骨質疏松癥（OP)診療規范一：OP定義：骨量減少骨組織微結構損壞導致骨脆性增加易骨折的全身代謝性骨病。分原發性和繼發性兩類，原發性分：絕經后骨質疏松癥/老年性骨質疏松癥/特發性骨質疏松癥（包括青少年型）三型。繼發性由影響骨代謝疾病或藥物所致。維生素D代謝過程：維生素D主要包括D2和D3。D3主要存在于動物體內，陽光照射在動物皮膚上利用膽固醇作為原料合成的主要是維生素D3。D2主要存在于植物當中。D2或D3吸收后經血入肝在肝細胞微粒體經25-羥化酶作用形成25-OHD，25-OHD經血入腎經1-α羥化酶作用生成1，25-（OH）2D。維生素D3需經體內肝腎代謝后才轉化為骨化三醇，對于肝腎功能不佳者，可直接服用骨化三醇，對肝腎功能良好中青年人群，可用維生素D3。維生素D3是骨化三醇原材料需加工成骨化三醇才起作用，兩者實際功效是一致的，因此兩者不能聯用，以免導致高鈣血癥。服用骨化三醇期間應該停用維生素D及其衍生物。骨化三醇是是維生素D3經肝臟和腎臟羥化酶代謝以后形成的1,25-二羥代謝物，也是活性最強的維生素D。阿法骨化醇：是1α-羥基D3，口服吸收后需肝臟羥化為骨化三醇，促進腸道鈣、磷吸收升高血鈣血磷，促進腎臟小管對尿液中鈣磷也具有再吸收作用升高血鈣血磷，促進骨骼鈣化同時反饋性抑制甲狀旁腺素（PTH）的分泌減少骨鈣消溶。臨床應用中發現對增加患者肌肉力量，防止患者跌倒也有一定作用。緩解骨和肌肉疼痛以及改善絕經?、衰老、內分泌變化引起的腸道鈣吸收障礙所導致的骨質疏松?。服用阿法骨化醇的同時，需根據醫囑酌情補充鈣劑。二：病因及發病機制：多方面因素導致骨質疏松發生，包括:1：峰值骨量(PBM)不足：青春期發育延遲或此期骨骼發育成熟障礙可致PBM降低,成年后骨質疏松危險增加且發病提前。8多由遺傳因素決定但具體基因不明。OP形成有一定的遺傳易感性，研究顯示母親患嚴重骨質疏松，其子女尤其女兒患骨質疏松風險更高。后天生活方式干預、藥物的謹慎使用和運動鍛煉等可改善OP。2：骨形成減少：①營養因素缺乏：鈣及維生素D是骨基本補充劑。

鈣在骨的生長發育期/鈣需要量增加時(妊娠、哺乳等)攝入不足/老年人鈣的腸吸收功能下降都可誘發骨質疏松。維生素D攝人不足和光照減少等均為骨質疏松危險因素。孕期及分娩后注意預防OP：妊娠及哺乳期是非絕經期女性體內激素變化最大兩個時期會影響骨代謝，機體對鈣需求量大增，常規飲食攝入鈣不能滿足機體時可致妊娠哺乳相關性OP。當妊娠晚期或產后早期出現下腰臀部或下肢劇烈疼痛應及時診治以防發生脆性骨折（椎體骨折最常見）。骨丟失與哺乳持續時間和閉經持續時間有關在斷奶后會逆轉，恢復可能需18個月或更長時間。備孕期及孕早期女性元素鈣量為每日800mg，但孕中晚期及哺乳期女性每天應攝入1000mg鈣；推薦孕婦維生素D可耐受最高攝入量可達每日2000IU，維生素D的攝入應使血清25羥維生素D水平至少>50nmol/L。②生活習慣：a重力負荷和肌肉收縮：骨骼是重力感受器官，重力負荷和肌肉收縮能刺激骨生成。體力活動有助于提高PBM減少骨丟失，成骨細胞和骨細胞具有接受應力/負重等力學機械刺激的受體，體力活動是刺激骨形成基本方式,活動過少易于發生骨丟失（長期臥床和失重也常導致骨丟失）。