細胞信息轉導的分子機制

細胞通訊和信號分子

CellCommunicationandSignalMolecules細胞信息傳遞方式①通過相鄰細胞的直接接觸②通過細胞分泌各種化學物質來調節其他細胞的代謝和功能(間接通訊)

調節細胞生命活動的化學物質稱為信息物質signalmolecules

跨膜信號轉導的一般步驟特定的細胞釋放信息物質信息物質經擴散或血循環到達靶細胞(targetcell)與靶細胞的受體特異性結合受體對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統靶細胞產生生物學效應細胞通訊(方式之一)直接通訊directivecommunication

間隙連接gapjunction

由連接蛋白connexin

形成,允許小分子和離子通過

細胞表面分子互相識別、粘附介導的通訊,糖蛋白glycoprotein,蛋白聚糖參與

突觸連接介導的通訊(神經系統)細胞通訊(方式之二)

間接通訊

由細胞間信號分子介導的非直接通訊

內分泌信號

(endocrinesignal)

激素hormone

旁分泌信號(paracrinesignal)

cytokine,growthfactor,神經遞質,NO,CO,PG

自分泌信號

（autocrinesignal）細胞間信號分子：細胞內信號分子

（IntracellularSignalmolecules）蛋白激酶（Proteinkinases）蛋白磷酸酶（Proteinphosphatases）

GTP結合蛋白（GTPbindingproteins）異三聚體G-蛋白(αβγ);小G-蛋白(Ras,Rho..)第二信使（Secondmessengers）

cAMP，cGMP，IP3，DAG，Ca2+，Cer

其他蛋白質和酶一、ProteinKinasesPKA,proteinkinaseA，activatedbycAMPPKG.proteinkinaseG，activatedbycGMPPKC,proteinkinaseC，activatedbyDAGandCa2+

PKB(Akt).activatedbyPIP3

CaM(calmodulin,鈣調蛋白)

CaM-PK

，

calmodulindependentproteinkinase

activatedbyCa2+andCaM

MAPK絲裂原激活蛋白激酶，activatedbyMAPKKPTK,proteintyrosinekinase，蛋白酪氨酸激酶1.蛋白激酶APKA

cAMPdependentProteinkinase

由四個亞基組成：

R2C2

R-調節亞基C-催化亞基被cAMP激活：

R2C2(無活性)＋4cAMP→R2(cAMP)4＋2C(有活性)C催化多種蛋白質絲/蘇氨酸磷酸化cAMP激活蛋白激酶ARRCC(無活性)+4cAMPCC+（有活性）變構-cAMPRR-cAMPcAMPcAMPRRCC-cAMP-cAMPcAMPcAMP2.PKG

cGMPDependentProteinkinase

由兩個相同亞基組成被cGMP激活信號通路：ANP（心鈉素）,NO,細菌內毒素等→作用于具有GC活性的受體→GC激活→cGMP↑→PKG活性↑→蛋白磷酸化→生理效應3.蛋白激酶CPKC己知有十多種同工酶多種同工酶受Ca2+

和DAG(diacylglycerol,二酰基甘油)激活參與細胞多項生理活動4.蛋白激酶BPKB與病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又稱為Akt為單鏈結構，有三種亞型可與PIP3結合而間接被激活與細胞代謝、凋亡、癌變有關

5.鈣調蛋白依賴性激酶

Calmodulindependentproteinkinase，CaM-PKCalmodulin(CaM),由146aa

組成，MW17kDa,可與4個Ca2+

結合Ca2+/CaM復合物可結合并激活多種蛋白激酶，如MLCK和數種CaM-PKCa2+/CaM復合物還可結合并激活：AC,GC,PDE,Ca2+–Mg2+-ATP酶等6.絲裂原激活蛋白激酶

