偏差處理培訓目的了解GMP對偏差的要求；增加基層管理人員對偏差的認識；建立基層管理人員識別偏差的意識和能力；增強基層管理人員對偏差所采取整改的能力；根據培訓知識，在日常生產中開展偏差處理。2010版GMP關于偏差的要求第一百九十五條應當盡可能避免出現任何偏離工藝規程或操作規程的偏差。一旦出現偏差，應當按照偏差處理操作規程執行第二百四十七條各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程，防止偏差的產生。第二百四十八條企業應當建立偏差處理的操作規程，規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。

第二百四十九條任何偏差都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產品進行穩定性考察?！夜緦Ψ倒さ漠a品做穩定性考察的必要性。

第二百五十條任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。

企業還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發生。

第二百五十一條質量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄。

偏差“偏差”定義：2010版GMP沒有給出明確定義，但對偏差有描述：第二百五十條任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。

企業還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發生。

在ICHQ7A中有明確定義：“偏差——偏離已批準的程序（指導文件）或標準的任何情況?！?.“標準”：指各類質量標準、檢測標準方法；在我公司，因標簽采用批準的模板印刷，所以如印刷標簽/打印標簽與批準模板不一致時（客戶指定除外，屬于非標類標簽），也屬于偏離標準的偏差，這里的標準是狹義的概念。2.“程序”：指生產類活動文件（即生產操作SOP）和非生產類活動文件（如倉儲管理、標識管理等與質量管理有關SOP）；3.“偏離”：并未對偏離的程度大小做明確規定，因為只要偏離標準和程序就是偏差，偏離程度的大小與是否為關鍵偏差沒有任何關系。注：程序和標準一般都應相結合出現，可以說沒有標準就談不上偏差，這里是廣義的標準。例：在下面兩個條件下判定偏差：a.程序規定每5天清潔一次，清潔時要用干燥的潔凈抹布等；這里的“5天”和“干燥”就是標準（廣義概念）；b.程序規定定期清潔，清潔時用抹布等；問題：QA上周一檢查時某設備內表面有物料殘留/水跡，本周一檢查該設備內表面又發現有物料殘留/水跡，經詢問調查發現從上周一至本周一期間根本沒有做清潔或使用濕抹布進行擦拭。4.如果企業在程序中對生產過程中可能出現的不同正常情況及其預先確定的操作方法進行了描述，則此種情況的出現就應視為正常操作的一部分，即不屬于偏差。例：a.我公司DHA和ARA毛油在水花堿煉完成后，進行水洗時有時會出現乳化，需要用鹽破乳；b.輔酶Q10堿洗水洗過程分層時發生少部分乳化或中間層偏多等；c.發酵過程中起泡現象。5.有效識別、調查偏差的前提培訓——所有與生產、質量相關的人員都應當接受偏差管理的培訓；經驗——對生產環節的熟悉程度和對生產工藝的熟悉程度?！叭绾卫斫狻?，例如：a.質量保證部在進行51-140401批輔酶Q10產品放行時，發現兩個浸膏（一）記錄中的收率分別為77%和82%，而該批記錄中沒有任何關于偏差的記錄。由此可以判定現場員工和車間管理人員不知道：物料平衡超標屬于偏差。6.偏差等級GMP對偏差等級劃分層次不做規定，可以是Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類，可以是重要、中等、微?。灰部梢允侵匾?、次要。注意：偏差分類標準漏洞，例如：一些企業將偏差分為重要偏差和次要偏差，并做簡單定義：重要偏差：與產品質量相關的偏差，對產品質量有影響；次要偏差：與產品質量無關的偏差，對產品質量沒有應影響。但現實中經常會出現可能對質量有影響但無法證實的情況，這些企業為了回避調查，將這些偏差統統列為次要偏差。我公司偏差劃分——文件《偏差處理程序》（編號：KWS02ZL0916）關鍵偏差：違反法規或公司質量政策；危及產品安全及產品形象；導致或可能導致產品質量受到某種程度的影響，以至產品整批報廢或產品收回等后果。中等偏差：導致或可能導致產品質量受到某種程度的影響，造成返工、重新加工等后果；嚴重違反SOP事件。微小偏差：不會對產品的質量、安全、有效性產生影響的事件。例如：關鍵偏差——投錯誤的料、已完成包裝的標簽內容與產品不一致等；中等偏差——投料量錯誤（未導致不合格或不是導致產品發生不合格的根本原因）、物料不平衡、中間檢驗數據丟失導致記錄無法填寫、中間產品不合格、產品標簽描述內容不全、收率等；微小偏差——樣品標識丟失、使用前發現倉庫送了錯誤的物料、生產現場不夠清潔、定點定置（本區域不該出現的出現了）等。7.其他輔助分類除了根據偏差對產品質量影響程度進行分類外，還可以建立其他的輔助分類系統，便于員工對偏差的識別，如：分類號偏差分類示