低BMI（體重指數<19kg/m2）為OP風險因素，是男性脆性骨折、椎體骨折和髖部骨折重要危險因素，體重過低的人肌肉量少對骨負荷輕更易發生OP。可通過給予適量蛋白質攝入及適當運動來增加體重增加肌肉量降低OP風險。但肥胖者膝骨關節炎和心腦血管合并癥患病率明顯升高應降體重維持在合適范圍。b：吸煙及過量長期飲酒：吸煙是OP主要臨床危險因素。尼古丁會降低腸道鈣吸收，煙堿可抑制成骨細胞，刺激破骨細胞的活性，香煙中金屬鎘亦會降低女性性激素水平，導致絕經提前，加快骨量丟失致OP。過量長期飲酒乙醇抑制骨細胞正常代謝，使骨形成減少；與體內其他無機物或某些有機物發生化學反應，影響鈣吸收，加快骨骼鈣流失。還致男女性腺功能減退，性激素分泌減少，加快骨丟失，減少骨形成。3：骨吸收增強：破骨細胞介導的骨吸收增強致骨丟失加速,主要由雌激素缺乏、繼發性甲狀旁腺功能亢進癥、應用糖皮質激素及某些細胞因子等引起;雌激素缺乏為絕經后骨質疏松主要病因，發生在絕經后5~10年內。絕經時間越早骨丟失越多。亦是男性骨質疏松致病因素之一。甲狀旁腺素（PTH）相對增多：

隨著增齡腸鈣吸收減少,腎臟1,25-(OH)?D,生成下降,PTH相對增多促進骨吸收。糖皮質激素治療過程中：骨質疏松是嚴重并發癥之一，接受長程激素治療者超過10%曾發生骨折，30%~40%為椎骨骨折，應盡早OP監測并及時抗骨質疏松預防和治療。機制包括：①損害成骨細胞功能，打破骨形成和骨吸收平衡，使人體骨形成減少而使骨吸收增多；②鈣吸收減少而排出增加；③還可致肌肉無力和肌肉萎縮影響正常負重等功能，間接引起或者加重失用性骨質疏松。三：OP臨床表現：患病率50歲以上為19.2%，65歲以上32.0%，女性50歲以上為32.1%（顯著高于歐美國家）。初期無明顯臨床表現（不易發現）在發生脆性骨折后進行X線或骨密度檢查才發現骨質疏松。典型臨床表現包括骨痛、骨畸形和發生脆性骨折。①骨痛：較重者常訴腰背酸軟/腰背疼痛或四肢隱痛乏力。骨痛常為彌漫性,無固定壓痛點。于勞累或活動后加重,負重能力下降嚴重時活動受限。四肢骨折或髖部骨折時局部活動受限及壓痛。②骨畸形：身材變矮、駝背等脊柱畸形和伸展受限。③骨折常輕微活動(彎腰、負重、擠壓或摔倒后)誘發或為自發性,稱為脆性骨折,又稱低能量性或非暴力性骨折。多發部位為胸腰椎、髖部和前臂(橈、尺骨遠端和肱骨近端),其他部位亦可發生,如肋骨、肱骨甚至鎖骨和胸骨等。骨折發生后出現局部劇痛。胸椎壓縮骨折使胸廓畸形致胸悶、氣短、呼吸困難等表現，心排出量、肺活量、肺最大換氣量下降并發上呼吸道和肺部感染。腰椎壓縮性骨折可能改變腹部解剖結構，導致便秘、腹痛、腹脹、食欲減低和過早飽脹感等。髖部骨折以老年性骨質疏松者多見,骨折部位多在股骨頸部(股骨頸骨折),預后不良,如患者長期臥床,又加重骨丟失,并常因并發感染或慢性衰竭而死亡。幸存者伴活動受限,生活自理能力明顯下降或喪失。四：診斷：（一）：診斷標準：病史和查體是臨床診斷基本依據。凡存在骨質疏松家族史、脆性骨折史、消瘦、閉經、早絕經、慢性疾病、長期營養不良、長期臥床或長期服用影響骨代謝藥物者均要想到。診斷主要基于DXA骨密度測量結果和/或脆性骨折。