2023/2/2李宏業136011192401空調凈化系統

工藝用水系統及壓縮空氣系統

風險管理

主講人：李宏業歐美GMP認證高級咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經理天津大學制藥工程碩士班GMP課程專職講師國家食品藥品監督管理局高級研修學院培訓講師

2023/2/2李宏業136011192402重點議題空調凈化系統風險管理工藝用水系統風險管理壓縮空氣系統風險管理第一部分空調凈化系統風險管理2023/2/2李宏業1360111924032023/2/24空調凈化系統－概述空調凈化系統的作用提供潔凈、溫濕度適合的生產環境，保護產品不受環境的污染和其它負面影響為人員提供舒適的工作環境李宏業1360111924042023/2/25空調凈化系統－概述污染在取樣、生產、包裝過程中向起始原料、中間產品、成品中引入了不需要的、常是有害的物質或生物包括物理污染化學污染生物污染細菌內毒素李宏業1360111924052023/2/26空調凈化系統－概述交叉污染生產過程中不同的物料、產品之間造成的污染交叉污染原因空氣處理系統和除塵系統設計缺陷、運行不良和/或沒有得到良好的維護人員、物料、設備和器具沒有或沒有按照正確的程序進行管理設備和器具沒有進行有效的清潔和消毒李宏業1360111924062023/2/27空調凈化系統－概述污染來自于環境和操作者的污染物

源自設備和器具的污染物交叉污染源自環境和操作者的產品源自設備和器具的產品李宏業1360111924072023/2/28空調凈化系統－概述怎樣減少污染和交叉污染？足夠和適當的廠房設施及必要的空氣凈化有效的人員、物料、設備和器具的使用、清潔等管理規程并得到良好執行密閉的設備、容器驗證過的清潔規程對產品進行保護正確的空氣壓差李宏業1360111924082023/2/29空調凈化系統－概述對藥品制造環境的控制要求適當潔凈度級別的空氣環境監控（塵粒和微生物數等）適當的溫濕度；李宏業1360111924092023/2/210空調凈化系統－概述青霉素、激素及抗腫瘤類藥物的生產專區、專線、獨立的專用空調系統排氣的凈化處理更衣室、浴室及廁所的設置李宏業13601119240102023/2/211空調凈化系統－概述防發塵及效的捕塵；中間站等輔助生產室：通風、溫濕度應與藥品具體要求相適應；潔凈室(區)定期消毒；消毒劑管理。李宏業13601119240112023/2/212空調凈化系統－概述影響潔凈區域的關鍵因素:建筑物的結構和表面處理空氣過濾換氣次數房間空氣壓力溫、濕度物流和人流外部環境防止混淆、差錯、污染和交叉污染李宏業13601119240122023/2/213空調凈化系統－概述換氣次數的影響因素潔凈級別氣源的質量和過濾效果區內產生的粒子人員數量與房間的配置密封效果熱、氣平衡房間的壓力李宏業13601119240132023/2/214空調凈化系統－概述潔凈區的三種狀態空態已建設完成，但現場沒有任何設備及操作人員靜態房間內安置了設備，但現場沒有操作人員動態正常的生產狀態需進行自凈時間的驗證李宏業13601119240142023/2/215空調凈化系統－概述中國新版GMP中對潔凈級別的要求級別靜態動態等于或大于相應粒徑塵粒的最大允許濃度（粒/m3）≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA(100級)352020352020B(100級)3520293520002900C(10000級)3520002900352000029000D(100000級)352000029000-不做規定-不做規定李宏業136011192402023/2/216空調凈化系統－概述中國GMP中對微生物的要求潔凈級別微生物污染限度空氣采樣CFU/m3沉降皿90mm，CFU/4hr.接觸皿55mm，CFU/皿手套5個手指CFU/手套A<1<1<1<1B10555C1005025-D20010050-李宏業136011192402023/2/217空調凈化系統－概述潔凈級別ABCD容器清洗√溶液的配制（最終滅菌）√溶液的配制（無菌灌裝）√√√容器除熱原√灌裝（最終滅菌）√灌裝（無菌操作）√李宏業136011192402023/2/218空調凈化系統－概述空調凈化系統的主要組成空調器除濕、加濕器風管空氣過濾器（層流罩）李宏業13601119240182023/2/219李宏調系統設計的風險點送風風量，換氣次數100,000級以上的區域的風口要求頂送側回，局部的潔凈級別的要求需要達到產塵量大的區域不能回風產塵的區域相對于走廊負壓排風應做相應的處理后排放局部產塵區域應有除塵裝置2023/2/220李宏調系統設計及安裝風險點進風口要裝有百葉和絲網，防止鳥及昆蟲進入（定期清潔）進、排風口要裝有截止閥風管要密封、保溫且標示流向高效風管的設計、安裝避免折彎風管進風的位置與排風的風口的位置應不交叉影響2023/2/221李宏調系統設計及安裝風險點采風口的位置相對公司總體設計的風向的影響；采風口的粉塵的污染影響過濾器（材質和泄露）

