xì)胞<5109/L,存在CLL細(xì)胞骨髓浸潤所致血細(xì)胞減少,也可診斷CLL;血涂片中的白血病細(xì)胞特征性的表現(xiàn)為小的、成熟淋巴細(xì)胞,胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集。涂抹細(xì)胞也是CLL的特征。外周血淋巴細(xì)胞中幼稚淋巴細(xì)胞<55%;典型的免疫表型:CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白(sIg)、CD20、CD22及CD79b弱表達(dá)(dim)。白血病細(xì)胞限制性表達(dá)或輕鏈。備注:⑴B淋巴細(xì)胞<5109/L,存在CLL細(xì)胞骨髓浸潤所致血細(xì)胞減少,診斷CLL;⑵免疫表型不典型CLL:sIgbright,CD20bright,CD23-/dimFMC7+,IHC檢測CCND1或FISH檢測t(11;14)診斷標(biāo)準(zhǔn)SLL:與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)。具有CLL的組織形態(tài)與免疫表型特征。診斷標(biāo)準(zhǔn):淋巴結(jié)和/或脾、肝腫大;無骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少;外周血B細(xì)胞<5×109/L。單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥(MBL):MBL是指健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞。診斷標(biāo)準(zhǔn):B細(xì)胞克隆性異常;B淋巴細(xì)胞<5×109/L;無肝脾淋巴結(jié)腫大(所有淋巴結(jié)<1.5cm);無貧血及血小板減少;無LPD的其他臨床癥狀。根據(jù)免疫表型將分為二類:即CD5+MBL(CLL樣表型)或CD5-MBL(非CLL樣)。CLL積分系統(tǒng)MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL:3-5分;非CLLB-LPD:0-2分CLL典型免疫表型:sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±MoreauEJ,etal.AmJClinPathol,1997,108:378分期:Rai和Binet分期系統(tǒng)Rai分期Binet分期危險(xiǎn)分組生存期(年)0期.僅有外周血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多

A期.<3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大,Hb>100g/L,PLT>100×109/L低危14-17Ⅰ期.淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大B期.3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大,Hb>100g/L,PLT>100×109/L中危5-7Ⅱ期.淋巴細(xì)胞增多伴肝和/或脾腫大Ⅲ期.淋巴細(xì)胞增多伴Hb<110g/LC期.Hb<100g/L,和/或PLT<100×109/L,不管淋巴結(jié)區(qū)域累及多少高危2-3Ⅳ期.淋巴細(xì)胞增多伴PLT<100×109/L外周血淋巴細(xì)胞>15109/L(持續(xù)4周)和骨髓淋巴細(xì)胞40%淋巴結(jié)區(qū)包括:⑴頭部和頸部,包括咽淋巴環(huán);⑵腋窩;⑶腹股溝;⑷可觸及的脾臟;⑸可觸及的肝臟。

[體檢!!!]預(yù)后評(píng)估

預(yù)后良好預(yù)后不良DNA測序:IGHV

2%突變2%突變流式細(xì)胞術(shù)CD38ZAP70

30%

30%20%

20%預(yù)后不良預(yù)后中等預(yù)后良好del(11q)del(17p)正常+12單純del(13q)間期細(xì)胞遺傳學(xué)(FISH)IGHV基因突變及其流式替代標(biāo)志治療前、換方案前重復(fù)FISH檢查

鑒別診斷B幼稚淋細(xì)胞白血病(PLL)毛細(xì)胞白血病(HCL)套細(xì)胞淋巴瘤(MCL) 脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)濾泡淋巴瘤(FL)

小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL):淋巴結(jié)/脾腫大、無骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少及外周血B細(xì)胞<5109/L。鑒別診斷

形態(tài)學(xué)特征CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL

細(xì)胞大小小中中/大中小很小染色質(zhì)成塊致密疏松/棉絮狀斑點(diǎn)狀致密致密核仁無/小顯著無無/小無無核形規(guī)則規(guī)則腎形切跡規(guī)則核裂細(xì)胞質(zhì)甚少中豐富/絨毛中少甚少9、人的價(jià)值,在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣,抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:06:07PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心,不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望,作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么,說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義,不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰,也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3鑒別診斷免疫表型CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL積分3~50~201~20~20~1CD5++-/+陰性+++-CD23++-/+陰性-/+-/+-/+sIg弱表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)FMC7-/+++++++++++CD79b弱表達(dá)強(qiáng)表達(dá)中等表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)CCND1陰性陰性弱表達(dá)陽性陰性陰性鑒別診斷

FISHCLLB-PLLHCLMCLSMZLFLdel(13q)40%~50%存在無存在存在無del(11q)20%存在無存在存在無+1215%罕見罕見/無罕見無罕見del(17p)10%50%無存在罕見無/罕見t(11;14)無存在無無t(14;18)無無無存在del(7q)/+3無無存在無治療指征