例01產品污染和交叉污染例如產品中引入了外來雜質02中間控制缺陷中控項目檢查超出標準要求03人員偏差例如調換崗位時未經培訓考核即上崗、人員操作不規范等。04設備/儀器故障例如生產中設備故障停機；例如儀表超出校準有效期05物料偏差例如使用原輔料、包裝材料時發現異常情況06生產工藝偏差例如工藝參數超出預定范圍分類號偏差分類示

例07生產環境偏差例如潔凈區壓差超出范圍08物料標識偏差例如漏貼標簽或貼錯標簽或標簽實用數與領用數發生差額09檢驗室偏差例如標準溶液超出有效期10計算機化系統偏差例如基礎數據設置錯誤11質量狀態管理偏差例如錯誤的放行動作12追溯性偏差例如生產過程中物料追溯有所缺失13未遵循與質量相關文件規定例如違背了某個管理程序14變更控制偏差例如更換直接接觸產品的墊片材質未走變更程序15記錄填寫偏差例如事后修改工藝參數或時間的。16以上沒有提及的其它偏差—8.偏差處理流程偏差發現偏差產生時，首先要識別是否為偏差。確定為偏差后，現場發現偏差人員立即填寫偏差調查記錄，并將真實情況報告部門管理人員和質量管理部門?！傲⒓础薄狦MP沒有明確規定，企業結合生產來確定，我公司規定要從發現偏差起一天之內。緊急控制偏差發現人員發現偏差時采取緊急處理，時間允許的話須將應急措施報偏差發生部門負責人和質量管理人員，經同意后采取應急措施，處理人和質量管理人員需在現場記錄進行簽字確認，同時質量管理管理人員需判定偏差分類。“時間允許的話”——針對突發性的偏差。原因分析出現偏差部門應對偏差的根本原因進行調查分析，必要時組織相關部門人員進行調查，調查過程應有質量部門的監督，填寫偏差處理調查記錄，并經部門負責人簽字后交質量保證部評估。評估識別出根本原因后，對偏差影響進行評估，評估一般從兩個方面：1.對產品質量的影響，包括但不限于：對當批產品影響和對其他批產品影響，甚至已銷售批次影響等；b.對質量管理體系影響，包括但不限于：對驗證狀態的影響；對上市文件/注冊文件影響；對客戶質量協議影響。提出糾正預防原因調查清楚后，偏差發生部門應提出糾正行動和預防措施。如到時限未查明原因，應形成一份中期的報告或小結。偏差報告直接說明四個描述：1.事故是什么；2.調查實施了什么并確定或可能有關的原因是什么；3.結論是什么；4.糾正和預防措施是什么。跟蹤歸檔質量部門人員跟蹤問題的處理情況和糾正預防措施的執行情況，直至完成，記錄存檔于質量部門（有些偏差是直接存放于生產部門，不需要進行調查的）。偏差調查記錄保存期限——不低于產品有效期，具體偏差調查處理記錄保存時限與相關批記錄保存時限相當，我公司：有效期后一年。9.偏差調查的必要性相關法規要求：FDA(21CFRPart211Section160&192)：任何未解釋的偏離或是批失敗或是其中某項不能符合質量標準需徹底調查。不管此批是否被放行，調查需延伸到產品的其它批次或是其它可能有關的產品。EU(GoodManufacturingPracticechapter1.3vi;5.15,5.56):任何顯著的偏離都應完整記錄及進行調查；ICH（Q7Achapter2.16and2.50)：任何源于建立規程有關的偏差都必須進行解釋，還應回顧包含所有關鍵偏差及相關調查。解釋：關鍵偏差必須調查，所有其他的偏差需要記錄和解釋。所以不符合要求就必須記錄和解釋。如果這個不符合要求的物料是中間產品、原料藥那么當然需要調查。2010版GMP：二百五十條任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。記錄—記錄的準確程度直接影響偏差調查的準確性。報告—任何偏離操作規程的情況需要報告和記錄。報告對象：主管部門/人員和質量管理部門。上報—可能對產品有潛在影響需要上報，潛在影響對象：1.主要指產品質量、療效和安全性方面；2.確認/驗證狀態；3.注冊批件有關的。每個員工都可以報告偏差，QA確定是否需要進行偏差調查；需要上報的偏差：a.可能影響產品質量、純度或活性（GMP相關）；b.可能影響注冊文件（注冊相關）；c.可能影響驗證/確認裝填；d.違反GMP，如交叉污染、混批、違反SOP；e.可能影響制劑產品放行銷售；f.可能有代表性的違反現行GMP；g.可能影響已放行批次，如放行決定不合理或失效；h.可能對生產工藝有持續性影響，如設備故障/異常?？赡艿囊鹪颍翰环洗_定或批準的工藝；不符合確定的質量標準；不符合公司SOP或現行GMP；不希望或非預期的事件發生等。10.偏差案例案例1（關鍵偏差）2013年08月美泰科技公司投訴我公司61-130601批DHA產品中有4瓶內包裝所貼標簽為ARA，其它外標簽和內標簽都為DHA藻油；調查描述：經查61-130601批DHA藻油生產記錄確定該批DHA藻油于2013年6月9日包裝，當天內包裝人員為張娟芳、托婭；外包裝人員為：魏曉娟、張海君。