--初效

--中效

--高效2023/2/2李宏業1360111924022空調系統設計及安裝的風險點風量控制建議采用變頻控制除濕采用露點除濕，特殊要求可采用深冷除濕和化學法加濕必須采用潔凈蒸汽（增加過濾器）

--工業蒸汽、鍋爐蒸汽要考慮加藥問題加濕段要在高效過濾器的前段2023/2/223李宏調系統日常管理要求空調系統圖空調系統的管理規程，應全面系統。內容應包括

-系統概況

-溫、濕度的控制

-潔凈度控制

-風平衡的控制

-維修與校驗的管理

-運行操作的管理

-文件的管理2023/2/224李宏調系統日常管理的風險點日常管理

--溫度(與生產要求相一致18-26oC)

--濕度(與生產要求相一致45-65%)

--壓差(10Pa，壓差梯度)溫濕度超標的信息傳遞2023/2/225李宏調系統日常管理的風險點

--過濾器

-過濾器更換(差壓監控報警)

-供應商審核報告

-質量合格證

-更換記錄(設備日志)

-高效過濾器安裝方式風口安裝、機組安裝

--記錄

-紙質記錄和計算機記錄

-有計算機實時記錄還要有設備日志

-打印、電子記錄保存5年以上2023/2/226李宏調系統日常管理的風險點

--儀表定期校驗

--預防性維修

--系統恢復

-系統一旦崩潰應能立即恢復

--機組清洗、清潔

-表面、盤管2023/2/227李宏調系統日常管理的風險點定期管理

--圖紙(GMP相關)

-潔凈等級圖

-氣流流向圖

-空調機組PID圖

--定期測試

-氣流流向

-換氣次數

-微生物取樣

-粒子計數

-高效過濾器完整性實驗

--年度回顧2023/2/228李宏流罩的管理及驗證的風險點日常管理

--注意過濾器的壓差

--及時更換過濾器

--注意操作要在驗證過的區域進行2023/2/229李宏流罩的管理及驗證的風險點層流罩的驗證

--高效過濾器的完整性測試(99.97%)

--顆粒潔凈度測試(100級,10000級,100000級)

-動態

-靜態

--風速檢查(0.36—0.54m/s)

--流型測試

--環境測試

-溫度(18C—26C)

-相對濕度(45%--65%)

-噪音(<75dBA)

-照度(>300Lux)2023/2/230李宏險問題自凈時間（及其驗證）

--機組開啟后多長時間可恢復正常狀態

-溫度

-濕度

-壓差

-氣流流向

-粒子測試

-換氣次數

-微生物2023/2/231李宏險問題氣閘連鎖

--必須要有自控連鎖集中除塵2023/2/232李宏險問題工業垃圾的處理

--生產過程中的垃圾分為

-有害垃圾

-無害垃圾

--有害垃圾應送到有環保資質的處理中心特別設施（取樣）傳遞窗

--非特殊要求

--特殊要求2023/2/233李宏業136011192402023/2/234空調凈化系統驗證驗證組織及一般程序設計確認安裝確認運行確認性能確認李宏業1360111924034驗證組織及一般程序

提出驗證要求：驗證要求可以由各有關部門或項目小組以書面的方式提出

建立驗證組織：完整健全的驗證組織有以下兩種形式：一種是常設機構，一種是兼職機構。也可以根據不同的驗證對象，分別建立由各有關部門組成的驗證小組

2023/2/2李宏業1360111924035驗證組織及一般程序常設機構有以下幾個特點負責驗證管理的日常工作規程的制定與修訂年度計劃的制訂及監督驗證方案的起草與協調驗證文檔管理兼職機構主要針對管理基礎好，生產非無菌產品的制藥企業2023/2/2李宏業1360111924036驗證組織及一般程序驗證小組的職責