MAPK,mitogen-activatedproteinkinaseMAPK是蛋白激酶家族,包括ERK,JNK和p-38-MAPK三個亞家族激活級聯反應：

MAPKKK→MAPKK→MAPK→生理作用

(Raf)(MEK)(ERK)MAPK是多條信號通路的交匯點,與調節細胞生長、分化、凋亡有關7.蛋白酪氨酸激酶

proteintyrosinekinase,

PTKorTPK此類激酶促進蛋白質中酪氨酸的磷酸化分為兩大類:

受體型PTK—許多生長因子受體非受體型PTK,如src,abl,FAKPTK與細胞生長、增殖、癌變有關PTK抑制劑中可篩選抗癌藥二、GTP結合蛋白

GTPbindingprotein,GproteinG蛋白是多種膜受體傳入信號的“開關”異三聚體Gprotein由三個亞基α,β,γ組成。巳知17種α亞基,5種β亞基,7種γ亞基,故G蛋白是一個大家族α亞基可結合GTP或GDP,并有GTP酶活性,α-GTP可活化下游信號分子,βγ亞基是調節亞基G-proteinCycle小分子G蛋白分子量2萬-3萬的單鏈結構，功能類似異三聚體Gprotein的α亞基，可結合GTP或GDP,并有GTP酶活性巳知50多種小分子G蛋白，最重要的是癌基因Ras和Rho亞家族Ras-GTP代表“開”,Ras-GDP代表“關”.控制信號轉導三、蛋白磷酸酶

Proteinphosphatases是一個大家族,分為兩大類：蛋白絲/蘇氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶。其作用與蛋白激酶相反，催化蛋白質去磷酸化.抑癌基因產物PTEN是一種磷酸酶，可使PIP3脫磷酸化為PIP2，也可催化蛋白質中磷酸酪氨酸或絲/蘇氨酸脫磷酸四、第二信使合成和降解相關酶

腺苷酸環化酶AC,AdenylatecyclaseATP－→cAMP＋PPi

鳥苷酸環化酶GC,guanylatecyclaseGTP－→cGMP＋PPi

環核苷酸磷酸二酯酶PDE(cyclicnucleotidephosphodiesterase)cAMP＋H2O－→AMPcGMP＋H2O－→GMPPDE5抑制劑(西地那非)磷脂酶C(PLC)phospholipaseC

是一個大家族,其中PI-PLC(磷脂酰肌醇專一性PLC)又分為α,β,γ,δ,ε等幾類,各含不同的結構域，可與不同的蛋白分子結合

PIP2＋H2O－→IP3＋DAG磷脂酰肌醇激酶(PIK)

phosphatidylinositidekinases,不同的kinase

利用ATP催化PI逐級磷酸化

PI→PI-4P→PI(4,5)P2→PI(3,4,5)P3一氧化氮合酶(NOS)

nitricoxidesynthase

L-精氨酸＋2NADPH＋2O2→

L-瓜氨酸＋NO+2H2ONO的生成PI-3Kinase1、被許多GF及Oncogene激活3、PI-3P、PI(3、4)P2、PI（3、4、5）P3

與細胞生長、分裂、癌變、運動有關.2、催化

PIPI-3PPI-4PPI（3、4）P2PI（4、5）P2PI（3、4、5）P3

五、信號蛋白特異識別與結合SH2結構域Srchomology2domain

含SH2domain的蛋白質可與含Tyr-P的蛋白質結合SH3結構域Srchomology3domain

含SH3domain的蛋白質可與富含脯氨酸

(prolinerich)的蛋白質結合PH結構域pleckstrindomain

識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽,

并能與G蛋白的βγ復合物結合,還能與膜上的磷脂結合第十四章復習思考題

1、列表對照下列蛋白激酶的中文名、激活

劑及功能：PKA,PKC,PKG,PKB,

MAPK,PTK(TPK).