經與相關人員查詢確定：H車間包裝人員根據61-130601批的包裝總重量去質量保證部領取了DHA成品外售用的印刷標簽（內標簽和外標簽），并根據即將包裝的DHA信息打印了相應批號和生產日期以及重量，打印完畢后便將標簽交給質量保證部齊學良進行復核，復核后交給潔凈區包裝人員使用張貼，張貼流程：內包裝標簽由內包裝操作人員張貼，外包裝標簽由外包裝人員張貼，內包裝結束后，經傳遞窗傳出，再由外包轉人員裝箱、封箱，之后便入庫、發貨。分析：1.人員：a.質量保證部齊學良發放DHA印刷標簽時根本沒有檢查標簽內容，特別是最基本的產品名稱都沒有核對；只是按照包裝重量和規格計算了將要發放標簽的數量，發放標簽時只數了一下數量；b.包裝人員領用標簽時也只核對了領用數量，沒有檢查標簽內容，且往標簽上蓋生產日期、重量、批號等內容時也未查看標簽內容；c.質量保證部齊學良在印刷標簽蓋字后根本沒有進行復核或只復核了數量或蓋字內容，對于標簽的其它內容根本沒有查看；d.內包裝人員在貼內標簽時，根本沒有檢查所貼標簽是否正確，e.外包裝人員在將已完成內包裝的DHA油裝入外包裝箱的時候也未對內包裝標簽進行復核。2.標簽管理：a.質量保證部QA存放標簽不合理，將DHA和ARA標簽存放在同一柜子內，且對每種產品標簽的數量沒有控制，發放時未逐一核對標簽內容；b.經調查本批DHA油采用的標簽為印刷標簽，查庫存DHA和ARA印刷標簽分別都有DHA和ARA產品名稱區別，但兩種標簽除了產品名稱有區別外，其它顏色、文字內容、使用說明等都一樣，如操作人員不注意產品名稱，那么極易導致混淆。c.《標簽、說明書的設計、審批、制作、檢查程序》（編號：KWS02ZL0902）、《