符合下述任何一項(xiàng)即開始治療。不符合治療指征的患者,每2~6個(gè)月隨訪:隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、臨床癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大等。進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù):表現(xiàn)為血紅蛋白和/或血小板進(jìn)行性減少。巨脾(如左肋緣下6cm)或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。巨塊型淋巴結(jié)腫大(如最長直徑10cm)或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多,如2個(gè)月內(nèi)增多50%,或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間(LDT)6個(gè)月。當(dāng)初始淋巴細(xì)胞30109/L,不能單憑LDT作為治療指征。治療指征淋巴細(xì)胞數(shù)200109/L,或存在白細(xì)胞淤滯癥狀。自身免疫性溶血性貧血(AIHA)和/或血小板減少(ITP)對(duì)皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀:-在以前6月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10%。-嚴(yán)重疲乏[如ECOG體能狀態(tài)≥2;不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)]。-無感染證據(jù),發(fā)熱38.0℃,≥2周。-無感染證據(jù),夜間盜汗1個(gè)月。患者意愿。臨床試驗(yàn)。治療前檢查評(píng)估:必需

治療前必需進(jìn)行全面評(píng)估的參數(shù),初診CLL患者必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目:病史;體格檢查:特別是淋巴結(jié)包括咽淋巴環(huán)和肝脾的大小;體能狀態(tài):ECOG及疾病累積評(píng)分表(CIRS)評(píng)分;B癥狀:盜汗、發(fā)熱、體重減輕;血常規(guī)檢測,包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白等;血清生化檢測,包括肝腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶、2-微球蛋白等;骨髓活檢±涂片:治療前、療效評(píng)估及鑒別血細(xì)胞減少原因;HBV檢測;如擬采用蒽環(huán)類或蒽醌類藥物治療,超聲心動(dòng)圖檢查;育齡女性妊娠試驗(yàn)。特殊情況下檢測:免疫球蛋白定量;網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn);治療前胸部/腹部/骨盆CT;生育和精子庫相關(guān)問題的討論等。(下頁具體)免疫球蛋白定量檢測:反復(fù)感染時(shí),指導(dǎo)IVIG。網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn):貧血時(shí),AIHA?治療前胸部/腹部/骨盆CT,特別是外周存在淋巴結(jié)腫大和癥狀并且提示可能存在巨塊型淋巴結(jié)。生育和精子庫相關(guān)問題的討論等。對(duì)于懷疑存在Richter轉(zhuǎn)化的患者可以行PET/CT以指導(dǎo)淋巴結(jié)活檢的部位。治療前檢查評(píng)估-特殊情況需要

體能狀態(tài)評(píng)分及疾病累積評(píng)分

改良疾病累積評(píng)分表(M-CIRS量表)累及系統(tǒng)評(píng)分(0~4)心臟_________高血壓_________血管及血液系統(tǒng)_________呼吸系統(tǒng)_________眼耳鼻喉咽_________上消化道_________下消化道_________肝臟_________腎臟_________泌尿系統(tǒng)_________肌肉骨骼系統(tǒng)_________神經(jīng)系統(tǒng)_________內(nèi)分泌代謝_________精神心理________總分_______體能狀態(tài)ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評(píng)分:

0正常生活

1有癥狀,但不需臥床,生活可以自理

250%以上時(shí)間不需臥床,偶需照顧

350%以上時(shí)間需臥床,需特殊照顧

4臥床不起注:合并癥的評(píng)價(jià)MCIRS量表包括14個(gè)方面,每個(gè)系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度均分為5級(jí):0:I級(jí)——沒有損害1:II級(jí)——輕微損害,但不干擾正常活動(dòng),無需治療,預(yù)后良好2:III級(jí)——中度損害,干擾正常活動(dòng),需要治療,預(yù)后良好3:IV級(jí)——重度損害,可能致殘,立即需要治療,預(yù)后較差4:V級(jí)——致命性損害,需要緊急治療,預(yù)后嚴(yán)重。若同一系統(tǒng)同時(shí)出現(xiàn)一個(gè)以上疾病時(shí),只需記錄最嚴(yán)重的疾病。SalviF,etal.JAmGeriatrSoc,2008,56:1926初治患者一線治療選擇

需要根據(jù)FISH結(jié)果、年齡及身體適應(yīng)性分層治療:無del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)細(xì)胞遺傳學(xué)不明(未做FISH):治療同無del(17p)或del(11q)

無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦存在嚴(yán)重伴隨疾病的虛弱患者(不能耐受氟達(dá)拉濱等)苯丁酸氮芥潑尼松。環(huán)磷酰胺潑尼松。單用利妥昔單抗。皮質(zhì)類固醇沖擊療法。無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦

≥70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病70歲的患者苯丁酸氮芥±潑尼松利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松利妥昔單抗利妥昔單抗FR(氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗)氟達(dá)拉濱<70歲≥70歲但無嚴(yán)重伴隨疾病的患者:化學(xué)免疫治療FCR(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)FRFC(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺)氟達(dá)拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松利妥昔單抗伴del(17p)患者的治療推薦FCRFRHDMP(大劑量甲潑尼龍)±利妥昔單抗。FC氟達(dá)拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松利妥昔單抗無有效方案,推薦首選臨床試驗(yàn)。伴del(11q)患者的治療推薦≥70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病的<70歲患者苯丁酸氮芥±潑尼松±利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松±利妥昔單抗減低劑量的FCR利妥昔單抗FR氟達(dá)拉濱伴del(11q)患者的治療推薦<70歲或≥70歲但無嚴(yán)重伴隨疾病(化學(xué)免疫治療)FCRFC氟達(dá)拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松復(fù)發(fā)難治患者的治療選擇

