2022中國發作性運動誘發性運動障礙診治指南（全文）發作性運動誘發性運動障礙（PKD）是發作性運動障礙中最常見的類型，以突然運動誘發短暫的不自主運動為特征。由于相對少見，PKD易被誤診為癲癇或其他發作性疾病。為提高臨床醫生對該病的認識及規范化診治，我國PKD診治領域的專家反復討論撰寫了該指南，并在神經遺傳學組會議上反復討論修改后定稿。內容包括PKD的臨床表現、診斷、鑒別診斷、治療及遺傳咨詢。發作性運動誘發性運動障礙（paroxysmalkinesigenicdyskinesia，PKD）又稱發作性運動誘發性舞蹈手足徐動癥（paroxysmalkinesigenicchoreoathetosis），在1967年被首次報道并命名［1］，以靜止狀態下突然運動并誘發出短暫的不自主運動為特征，包括舞蹈癥、肌張力障礙、手足徐動癥、投擲癥等［2］。PKD是發作性運動障礙中最常見的類型［3］，多在兒童期發病，青春期時發作頻率最高，嚴重影響青少年的身心健康°PKD分為家族性和散發性，其中家族性PKD呈常染色體顯性遺傳（B級證據），國內學者利用全外顯子測序結合Sanger測序，在國際上首次發現PRRT2基因（NM_145239.2）是其致病基因［4,5］，之后國內外學者陸續證實了這一結論［6,7,8,］9（B級證據）。PRRT2基因突變多為移碼突變，其中c.649dupC為熱點突變，存在外顯不全（incompletepenetrance）及新發突變（denovo）現象［10,ii］（B級證據）。近期，國內學者又報道了PKD的第二個致病基因TMEM151A［12］。由于PKD相對少見，臨床上容易誤診為癲癇或其他疾病［13］。24年，PKD的臨床診斷標準就已提出［14］,但關于PKD治療的循證醫學證據極少。2013年，國內一項橫斷面臨床隊列研究結果提示，服小劑量卡馬西平可以完全控制攜帶PRRT2基因突變患者的運動障礙，為PKD的治療提供了臨床證據［15］并得到進一步證實［16］（B級證據）。2020年，我國PKD診治領域的專家經討論形成了PKD診治英文版專家共識［17］，為進一步提高各級臨床醫生對PKD的認識和診治水平，我們討論并制定了中文版指南并歸納出PKD的診治流程圖（圖1）。本指南的推薦強度和證據等級標準參考了《中國肝豆狀核變性診治指南2021》［18］。發仆時牌醐宓動、肌張Ar障此扭轉現弟投挪都等發什性詁動障碑lJKD§血￡］5#|由檢圜PRRT2/TMEM1引A基因偷診】* 二旦沔序分析

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*臨味診斷「心】特馬西平imHOUnigAl或伽診相氣疾病圖1發作性運動誘發性運動障礙（PKD）診治流程圖Figure1Flowchartofdiagnosisandtreatmentstrategyinpatientswithparoxysmalkinesigenicdyskinesia(PKD)一、臨床表現發病年齡：PKD常在兒童期或青少年期起病，發病年齡從4個月至57歲，其中以6~16歲最常見。男性患者明顯多于女性患者，散發性PKD中男女之比可高達2~4：1［14］。發作頻率：個體差異較大，少則1年數次，多則1d數十次。發病初期發作次數較少，青春期發作次數增多，多數患者在20歲左右發作次數減少，在30歲后極少發作甚至停止發作［19］。發作時長：發作時長短暫，一般持續數秒至數十秒，98%以上患者發作時長短于1min［14］。對于發作持續時間過長者，需排除其他原因導致PKD樣發作。發作誘因與先兆：運動狀態突然改變是PKD發作最常見的誘因，如靜坐起立、轉身、邁步、起跑等。驚嚇、恐懼、精神緊張、過度換氣、過馬路等會使發作更加頻繁，癥狀更為嚴重。部分患者在發作前可能出現感覺先兆，如受累部位肢體發麻、發涼、發緊等［14,19］。發作形式：發作時表現為肢體和軀干的不自主運動，如肌張力障礙、舞蹈樣運動、扭轉痙攣、投擲樣動作等，以肌張力障礙和舞蹈樣動作最為多見，其中約70%患者發作時出現怪異表情和構音障礙［19］。發作可僅累及單肢、偏身，也可為雙側交替或同時出現。伴隨癥狀：發作時患者意識清晰，能正常進行對話。部分患者在嬰幼兒時期可能發生過良性家族性嬰兒驚厥、嬰兒驚厥伴陣發性舞蹈手足徐動癥、熱性驚厥、癲癇等，極少數患者可出現發育遲滯、智能減退、語言功能障礙、自閉等［20］。