診斷骨質疏松癥后再進行原發性或繼發性骨質疏松癥的鑒別診斷。①基于骨密度測定的診斷：DXA測量（雙能X線吸收檢測法dualenergyX-rayabsorptiometry，DXA）的骨密度（骨密度）是目前通用的骨質疏松癥診斷指標。對于絕經后女性、50歲及以上男性，建議參照WHO推薦的診斷標準，基于DXA測量結果(表8)：T-值＝(實測值－同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標準差。基于DXA測量的中軸骨(腰椎1-4、股骨頸或全髖)骨密度或橈骨遠端1/3骨密度對骨質疏松癥的診斷標準是T-值≤－2.5。對于兒童、絕經前女性和50歲以下男性，其骨密度水平的判斷建議用同種族的Z值表示，Z-值＝(骨密度測定值－同種族同性別同齡人骨密度均值)/同種族同性別同齡人骨密度標準差。將Z-值≤－2.0視為"低于同年齡段預期范圍"或低骨量。②基于脆性骨折的診斷：脆性骨折是指受到輕微創傷或日常活動中即發生的骨折。如髖部或椎體發生脆性骨折，不依賴于骨密度測定，臨床上即可診斷骨質疏松癥。而在肱骨近端、骨盆或前臂遠端發生的脆性骨折，即使骨密度測定顯示低骨量(－2.5<T-值<－1.0)，也可診斷骨質疏松癥。DXA測定骨密度分類骨質疏松癥診斷標準超聲骨密度和正常放射線的骨密度是一樣的，主要是看T值，T值的正常值在-1和+1之間，也就意味著人體骨量丟失和多10%都是正常的。人體骨量一旦丟失過多，T值會從-1逐漸往下降，降到-2.5的時候意味著骨量是下降的，通過補鈣或者曬太陽、運動的方式有可能能緩解骨密度的丟失。另外，如果T值降到-2.5以下考慮骨質疏松的情況比較嚴重，需要進行藥物治療，并且T值越低意味著骨質疏松越嚴重，可以補鈣、補骨化三醇以及適當應用阿倫磷酸鈉等藥物，防止骨量繼續丟失。(二)骨代謝轉換率評價：絕經后骨質疏松早期為高轉換型,而老年性骨質疏松多為正常轉換型或低轉換型。骨形成指標有血清總堿性磷酸酶TALP、骨源性堿性磷酸酶BLP和I型前膠原N-末端前肽(PINP)；骨吸收指標：尿鈣、尿吡啶啉Pyr、脫氧吡啶啉D-Pyr、抗酒石酸酸性磷酸酶TRAP、I型膠原交聯N-末端肽(NTX)和I型膠原交聯C-末端肽(CTX)等。國際骨松基金會推薦PINP和血清CTX作為敏感性相對較好的兩個骨轉換生化標志物。骨吸收指標和骨形成指標明顯升高提示骨代謝轉換率增高。(三)骨折風險評價：WHO骨折風險評估工具(FRAX)是根據股骨頸BMD（骨密度）和骨折風險因子，通過大樣本循證醫學原始數據建立的骨折風險評價軟件。該軟件需要錄人患者的性別、年齡、身高、體重和WHO提出的7個骨折風險因子(既往脆性骨折史、父母髖部骨折史、吸煙、長期服用糖皮質激素類藥物、風濕性關節炎史、其他繼發性骨質疏松因素和飲酒)。無論是否有BMD結果,FRAX均可預測10年的骨折風險。五：鑒別診斷：診斷原發性骨質疏松癥之前必須排除各種繼發性骨質疏松。需要鑒別的疾病和用藥包括:①內分泌病：性腺功能減退、甲狀旁腺功能亢進癥、甲狀腺功能亢進癥、皮質醇增多癥、1型糖尿病等,一般有相應的臨床癥狀和體征,并可通過相應的激素檢查、功能試驗等明確。如甲旁亢者的典型骨骼改變主要為纖維囊性骨炎,但早期可僅表現為低骨量或骨質疏松,測定血PTH、鈣、磷和ALP可予鑒別。②風濕免疫病：類風濕性關節炎,系統性紅斑狼瘡,強直性脊柱炎,血清陰性脊柱關節病等,檢測相關的免疫學指標和自身抗體明確。③惡性腫瘤和血液系統疾病