復(fù)發(fā)/難治患者,根據(jù)重復(fù)FISH檢查結(jié)果、持續(xù)緩解時(shí)間、年齡及身體適應(yīng)性分層治療無del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)細(xì)胞遺傳學(xué)不明(未做FISH):治療同無del(17p)或del(11q)

無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦持續(xù)緩解>2年:重復(fù)一線治療方案。持續(xù)緩解<2年且年齡70歲化學(xué)免疫治療:減低劑量的FCRHDMP±利妥昔單抗苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松劑量密集利妥昔單抗新鮮冰凍血漿+利妥昔單抗無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦持續(xù)緩解<2年且年齡70歲或年齡70歲無嚴(yán)重伴隨疾病:化學(xué)免疫治療:FCR、CHOP±利妥昔單抗HyperCVAD±利妥昔單抗劑量調(diào)整的EPOCH±利妥昔單抗奧沙利鉑+氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷±利妥昔單抗。苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松CHOP:環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松HyperCVAD:環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松與大劑量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替伴del(17p)患者的治療推薦CHOP±利妥昔單抗HyperCVAD±利妥昔單抗奧沙利鉑+氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷±利妥昔單抗大劑量甲潑尼龍±利妥昔單抗新鮮冰凍血漿+利妥昔單抗苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松。伴del(11q)或細(xì)胞遺傳學(xué)不明患者的治療推薦同無del(17p)或del(11q)CLL患者的治療方案維持治療維持治療:意義不明確。造血干細(xì)胞移植由于自體造血干細(xì)胞移植療效并不優(yōu)于化學(xué)免疫治療,不推薦采用。異基因造血干細(xì)胞移植是CLL的唯一治愈手段,但由于CLL主要為老年患者,僅少數(shù)適合移植。適應(yīng)證:氟達(dá)拉濱耐藥:對(duì)嘌呤類似物為基礎(chǔ)的治療失敗或治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)具有p53基因異常的患者伴del(11q)的患者,初始治療失敗或僅獲部分緩解Richter轉(zhuǎn)化患者。

并發(fā)癥治療Richter綜合征:彌漫大B細(xì)胞/霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的CLL患者,大多數(shù)預(yù)后很差,中位生存期大多不超過一年,治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案。自身免疫性血細(xì)胞減少癥:激素是一線治療。激素?zé)o效的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等。感染:感染的防治包括:CLL化療前后病毒、細(xì)菌、真菌感染的預(yù)防和治療;乙肝病毒攜帶者治療中的預(yù)防等。支持治療

CLL患者存在較大感染風(fēng)險(xiǎn),反復(fù)感染的患者IVIG維持最低值IgG5g/L。每年接種流感疫苗、每5年接種肺炎球菌疫苗,避免所有活疫苗的接種。療效標(biāo)準(zhǔn)-1參數(shù)CRPRPDA組淋巴結(jié)腫大肝腫大脾腫大PBALCBM反映腫瘤負(fù)荷無>1.5cm無無<4109/L增生正常,L<30%,無淋巴小結(jié)增生低下則為CRi縮小50%縮小50%縮小50%較基線降低50%增大50%增大50%增大50%較基線升高50%B組PLTHbANC反映造血系統(tǒng)(BM)>100109/L>110g/L>1.5109/L功能>100109/L或較基線升高50%>110g/L或較基線升高50%>1.5109/L或較基線升高>50%較基線降低50%(繼發(fā)于CLL)較基線降低>20g/L(繼發(fā)于CLL)

HallekM,etal.Blood,2008,111:5446療效標(biāo)準(zhǔn)-2CR:符合所有標(biāo)準(zhǔn),無疾病相關(guān)全身癥狀;CRi:符合CR,但骨髓恢復(fù)不完全;PR:2個(gè)A組+

1個(gè)B組標(biāo)準(zhǔn);SD:無PD+未達(dá)到PR;PD:1個(gè)A組或1個(gè)B組標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)發(fā):患者達(dá)到CR或PR,6個(gè)月后PD。難治:治療失敗(未獲CR或PR)或最后1次化療后<6個(gè)月PD。微小殘留病灶(MRD):殘存白血病細(xì)胞10-4。隨訪完成誘導(dǎo)治療(一般6療程)達(dá)CR/PR的患者無需進(jìn)一步治療,應(yīng)該隨訪,包括每3個(gè)月血細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝脾、淋巴結(jié)觸診等。應(yīng)該特別注意出現(xiàn)免疫性血細(xì)胞減少癥(AIHA、ITP)、繼發(fā)惡性腫瘤包括骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病及實(shí)體瘤等。主要參考文獻(xiàn)NCCNv12011ESMOClinicalPracticeGuideline2010WHO2008IWCLLguideline20089、人的價(jià)值,在招收誘惑的一瞬間被決定。

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