H車間內包裝操作程序》（編號：KWS02SC6013）以及《

H車間外包裝操作程序》（編號：KWS02SC6014）已明確要注意檢查標簽內容的符合性，但各責任人員沒有按要求執行?？偨Y：本次標簽偏差主要原因有以下三個方面：a.從QA至包裝人員對標簽管理意識不到位，未按程序執行；b.QA的標簽管理存在問題，未分品種管理，也未控制各品種標簽的進出數量；c.標簽設計存在缺陷，除了產品名稱外，其它內容、色澤都相同，在發放、使用過程易造成混淆。糾正和預防：1.根據標簽管理要求對QA和包裝人員進行考核與培訓；2.修訂相關程序文件，建立標簽存放、領用、審核及使用檢查記錄，明確規定不同品種標簽應單獨存放并標識清楚，同時對標簽的數量進行控制，明確領用人、復核人、使用人的檢查內容，并填寫領用、檢查記錄；3.重新設計標簽模板，不同品種標簽顏色做明顯區分。此外：2013年10月21日美泰科技公司投訴61－130901批DHA油：發現兩桶DHA油外紙箱貼的是ARA標簽，但打印的是DHA油批號，內桶也是粘貼ARA標簽打印DHA批號，還是用舊版顏色和內容相似的標簽。2013年11月20日，72-131003批ARA油：2kg，規格1kg/瓶*2瓶/箱，倉庫發現箱子內有1瓶DHA和1瓶ARA，經查該批ARA包裝同時還包裝了2kgDHA藻油，且規格也為1kg/瓶*2瓶/箱，最后確定DHA油箱子內也是1瓶DHA和1瓶ARA，即兩瓶互換——根本原因：不做清場。案例2（中等偏差）2013年8月2日發酵罐AR304內AJ130759-1批發酵液糖水補多了。調查描述：2013年8月2日11:30左右，A車間消毒工告知值班室一名員工糖水管路消毒完成，需要調整補糖水閥門，由于正值中午吃飯時間，值班室只剩一人在操作，該值班人員在電腦上查看后，對AR301、ARA302、AR303有進行調整，AR304沒有顯示糖水流量，就沒有對AR304進行調整，實際是流量超過上限沒有顯示，該員工吃飯期間，其他吃完飯回來的員工也沒有調整糖水流量，該員工吃完飯發現AR304補糖水閥門未關閉，此時糖水已經補多。分析：1.補糖水系統補糖水流量超過上限不顯示流量，讓人誤以為沒有流量；2.管理方面a.消毒工交接值班室的時候，沒有建立任何交接記錄，每次消毒不只一個罐，值班室人員也不可能都記??；b.可能是人員安排問題：中午吃飯應當至少安排1人留守，輪換吃飯，如果是輪換吃飯，此條不計。3.人員a.可能是當事人對系統不是很熟悉，不了解流量超標不顯示的情況；b.當事人檢查不到位；c.當事人去吃飯的時候，當時在崗的值班員沒有檢查補糖水閥門或也不知道流量超標不顯示的情況?？偨Y：本次偏差產生主要有下幾個原因：1.補糖水流量超過上限不顯示流量，讓人誤以為沒有流量；2.消毒工交接值班室的時候，沒有建立任何交接記錄，每次消毒不只一個罐，口頭交接的話，值班室人員也不可能都記?。?.可能是人員安排問題，當事人去吃飯無人在監督。4.可能是當事人對系統不是很熟悉，不了解流量超標不顯示的情況；5.當事人檢查不到位；6.當事人去吃飯的時候，當時在崗的值班員沒有檢查補糖水閥門或可能也不知道流量超標不顯示的情況。糾正和預防：1.按照發酵配比，根據補多了的糖水量，按比例添加其它原輔料，便于發酵正常生產；2.重新設置補糖水流量上限，增加報警系統，流量達到上限提示；3.