多發性骨髓瘤,腫瘤骨轉移，白血病等,部分患者以多發椎體骨折為首發癥狀。可通過血尿免疫固定電泳、血液學檢查、骨掃描等影像檢查鑒別。④胃腸疾病

慢性肝病(尤其是原發性膽汁性肝硬化)炎性腸病(尤其是克羅恩病),胃大部切除術等。⑤腎臟疾病

各種病因導致腎功能不全或衰竭。⑥遺傳性疾病

成骨不全,馬方綜合征,血色病,高胱氨酸尿癥,卟啉病等。⑦藥物

長期超生理劑量糖皮質激素,甲狀腺激素過量,抗癲癇藥物,鋰、鋁中毒,細胞毒或免疫抑制劑(環孢素A、他克莫司),肝素,引起性腺功能低下的藥物(芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素類似物)等。⑧其他

任何原因維生素D不足,酗酒,神經性厭食、營養不良,長期臥床,妊娠及哺乳,慢性阻塞性肺疾病,腦血管意外,器官移植,淀粉樣變,多發性硬化,獲得性免疫缺陷綜合征等。六：治療原則：明確診斷骨質疏松癥（脆性骨折或DXA測骨密度T值≤-2.5)、或骨量減少并存在一項骨質疏松危險因素者（既往脆性骨折史、父母髖部骨折史、吸煙、長期服用糖皮質激素類藥物、風濕性關節炎史、其他繼發性骨質疏松因素和飲酒）需要考慮藥物治療。1：調整生活習慣：運動可增加和保持骨量,并可使老年人的應變能力增強防止跌倒降低骨折風險。戒除煙酒、進食富含鈣鎂與異黃酮類(如豆制品)食物/停用致骨丟失藥物等。2：補充基本骨營養：充足鈣與維生素D營養補充貫穿整個治療過程與抑制骨吸收和促進骨形成藥合用提高骨密度。鈣劑應補充適量鈣劑,我國營養學會制定成人每日元素鈣攝入推薦量為800mg,絕經后婦女和老年人每日元素鈣推薦量為1000mg。除有目的地增加飲食鈣含量外，尚可補充碳酸鈣、葡萄糖酸鈣、枸櫞酸鈣等制劑。維生素D成年人如缺乏陽光照射，每天攝入維生素D5μg(200IU)即可滿足基本生需要,但預防骨質疏松則宜增加用量,老年人因缺乏日照以及攝人和吸收障礙常有維生素D乏,推薦劑量為每天10~20μg(400~800IU),冬季缺光照時,應至少日補充1000IU。一般在補充適量鈣劑同時補充維生素D。3：抑制骨吸收藥：破骨細胞功能異常活躍會引起骨量丟失過多，減少破骨細胞生成或抑制其活性可抑制骨吸收。對快速骨丟失者可用該類藥。藥物包括：雙磷酸鹽如阿侖膦酸鈉/利塞膦酸鈉/唑來膦酸、雌激素及雌激素受體調節藥如雷洛昔酚、降鈣素如鮭降鈣素和依降鈣素等。4：促進骨形成藥：骨形成和骨吸收動態平衡維持正常骨密度，當骨形成量或速度低于骨吸收時發生骨質疏松。特立帕肽促進成骨祖細胞增生分化并抑制成骨細胞凋亡，延長成骨作用時間，在促進骨形成方面有明確的療效5：兼具抑制骨吸收和刺激成骨細胞生長：鍶鹽雷奈酸鍶和異黃酮衍生物依普黃酮。