2022重癥肌無力患者妊娠期管理的研究進展(全文)重癥肌無力(MG)是一種由乙酰膽堿受體(AchR)自身抗體介導的自身免疫病。AchR抗體可導致神經-肌肉接頭處的信息傳遞功能異常，對神經沖動向肌肉纖維傳遞的過程產生干擾，進而產生肌肉無力的表現。MG的發病率為15~179/10，女性多見。MG是一種以病程長、臨床癥狀晨輕暮重、病程反復為特征的慢性神經免疫疾病，其主要臨床癥狀為部分或全身骨骼肌疲勞，常于勞累后加重，休息后減輕。MG合并妊娠患者發生率較低，但常對患者及新生兒產生諸多影響，影響二者的健康安全；另一方面，MG患者在妊娠期的用藥亦受到一定的限制，用藥時需充分考慮藥物致畸性，治療時應對治療收益及風險進行充分評估。妊娠和MG的關系妊娠對MG病程的影響具有明顯的個體化特征50%的患者在妊娠期出現癥狀加重，30%o的患者癥狀平穩，20%的患者癥狀有所緩解。患者臨床癥狀加重通常發生于妊娠中期及分娩后，而在妊娠早期及晚期癥狀相對平穩。Boldingh等研究指出，妊娠期MG癥狀加重主要發生于產后6個月。妊娠前重癥肌無力復合量表(MGC)低評分的患者在妊娠后癥狀容易加重，而妊娠前MGC高評分患者的癥狀常于妊娠期緩解。目前尚無預測妊娠期MG病情變化的方法，患者既往妊娠期間病情特點對以后妊娠期MG病情變化也無預測作用。MG會增加妊娠期女性胎膜早破風險，但并不增加先兆子癇的風險。部分研究也報道了妊娠期MG患者發生骨髓抑制，但相對罕見°MG的相關抗體可透過胎盤，造成短暫性新生兒重癥肌無力，從而使新生兒出現呼吸困難、肢體無力等相關癥狀，但上述癥狀僅需對癥支持治療，通常數周內可自行緩解。目前MG對妊娠的影響仍無統一結論，現有研究多為個案報道或小樣本研究。新生兒MG母體循環系統中的抗AChR抗體、肌肉特異性酪氨酸激酶(Musk)抗體可以透過胎盤進入胎兒體內，因此10%~20%患者可出現一過性新生兒重癥肌無力(TNMG)，臨床表現常為上眼瞼下垂、四肢無力、呼吸功能受累等。如果新生兒出現肌無力表現，電生理檢查或血清抗體檢查結果陽性，即可診斷TNMG。TNMG發病率同母親MG嚴重程度和抗體滴度無相關性，但同新生兒體內AChR抗體、Musk抗體的滴度有關°TNMG常出現于分娩后數小時-2d內，癥狀持續3~5周后便可自行緩解，但部分患兒癥狀持續數月。目前認為，Musk抗體陽性的產婦娩出的嬰兒更容易發生TNMG。妊娠MG患者的治療01、急性期治療溴吡啶斯的明動物實驗和臨床研究均未發現溴吡啶斯的明有明顯的致畸效應，美國食品藥品監督管理局（FDA）推薦等級C級，是妊娠期MG的一線用藥。目前認為孕前期、妊娠期、哺乳期均可應用，但用藥量需酌情增加。溴吡啶斯的明增量應先縮短給藥間隔，若癥狀不能緩解再增加單次給藥量，每日總量不超過6mg。溴吡啶斯的明靜脈給藥可導致胎膜早破，因此不建議妊娠期間靜點溴吡啶斯的明。潑尼松/潑尼松龍在動物實驗和絕大多數臨床研究中潑尼松/潑尼松龍未見明顯致畸性，FDA推薦等級C級，目前是妊娠期MG的一線用藥。約40%的患者應用激素2~3周后會出現癥狀一過性加重，甚至誘發MG危象。這主要是因為激素初期應用時可抑制突觸后膜釋放乙酰膽堿，但尚未抑制相關抗體的合成。此外，應用糖皮質激素可以增加患者妊娠期高血壓、糖尿病的風險。強的松/潑尼松龍無法通過胎盤，因此胎兒暴露風險較低。少數研究認為在妊娠期早期應用糖皮質激素可以增加新生兒唇腭裂風險，但該現象并未得到其他研究的支持。因此，孕前期、妊娠期、哺乳期患者均可應用糖皮質激素，但須注意給藥劑量應盡量降低。妊娠期高血壓的孕婦應慎用，應用激素期間需要密切監測血糖、血清離子等生化指標水平。丙種球蛋白/血漿置換血漿置換和靜注丙種球蛋白常用于MG危象、溴吡啶斯的明和激素治療無效的患者。常可迅速改善癥狀。丙種球蛋白劑量可選0.4gkg-1d-1，持續靜點3~5d。血漿置換1周可置換3~7次，每次置換2~3L。但受妊娠的影響女性的血容量及凝血狀態可能會有所改變，因此目前血漿置換被用于丙種球蛋白之后的二線用藥。02、免疫抑制治療環孢素環孢素(CYL)可穿過胎盤進入胎兒循環，無明顯致畸作用，總體用藥相對安全，FDA推薦等級為C級。CYL推薦劑量2~4mgkg-1d-1，根據血藥水平增量，推薦血藥水平為1~150ng/mL，3~6個月起效。