神經體征：除了在發作時所觀察到的不自主運動表現外，在發作間期，神經系統體檢無明顯異常體征。攜帶PRRT2基因致病變異者，多表現為舞蹈樣運動和手足徐動癥，以雙側發作為主，起病年齡更早，發作持續時間更長，更容易伴有嬰兒驚厥發作；而不攜帶PRRT2基因致病變異者，以單側肌張力障礙表現為主，發作持續時間較短［15,16］。二、病因及發病機制PKD分為原發性和繼發性，原發性PKD主要是由于PRRT2和TMEM151A基因突變導致，極少數患者亦可能檢出KCNA1基因突變。繼發性PKD原因包括多發性硬化、頭部外傷、假性甲狀旁腺功能減退等［17］。PKD的發病機制目前尚不完全清楚。研究結果顯示PRRT2是一種新的突觸蛋白，可影響神經元突觸內的SNARE蛋白復合體形成。PRRT2基因突變影響了小腦內顆粒細胞的平行纖維與浦肯野細胞之間的突觸傳遞，造成浦肯野細胞異常放電，進而導致小腦功能紊亂和發作性運動障礙［21］。近期有研究結果提示PRRT2基因突變會導致小腦顆粒細胞鈉離子通道活性增強和小腦皮質對去極化擴布(spreadingdepolarization)易感，提出了發作性運動障礙的“小腦去極化擴布”假說，為去極化擴布的敏感性調控提供了新的分子機制［22］。三、輔助檢查血常規和生化檢查：血常規、肝腎功能、電解質、甲狀腺功能和甲狀旁腺功能等一般正常。焦慮抑郁量表評分：一般正常。腦電圖：一般正常。極少數患者可以合并腦電圖異常，但與發作事件無明確的相關性。顱腦CT和MRI:正常。基因檢測：對臨床上高度懷疑PKD的患者，建議先采用Sanger測序方法篩查PRRT2基因和TMEM151A基因。可先篩查PRRT2基因熱點突變c.649dupC，因其突變頻率高達80%［23,24］；若未檢出，建議篩查PRRT2基因編碼序列及其側翼序列以及TMEM151A基因突變；若仍未找到致病變異，應進一步篩查PRRT2基因所在區域的拷貝數變異（如16P11.2重復、缺失）［25］。若PKD患者未檢出PRRT2和TMEM151A基因致病變異，建議采用全外顯子測序技術篩查其他基因是否存在致病變異。推薦意見：PKD患者常規血化驗、焦慮抑郁量表評分、腦電圖、顱腦CT和MRI檢查一般正常，但建議完善這些檢查，排除繼發性PKD可能。當臨床懷疑PKD時，建議完善基因檢測幫助診斷（I級推薦，B級證據）。四、診斷標準2011年PRRT2致病基因的發現，對臨床醫生確診PKD具有重要指導作用。結合近年來PKD的研究進展，我們推薦診斷要點如下。突然運動或改變體位誘發的不自主運動，包括舞蹈癥、肌張力障礙、手足徐動癥等，持續時間一般不超過1min，發作時意識清晰，發作間期神經系統體檢正常（I級推薦，B級證據）。排除其他腦部病變等繼發性因素。小劑量卡馬西平或奧卡西平療效顯著（I級推薦，B級證據）。基因檢測結果確定患者攜帶PRRT2或TMEM151A基因致病變異(I級推薦，B級證據)。符合1~3，臨床診斷PKD;符合1~4,基因診斷PKD;符合4,為PRRT2或TMEM151A基因致病變異攜帶者。五、鑒別診斷癲癇：兩者都具有反復性、發作性、刻板性的特點，且抗癲癇藥物治療有效，臨床上常將PKD誤診為癲癇，尤其是額葉癲癇。但PKD每次發作均具有明確的運動誘因，發作時意識清楚，可清晰回憶發作時的表現及周圍環境，以此可與癲癇鑒別。此外，額葉癲癇清醒期和睡眠期均有發作，甚至睡眠期發作更為多見，而PKD僅在清醒期發生。發作性非運動誘發性運動障礙(paroxysmalnonkinesigenicdyskinesia，PNKD):臨床表現和PKD很相似，但發作時持續時間常達數分鐘至數小時，發作誘因為咖啡、酒精、月經、疲勞、緊張等，抗癲癇藥物治療無效°MR-1基因是PNKD的致病基因［26］。發作性持續運動誘發性運動障礙(paroxysmalexercise-induceddyskinesia，PED):臨床表現和PKD很相似，發病誘因多為長時間行走或過度勞累等，發作持續時間數分鐘到數十分鐘，抗癲癇藥物治療無效。SLC2A1基因是PED的致病基因［27］。先天性肌強直：當PKD患者表現為肢體僵硬、起步困難、突然摔倒時易被誤診為先天肌強直，二者使用抗癲癇藥物治療都有一定療效，若都有常染色體顯性遺傳家族史時更難鑒別。但PKD患者肌電圖正常，而先天性肌強直患者肌電圖異常，可資鑒別。