七：抗骨質疏松藥物的選擇：①相對年輕的絕經后婦女骨密度水平較低但無骨折史者，首選口服藥物如阿侖膦酸鈉治療；②對口服不能耐受依從性欠佳及高骨折風險者，如多發椎體骨折或髖部骨折的老年患者、骨密度水平極低的患者，可考慮使用注射劑如唑來膦酸、特立帕肽治療。對于僅存在椎體骨折高風險，而髖部和非椎體骨折風險不高者，可考慮選用雌激素或選擇性雌激素受體調節藥如雷洛昔芬治療。③新發骨折伴疼痛者可考慮短期使用降鈣素治療。八：抗骨質疏松藥物的療程：抗骨質疏松癥藥物療程應個體化，所有治療應至少持續1年，建議靜脈雙膦酸鹽治療3年，口服雙膦酸鹽治療5年，療程結束后對骨折風險進行評估，如為低風險，可考慮實施藥物假期；如骨折風險仍高，可以繼續使用雙膦酸鹽或換用其他抗骨質疏松癥藥物。特立帕肽療程為18~24個月，降鈣素連續使用時間一般不超過3個月。原發性骨質疏松癥藥物治療九：具體藥物：1：阿法骨化醇：骨營養補充藥。禁用維生素D過敏、高鈣血癥者。小劑量單獨使用（<1.0μg/d）一般無不良反應，長期大劑量用藥或與鈣劑合用可能會引起高鈣血癥和高鈣尿癥，建議定期檢血鈣和尿鈣水平。成人0.5μg/d，口服。妊娠期婦女不宜使用。口服經小腸吸收后在肝內轉化為1，25二羥維生素D3［1，25-（OH）2D3］。藥物相互作用：與鈣劑合用可能會引起血鈣升高；與大劑量磷劑合用可誘發高磷血癥；與噻嗪類利尿劑合用有發生高鈣血癥的危險；與洋地黃毒苷類藥物合用若出現高鈣血癥易誘發心律失常；與巴比妥類藥物合用加速活性維生素D代謝物在肝內代謝降低本品藥效；與考來烯胺或含鋁抗酸藥合用減少本藥吸收。2：碳酸鈣（或碳酸鈣+維生素D3）：骨營養補充藥。禁用于高鈣血癥、高鈣尿癥、含鈣腎結石或腎結石病史患者。常見不良反應有噯氣和便秘一般無需停藥。成人0.5g/次，1~2次/d，特殊人群用藥：妊娠、哺乳期婦女以及高齡患者無需調整劑量。維生素D3口服吸收迅速且完全，分布于肝和脂肪組織，半衰期約19~48h，在肝、腎代謝為活性的骨化三醇，維生素D3及其代謝產物主要經膽道排泄，少量經腎排出。與洋地黃毒苷類藥物合用可能出現高鈣血癥，易誘發心律失常；大量飲用含酒精和咖啡因的飲料以及大量吸煙會抑制鈣的吸收；大量進食富含纖維素的食物會抑制鈣的吸收；與四環素和喹諾酮類抗菌藥物合用可減少它們的吸收；與維生素D、避孕藥、雌激素合用能增加鈣的吸收；與含鋁的抗酸藥合用會使鋁的吸收增多；與噻嗪類利尿藥合用時易發生高鈣血癥。3：骨化三醇：骨營養補充藥。禁用對維生素D及其類似物過敏、與高血鈣疾病、有維生素D中毒征象者。長期大劑量用藥可能會引起高血鈣綜合征或鈣中毒，建議定期檢查患者血鈣或尿鈣水平。偶見的急性癥狀包括食欲減退、頭痛、嘔吐、腹痛和便秘，一般不需要停止治療。成人：0.25μg/次、2次/d，口服。兒童中的安全性和療效尚未得到充分研究，不推薦用；老年患者無需特殊劑量，但建議監測血鈣和血肌酐濃度。藥物相互作用：與噻嗪類利尿劑合用會增加高鈣血癥的危險；與洋地黃毒苷類藥物合用可能出現高鈣血癥，易誘發心律失常；與含鎂藥物（如抗酸藥）合用可能導致高鎂血癥；與大劑量磷劑合用可誘發高磷血癥；激素可能拮抗骨化三醇對鈣的促吸收作用；膽汁酸螯合劑（包括消膽胺和司維拉姆）可能減少骨化三醇在腸道的吸收。4：阿侖膦酸鈉：抑制骨吸收藥。用于預防骨質疏松癥引起的骨折。