2、寫出下列酶催化的典型化學反應，說明

其生理意義：AC,GC,PDE,PLC,NOS,

PI3K.第十五章受體

Receptor受體是細胞膜上或細胞內能識別、結合

生物活性分子并轉導其信號的大分子與受體特異結合的生物活性分子稱為配體ligandLigand

分為激動劑agonist

拮抗劑antagonist

Receptor分為膜受體membrane

receptor

胞內受體

intracellularreceptor一、受體的分類、一般結構與功能存在于細胞質膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據其結構和轉換信號的方式又分為三大類：離子通道受體，G蛋白偶聯受體和單跨膜受體。(一)膜受體的種類和作用方式1.環狀受體

——配體依賴性離子通道

乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體(陽離子通道)

2.G蛋白偶聯受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七個跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor)

G蛋白偶聯受體的結構矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化。Seven-helixmotifofβ-adrenergicreceptor3.單個跨膜螺旋受體(一)蛋白酪氨酸激酶受體

含TPK結構域的受體EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細胞生長因子與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。與配體結合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯而表現出酶活性，如生長激素受體、干擾素受體。5.非蛋白酪氨酸激酶受體型4.蛋白酪氨酸激酶受體型（催化型受體）6.蛋白絲/蘇氨酸激酶受體(TGFβ受體)8.非催化型單跨膜受體-細胞因子受體此類細胞因子(cytokine)主要是：IL，CSF，INF,TNF，SCF，EPO。它們刺激有關細胞生長，介導免疫和炎癥反應。其受體本身無激酶活性，但可結合并激活非受體型蛋白酪氨酸激酶(nonreceptor

tyrosineproteinkinase)，將信號往下轉導。9.具有鳥苷酸環化酶活性的受體胞外胞內膜受體可溶性受體PKHGCGC具有鳥苷酸環化酶活性的受體結構

PKH：激酶樣結構域

GC：鳥苷酸環化酶結構域⑴

受體的結構（二）胞內受體(intracellularreceptor)位于細胞漿和細胞核中的受體，全部為DNA結合蛋白。高度可變區位于N端，具有轉錄活性DNA結合區含有鋅指結構激素結合區位于C端，結合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉錄鉸鏈區核受體結構示意圖⑵

相關配體類固醇激素、甲狀腺素、VitD3和維甲酸等⑶

功能多為反式作用因子，當與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，調節基因轉錄。

二、受體作用的特點

高度專一性

高度親和力

可飽和性

特定的作用模式可逆性配體濃度受體飽和度（％）配體－受體結合曲線三、受體活性的調節

磷酸化與脫磷酸化作用膜磷脂的代謝的影響酶促水解作用Ｇ蛋白的調節第十五章復習思考題

1.對比幾種膜受體的結構、作用機理和相

應配體.

第十六章細胞內信號轉導通路cAMP-ProteinKinaseAPathwayPhospholipid-Ca2+ProteinKinasePathwaycGMP-ProteinKinaseGPathwayRas-Raf-MAPKPathwayJAKs-STATpathwayPI-3K-Akt/PKBPathwayNF-κBSystemTGF-βPathway9.IntracellularReceptorMediatedPathway（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途徑組成:胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)一、膜受體介導的信號傳導途徑激素誘導cAMP生成信息傳遞過程中的Ｇ蛋白激活腺苷酸環化酶抑制腺苷酸環化酶a大腦中主要的Ｇ蛋白ＧT**a激活視覺Ｇ蛋白的類型a亞基Ｇs激活腺苷酸環化酶Ｇi抑制腺苷酸環化酶Ｇp激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶ＣＧo*aoaT激活視覺功能O:otherT:transductin傳導素asaiap

此類受體的信息傳遞可歸納為

激素

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物學效應1.cAMP

的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸環化酶(adenylatecyclase,AC)2．cAMP的作用機理----PKA的激活R調節亞基C催化亞基3．PKA的作用⑴

對代謝的調節作用通過對效應蛋白的磷酸化作用，實現其調節功能。受cAMP調控的基因中，在其轉錄調控區有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可與cAMP應答元件結合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調節此基因的轉錄。(2)對基因表達的調節作用GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