建立消毒交接記錄，在記錄中明確消毒后需要調整的內容；（實際：建立確認記錄，由值班人員對管道消前、消后進行檢查確認）；4.消毒工消完毒后將補糖水閥門調整為一半的開度；5.中午吃飯應當至少安排1人留守，輪換吃飯；6.根據檢查制度和計算機控制系統設置對值班崗位所有人員進行培訓。本偏差最核心的糾正和預防措施：1.處理糖水超標的發酵液；2.補糖水流量上限報警或提示；3.重新設置計算機系統后對值班室人員進行培訓。案例3（避免或減少偏差發生次數的有效方式——整改是否合理）某企業進行GMP檢查時發現：（1）20140401批原料A第一次入廠的IR（紅外）圖譜對該批原料第二次和第三次的來料進行放行；（2）20140401批成品已經被放行，查該批成品檢驗記錄發現沒有IR（紅外）圖譜，而該產品質量標準有要求要進行IR鑒別；（3）查看20140401批成品的HPLC（液相）打印圖譜，發現與其有關的電子原始數據已被實驗室人員修改。企業提供整改措施：a.要求對原料A每次入廠都進行IR鑒別檢查；b.補齊20140401批成品IR圖譜，同時檢查其它已放行檢驗記錄是否都有IR圖譜，采購一臺電腦用于儲存IR原始圖譜，便于后續的核對檢查，并將負責20140401批放行的QA調整到別的崗位；c.已請HPLC廠家人員重新設置了HPLC圖譜打印要求，修改圖譜有增加相應的電子簽名，確保修改圖譜有記錄。企業的整改是否合理，為什么？整改措施不合理的原因：對偏差及產生原因的認識不到位1.程序問題a.原料入廠檢驗程序就不規范，明確原料每次入廠都要檢驗，即使同一批次原料粉多次入廠，也要每次檢測；b.原輔料放行程序不規范，沒有明確檢查的內容；c.成品檢測程序可能不規范，可能沒有要求每批成品按照質量標準做IR鑒別/全項檢測；d.成品放行程序不規范，沒有明確檢查的內容；2.人員意識與管理問題a.放行、檢驗、原始數據、圖譜等各種記錄復核存在問題；b.質量受權人、QA不清楚成品和物料放行的要求；c.質量部門對原料、成品放行檢查不到位；d.QA也不清楚GMP對于原料入廠檢查的要求；e.培訓不到位；f.通過整改可發現質量部門對軟件驗證認識不到位；正確的整改措施：a.完善原料入廠檢驗程序，明確入廠原料的檢驗要求；b.完善成品檢測程序，明確要求每批成品按照質量標準要求進行全項檢測；c.根據GMP要求完善原輔料、成品放行程序，明確放行需要檢查的內容和職責；d.完善記錄、圖譜管理程序，明確記錄復核要求，特別是涉及原輔料、成品放行及生產關鍵操作的復核要求，同時明確電子原始數據修改權限及電子簽名要求（明確電子數據備份要求，此條不寫也行，但可能導致繼續整改）。e.根據GMP對原輔料、成品放行和檢測要求、修訂后的原料和成品放行程序以及修訂后的原輔料入廠檢驗、成品檢驗程序以及修訂的記錄管理程序對質量受權人、QA、檢驗員及涉及的相關人員進行培訓；f.重新設置HPLC電子數據，對涉及HPLC系統操作的每個檢驗員設置權限及對應的電子簽名；g.對重新設置的HPLC系統進行驗證，驗證合格后投入使用。案例4：我公司2013年QC1308034批二次濃縮物因配制的洗脫劑不合格導致UP3不合格，偏差記錄中顯示所采取的整改措施：a.根據洗脫劑配制程序對操作人員進行培訓；b.二次濃縮物進行返工處理；最關鍵的：配制洗脫劑后應當進行檢測反而沒有執行。員工只是按照不同回收溶劑的各自檢測結果進行配制，而這種溶劑在回收過程中本身在不停進行混批。11.調查調查對象：人員、物料/成分、設備、