他克莫司他克莫司(Tac)可以通過胎盤進入胎兒循環，但目前孕婦用藥尚無明確致畸個案的報道，FDA推薦等級為C級。Tac劑量常選擇0.05~0.10mgkg-1d-1，推薦血藥水平2~9ng/mL，2周起效。部分新生兒娩出后容易發生一過性高血鉀或一過性腎功能損傷，但多半不需要特殊處置，可自行恢復。目前研究認為，Tac在孕前期、妊娠期及哺乳期的應用是安全的。嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯(MMF)可以透過胎盤，可以增加流產風險。有研究表明，MMF可以造成唇腭裂、心血管系統、中樞神經系統畸形。MMF的FDA推薦等級為D級，孕前期及妊娠期禁用。如需妊娠則至少提前6周停藥。關于哺乳期是否可以用藥目前尚無大樣本研究結果支持。硫唑嘌吟(AZA)硫唑嘌吟(AZA)常用于合并有其他自身免疫病和器官移植術后的妊娠期婦女，FDA推薦等級為D級。AZA起始劑量推薦50mg/d，每2~4周增加50mg/d，目標劑量1~250mg/d。有研究認為AZA可以造成早產、低體重新生兒的風險，但目前尚不清楚造成這些現象的原因是原發病還是應用AZA。有孕婦應用AZA后胎兒出現室間隔缺損畸形的報道，但缺乏大樣本研究證實AZA有明確的致畸效應°AZA的FDA推薦等級為D級。甲氨蝶吟甲氨蝶吟(MTX)可透過胎盤進入胎兒循環，致畸風險為25%，FDA推薦等級X級。患者用藥期間需嚴格避孕，如有妊娠計劃，需要提前6個月停藥或換藥，不可突然停藥。用藥期間受孕則應考慮終止妊娠，如患者繼續妊娠意愿強烈，可按5mg/d劑量服用葉酸，并積極行產檢，如發現胎兒畸形立即終止妊娠。環磷酰胺環磷酰胺(CCYC)已被證實有明確的致畸作用，尤其在孕早期用藥可造成頭面部畸形、胎兒宮內生長發育遲緩，妊娠期間嚴禁用藥，FDA推薦等級為D級。用藥期間如有妊娠意愿，則需提前3個月停藥。03、其他用藥在妊娠期間硫酸鎂常用于控制妊高癥、先兆子癇、子癇等癥狀，是上述幾種疾病的一線臨床用藥，但鎂離子可以抑制突觸前膜釋放乙酰膽堿，使神經肌肉接頭處的信息傳遞受阻，進而誘發危象。因此，MG患者在妊娠期間應慎用硫酸鎂，可用巴比妥類藥物代替。如必須應用硫酸鎂，則應做好氣管切開及輔助通氣準備。MG患者妊娠及分娩后如發生感染需積極處理，但喹諾酮類和氨基糖苷類藥物可能加重MG臨床癥狀，臨床不宜應用。04、妊娠期MG危象妊娠期患者可以發生MG危象，但具體發病率尚無文獻說明。關于母親MG危象對新生兒的影響相關研究較少。Ducci等學者報道了4例MG危象，2例發生于妊娠期，2例發生于剖宮產術后。MG危象的診斷標準及處理方式同非妊娠患者一致，主要為呼吸支持、丙種球蛋白靜點或血漿置換。妊娠患者接受大劑量激素沖擊的安全性尚無研究證實。05、分娩期管理手術屬于外界應激源，可能會誘發MG危象，因此妊娠期患者推薦經陰道自然分娩。如果患者出現MG癥狀急性加重、呼吸衰竭，則可以考慮手術治療。MG主要影響橫紋肌，而第一產程主要為子宮平滑肌收縮，因此不必予以特殊處置;第二產程主要為腹肌、肛提肌共同作用，而二者均屬于橫紋肌，MG產婦容易產生疲勞，故建議行產鉗或胎頭吸引器助產。剖宮產患者在手術前應按原劑量服溴吡啶斯的明及激素，手術日可臨時加用應激量激素1mg，tid靜滴預防危象（圖1）。MG患者對神經肌肉藥物具有較高的敏感性，因此患者麻醉方式推薦腰硬膜外麻醉，麻醉藥物推薦使用酰胺類藥物，避免使用酯類麻藥。術后鎮痛則優先考慮非阿片類止痛藥，例如對乙酰氨基酚類等。Kotoi等學者的研究指出，在分娩時可以考慮硬膜外分娩鎮痛，有助于避免產婦疲勞。在分娩后MG患者的癥狀可出現加重，甚至發生MG危象，因此在患者分娩后需密切關注陰道流血、子宮復原情況，并監測患者呼吸狀態，如有呼吸衰竭表現則立即予以對癥支持治療。06、新生兒管理新生兒娩出后均需行常規生命體征監護，密切觀察小兒呼吸功能。TNMG常于分娩后2d內發生，因此建議在院監護2d以上。在監護期間如患兒發生TNMG，應予以吸氧、鼻飼等對癥支持治療，必要時可予以溴吡啶斯的明緩解癥狀。如力求快速緩解患兒癥狀，或患兒病情較重，可予丙種球蛋白靜滴。血漿置換一般只應用于臨床癥狀極重的患兒。MG患者妊娠期間的管理需神經內科、產科、麻醉科和新生兒科多學