轉錄活化域DNA結合域細胞膜核膜（二）Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑1.Ca2+－磷脂依賴性蛋白激酶途徑組成:胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二酯(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(

inositol1,4,5triphosphate,IP3)(1)DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG+IP３除PLC能特異性地水解PIP2生成DAG外，還可通過下面途徑生成DAG。磷脂酰膽堿(PC)磷脂酸(PA)+膽堿DAG磷脂酶D(PLD)

DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協同下激活PKCIP3：與內質網和肌漿網上的受體結合，促使細胞內

Ca2+釋放(2)PKC的結構與生理功能結構與分型：其氨基酸序列有四個保守區（C1、C2、C3、C4)和可變區（Ｖ），分為調節域和催化域。C1：富含Cys，DAG、TPA結合部位C2：Ca2+

結合部位

調節域C3：ATP結合部位C4：結合底物并進行磷酸化轉移的場所

催化域DAC活化PKC的作用機制示意圖②調節基因表達PKC對基因的活化分為早期反應和晚期反應。

*PKC的生理功能①調節代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC對基因的早期活化和晚期活化2.Ca2+－鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調蛋白、CaM激酶(Ca2+－CaM激酶途徑)組成:鈣調蛋白(calmodulin,CaM)分子中含有四個結構域，都可結合Ca2+(每個CaM實際可結合4個Ca2+)，CaM構象發生變化，由無活性變為有活性，對靶酶的親和力可提高數萬倍。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質（絲、蘇氨基酸殘基），產生生物學效應。鈣調蛋白（CaM）作用機理鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區域特征細胞外液游離鈣濃度高；細胞內液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細胞內鈣庫（內質網和線粒體內）。鈣調蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細胞內Ca2+的受體。CaM發生構象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。（三）cGMP-蛋白激酶G途徑受體，鳥苷酸環化酶(guanylatecyclase,

GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)組成:cGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP

磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5′-GMP使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化PKG的功能NOGCPKG

蛋白質磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜*生理效應：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。

（四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine–proteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分類受體型TPK（位于細胞質膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fins等）編碼的受體非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、bcr-abl等）編碼的TPK1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑Grb2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2域

(srchomology2domain)

細胞內某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區同源，該區域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合。

組成：催化性受體，Grb2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統SH2SH3

SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸，可與SH3結合，促使Ras的GDP換成GTP。Ras蛋白：原癌基因產物，類似于G蛋白的G亞基Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性MAPK系統(mitogen-activatedproteinkinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。

細胞外信號EGF、PDGF等具PTK活性的受體GRB2PSOSPRas-GTP

PRaf調節其他蛋白活性MAPKKMAPKP

P

P細胞核反式作用因子調控基因表達細胞膜二聚化ThebindingofEGF(green)leadstodimerizationoftheEGFreceptorandswitchingonitstyrosinekinaseactivitySH2(red)andSH3(blue)domainsrecurinsignalingproteins與人PDGFβ受體磷酸化酪氨酸殘基結合的信號蛋白分子2.JAKs-STAT途徑(多種細胞因子的信號轉導通路)*非催化性受體*JAKs(januskinases)信號轉導子和轉錄激動子(STAT,signaltransductorsandactivatorsoftranscription)組成:干擾素誘導JAK、STAT復合體核內轉移及調節基因轉錄機制▲

細胞因子受體本身沒有酶活性,但可與JAK

偶聯,使JAK活化。▲JAK已知四種，STAT已知六種，活化后的JAK可使受體的Tyr磷酸化，從而吸引

STAT(含SH2domain)并使STAT磷酸化。▲

兩個STAT-生成二聚體，轉移入胞核，促進特定基因轉錄。PTheJAK-STATtransductionmechanismfortheErythropoietinreceptor（五）核因子B途徑核因子B(nuclearfactor-

B,NF-

B)TNFCer

等激酶系統病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF-

BNF-

B的激活過程示意圖該途徑主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。（六）TGF-β途徑SMAD最早被證實的TβR-Ⅰ激酶的底物,是DrosophilaMotheragainstdpp(Mad)和Celegans(Sma)兩個基因的名字的融合。已克隆出9種SMAD，可將其歸結成三大類：受體調節的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)共同的偶配體SMADs(common-partner-SMAD，Co-SMADs)抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs)（七）PI-3K-Akt/PKB途徑