禁用：有食管動力障礙如食管遲緩不能、食管狹窄者，30min內難以堅持站立或端坐位者，對本品任何成分過敏者。不良反應及處理：少數患者可見腹痛、腹瀉、惡心、便秘、消化不良等，不良反應通常輕微，一般不需要停止治療。劑型和規格：片劑，70mg/片，用法和用量：成人：70mg/次、1次/周，早餐前至少30min，空腹用200ml溫開水送服。特殊人群用藥：輕、中度腎功能減退者慎用；妊娠期婦女不宜用。藥物相互作用：與抗酸藥物或導瀉劑合用會影響阿侖膦酸鈉吸收；與氨基糖苷類合用會誘發低鈣血癥。5：唑來膦酸：抑制骨吸收藥。用于預防骨質疏松癥引起的骨折。禁用于對唑來膦酸或其他雙膦酸鹽過敏者，嚴重腎功能不全患者，妊娠期和哺乳期婦女。不良反應及處理：最常見的不良反應為發熱，其他常見的有流感樣癥狀如寒戰、疲勞、無力和疼痛，骨骼肌肉疼痛如肌痛、關節痛、骨痛和背痛，但其不良反應多為輕度和一過性的，多數情況下無需特殊處理，會在24~48h內自動消退。劑型和規格：針劑，100ml∶5mg。成人：5mg/次、1次/年，靜脈滴注不得小于15min。特殊人群用藥：不建議兒童和18周歲以下青少年患者使用；老年患者無需調整給藥劑量。藥物代謝動力學：靜脈滴注后血漿濃度快速升高，結束后達到峰值并快速吸收至骨內，血漿清除半衰期為146h，不被代謝并以原型經腎排出。藥物相互作用：與顯著影響腎功能的藥物如氨基糖苷類或利尿劑合用可能會誘發低鈣血癥。6：利塞膦酸鈉：抑制骨吸收藥。用于治療和預防絕經后婦女的骨質疏松癥。禁用于對利塞膦酸過敏者，低鈣血癥患者，30min內難以堅持站立或端坐位者，哺乳期婦女。不良反應及處理：常見不良反應有消化系統不良反應如吞咽困難、食道炎、食道或胃潰瘍和流感樣綜合征如頭痛、頭暈、皮疹、關節痛等。成人：5mg/次、1次/d，餐前30min直立位200ml清水送服，服藥后30min內不宜臥床。藥物相互作用：與鈣劑、抗酸劑以及含二價陽離子的口服制劑同服會影響吸收。7：雷洛昔芬：抑制骨吸收藥。用于治療和預防絕經后婦女的骨質疏松癥。禁忌證：禁用于妊娠期婦女，靜脈血栓栓塞性疾病者（包括深靜脈血栓、肺栓塞和視網膜靜脈血栓者），對雷洛昔芬或片劑中所含的任何賦形劑成分過敏者，肝功能減退包括膽汁瘀積，嚴重腎功能減退者，難以解釋的子宮出血者，有子宮內膜癌癥狀和體征者。不良反應及處理：常見不良反應有潮熱出汗、腿部痙攣，絕大多數不良反應無需停止治療；嚴重不良反應有深靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞、腦血管意外、肺栓塞。成人：60mg/次、1次/d，口服。藥物相互作用：與消膽胺（或其他陰離子交換樹脂）同時服用可顯著減低雷洛昔芬的吸收和腸肝循環；雷洛昔芬可輕度增加激素結合球蛋白的濃度。8：鮭降鈣素：抑制骨吸收藥。用藥目的：用于降低破骨細胞活性和數目，直接抑制骨吸收，減慢骨轉換。禁用于對鮭降鈣素或者本制品任何成分敏感者。不良反應及處理：可出現惡心、嘔吐、頭暈、輕度的面部潮紅伴發熱感，這些反應常常自發性消退，僅在極少數患者需暫時性減少劑量。劑型和規格：針劑，1ml∶200IU、1ml∶100IU、1ml∶50IU；