心因性疾病及假性發作：由于PKD患者在發作間期神經系統體檢正常，絕大多數患者的血液、腦電圖、頭顱MRI等客觀檢查均正常，易被誤診為心因性疾病或假性發作，尤其是心因性非癇性發作(psychogenicnon-epilepticseizure，PNES)。PNES也叫假性癲癇，由心理因素所致，有明顯的心理暗示作用，情緒緊張或某些環境因素可誘發，一般發作頻繁，持續時間長，發作期腦電圖無癇樣放電，且對抗癲癇藥物治療無效。6.繼發性PKD樣發作：多發性硬化、腦外傷、缺氧性腦病、甲狀腺功能亢進、糖代謝異常及鈣磷代謝異常等患者有時也會出現PKD樣發作，臨床上需注意鑒別，進一步檢查原發病，避免漏診和誤診。六、治療治療原則對繼發性PKD應針對不同病因進行原發病治療。原發性PKD的治療包括藥物治療以及非藥物治療。原發性PKD具有自愈傾向，是否需要藥物治療應結合患者年齡、發作頻率、發作程度、發作對患者生活心理影響以及患者的治療意愿等因素綜合考慮。對于發作頻繁、發作程度較重（如發作導致患者摔倒等）、發作對患者造成較重的心理負擔以及有較強治療意愿的患者可應用藥物治療。PKD發作多在30~40歲后自行緩解，無需終身治療。（二）藥物治療目前主要的治療藥物為抗癲癇藥物，尤其是鈉離子通道阻滯劑，其中首選卡馬西平/奧卡西平，其次是拉莫三嗪/苯妥英鈉（I級推薦，B級證據）。卡馬西平：是治療PKD的首選藥物，推薦劑量50~2mg/d，每天分1或2次服。對于攜帶PRRT2基因致病變異者，小劑量卡馬西平（50~1mg/d）可以完全控制發作，建議睡前服以避免嗜睡不良反應；對于未攜帶PRRT2基因致病變異者則需服較高劑量卡馬西平（1~2mg/d），且癥狀一般難以完全控制［15,16］。奧卡西平：療效和卡馬西平相當，治療劑量一般為150~3mg/d［16，19，28］。對卡馬西平過敏者慎用奧卡西平。拉莫三嗪：應先從小劑量（25mg/d）開始，控制不理想時可逐漸加大劑量，可加到1~2mg/d，分2次服用。大部分患者在服藥后癥狀基本消失，少數患者服藥期間仍會有少量發作［29］。對卡馬西平過敏者慎用拉莫三嗪。苯妥英鈉：國外有學者傾向于使用苯妥英鈉［30］,但國內PKD患者服用該藥效果不如卡馬西平。盡管其可以減少發作次數但不能完全控制癥狀，且所需劑量（1~4mg/d）較大，不良反應也較大，因此不作為首選。其他抗癲癇藥物：左乙拉西坦、托吡酯對部分PKD患者有效，可作為二線用藥［19］。丙戊酸鈉、苯巴比妥、加巴噴丁、拉科酰胺、乙琥胺、乙酰唑胺等只有極少數文獻報道有效，故均不推薦使用。多項針對中國PKD患者的臨床研究結果提示卡馬西平/奧卡西平對控制PKD發作具有良好效果，尤其對攜帶PRRT2基因致病變異者，極小劑量就有良好療效［15,16，19，28］，因此，推薦小劑量單藥治療（I級推薦，B級證據），避免使用大劑量藥物或聯合使用2種或2種以上藥物。治療期間應堅持每天服藥，間斷性服藥易導致PKD再發。癥狀改善并穩定后，可改為間隔1d或2d服藥（I級推薦，B級證據）。建議服卡馬西平或奧卡西平前，檢測HLA-B1502等位基因，避免發生Steven-Johnson綜合征等嚴重并發癥。（三）非藥物治療針對PKD患者心理狀況的研究發現，PKD臨床發作對患者，尤其是青少年患者造成一定程度的心理影響，約有1/3的PKD患者存在不同程度的焦慮與抑郁情緒［31］。不良的心理狀態可加重PKD的發作頻率及嚴重程度，因此，避免各種因素引起的精神壓力以及保持良好作息可以減少PKD的發作頻率。而PKD患者的心理壓力主要歸因于患者及家屬對疾病病因、發展以及轉歸缺乏了解，故在臨床確診PKD后應對患者及家屬進行疾病宣教，使其認識到PKD是一種可以治療且具有自愈傾向的良性疾病，以消除心理因素對患者學習、生活和工作造成的不良影響。部分患者由于年齡較小，會因PKD反復發作產生自卑、抑郁、焦慮等情緒障礙，應給予適當的心理疏導與指導。(四) 特殊人群治療和管理1.伴有良性家族性嬰兒癲癇(benignfamilialinfantileepilepsy，BFIE)的PKD患者：BFIE是一種嬰兒型叢集性癲癇，通常可以完全康復［32］。多數BFIE由PRRT2基因致病變異所致，少數由SCN2A、SCN8A、KCNQ2、KCNQ3等基因致病變異所引起。基因篩查對于診療方案的制