組成：★信息分子,受體,G蛋白★PI-3K★PIP3★PDK（phosphoinositide-depedentkinase）肌醇磷脂依賴性激酶★Akt/PKB★PKB底物△

Akt/PKB分子含PH結構域和激酶結構域△

Akt/PKB有4個絲/蘇氨酸可被磷酸化

S124，T308，T450，S473△

生長因子（GF）→PI3K活化→PIP3生成

→S124，T450磷酸化；PDK使T308，S473

磷酸化→PKB完全活化△PKB使其底物磷酸化，常導致細胞生長、分裂、癌變

二、胞內受體介導的信息傳遞胞內受體

核內受體胞漿內受體配體類固醇激素甲狀腺激素HormonesthatbindtointracellularreceptorsAndrogens（雄激素類）

Calcitriol[1,25(OH)2-D3]（鈣化固醇）

Estrogens（雌激素類）

GlucocorticoidsProgestins（孕激素）

Retinoicacid（維A酸）

Thyroidhormones（T3andT4）類固醇激素與甲狀腺素通過胞內受體調節生理過程“Zincfinger”structureintheDNA-bindingdomainofsteroidhormonereceptorproteinsConsensussequencesofsomehormoneresponseelementsHormoneSequenceofDNA(bothstrands)Glucocorticoid(5ˊ)AGAACAXXXTGTTCT(3ˊ)(strand1)(3ˊ)TCTTGTXXXACAAGA(5ˊ)(strand2)Estrogen(5ˊ)AGGTCAXXXTGACCT(3ˊ)(strand1)(3ˊ)TCCAGTXXXACTGGA(5ˊ)(strand2)Thyroid(5ˊ)AGGTCATGACCT(3ˊ)(strand1)(3ˊ)TCCAGTACTGGA(5ˊ)(strand2)第十六章復習思考題列表對比幾條胞內信號轉導通路的agonist,receptor,keyenzymes,secondmessengersandbiologicalfunctions.第十七章細胞信號轉導異常與疾病

SignalTransductionandDiseases疾病的成因多數疾病與信號轉導異常有關本章僅介紹信號轉導異常引起的典型疾病信號轉導異常的起因主要是：基因突變，基因表達異常,信號分子水平、活性、定位、穩定性的異常遺傳性受體異常癥1.睪丸性女性化綜合癥缺乏雄激素受體2.Kahn氏A型胰島素抗性糖尿病先天缺乏受體3.家族性高固醇血癥低密度脂蛋白的受體異常4.先天性腎性尿崩癥抗利尿激素受體缺

陷、對ADH反應低5.牛皮癬細胞膜受體缺損導致細胞內cAMP減少自身免疫性受體病(抗受體病)與自身抗體反應的受體名稱病名1乙酰膽堿受體(Ach-R)重癥肌無力癥2促甲狀腺素受體(TSH-R)甲亢3胰島素受體（Ins-R）β型Kahn氏胰島素抗性糖尿病4β-腎上腺素能受體(β-AdrR)變態性鼻炎、哮喘5促腎上腺皮質激素受體(ACTH-R)Addison氏病6甲狀旁腺激素受體（PTH-R）甲狀旁腺功能低下7胃泌素受體（Gastrin-R）惡性貧血85羥色胺受體（5HT-R）毛細血管擴張運動失調、多發性硬化癥9多巴胺受體（DA-R）精神分裂癥GPCR與心血管疾病十多種agonist,二十多種GPCR控制心血管的功能，Gs,Gi,Gq,G12等G-protein與相關

GPCR偶聯許多種心血管藥物是GPCR的agonistorantagonist心力衰竭伴隨AC活性↓,βAR表達↓,cAMP水平↓信號轉導與腫瘤細胞的失控生長、增殖導至腫瘤,主要與Growthfactor信號通路失控有關Oncogene

和tumorsuppressoroncogene的表達產物往往是GF