負責驗證方案的起草或審核

負責驗證的協調工作，以保證本驗證方案規定項目的順利實施

負責驗證數據及結果的審核

負責對驗證中出現的異常情況進行處理，并報請驗證管理常設機構批準

負責對驗證工作作出評價和建議

負責提出再驗證周期

負責做出驗證結論

企業進行驗證前，應該先建立驗證組織機構圖，以便明確分工與流程

2023/2/2李宏業1360111924037驗證組織及一般程序提出驗證項目

驗證前必須有一個總的驗證計劃，以確定待驗證的對象（驗證項目）、驗證范圍及時間進度表驗證項目一般分類廠房、設施及設備

檢驗

生產過程

產品

2023/2/2李宏業1360111924038驗證組織及一般程序制定驗證方案驗證方案主要內容有：簡介、背景、驗證范圍、實施驗證的人員、試驗或檢查的項目、試驗的方法和程序、實施所需的條件、合格標準、驗證時間進度表

驗證方案的制定方式

由外單位提供草案，本廠會簽。外單位通常指設計單位或委托的咨詢單位。由于設計與實際之間存在差距，往往在實施設計方案的過程中需要變更修改。驗證草案經本廠驗證委員會討論、修訂，變得切實可行。由本廠某一部門起草，由本廠質量管理部門或有關部門會簽。驗證方案起草程序為：通過查閱文獻資料，確定驗證實施時需要的各種標準，確定檢查及試驗范圍，確定驗證實施步驟、方案審批

2023/2/2李宏業1360111924039驗證組織及一般程序審批驗證方案

書面的驗證方案在正式實施以前必須經過夠格的人員審查、分析和批準

證實驗證方案所有書面文件的內容完整和清晰

要審查書面的檢驗規程；證實其與質量標準吻合

驗證試驗對GMP的遵循情況，對每一份有關的SOP、質量標準和有關參考資料都要進行審查

審查人員還要全面審查整個方案，以消除方案中可能為操作人員、技術人員或藥品監督員誤解的可能性

審查認可的驗證方案要由批準人簽名并署以日期

2023/2/2李宏業1360111924040驗證組織及一般程序組織實施

驗證實施須由幾個職能部門共同參與，驗證方法及步驟按驗證方案進行

驗證報告

驗證工作完成后，各成員單位將結果整理匯總，驗證負責人收到全部報告后，要與總負責人審查各份報告，此時可以以一個簡單的技術報告的形式匯總驗證的結果，并根據驗證的最終結果作出結論。在準備驗證報告時，應當按照驗證方案的內容認真加以核對和審查。2023/2/2李宏業1360111924041驗證組織及一般程序檢查主要的驗證試驗是否按計劃完成

檢查驗證方案在實施過程中有否修改，修改的理由是否明確,并有批準手續

重要試驗結果的記錄是否完整

驗證結果是否符合設定的標準，對偏離標準的結果是否作過調查，是否有適當解釋并獲得批準

審批驗證報告

驗證報告必須由驗證方案的會簽人加以評論和批準。在最終由驗證總負責人批準以前，須按照GMP要求進行審查，然后出具合格證明

2023/2/2李宏業1360111924042驗證組織及一般程序發放驗證證書

根據GMP要求進行驗證和審批驗證報告，確信已達到GMP要求，由企業領導人發放驗證證書

驗證文件管理

驗證過程中的數據和分析內容均應以文件形式保存，驗證結束后，有關資料由主管驗證的常設機構或兼職機構歸檔

2023/2/2李宏業13601119240432023/2/244空調凈化系統驗證－設計確認系統流程設計系統配置要求系統的設計參數溫濕度潔凈級別壓差換氣次數自凈時間系統自動保護和報警裝置與URS的對比確認李宏業13601119240442023/2/245空調凈化系統驗證－安裝確認系統圖紙和文件施工安裝圖送風平面圖回風平面圖排風平面圖操作手冊空調機組冷凍機臭氧消毒器李宏業13601119240452023/2/246空調凈化系統驗證－安裝確認空調機組的安裝確認部件的材質過濾器加熱器表冷器公用介質連接電源冷卻水蒸汽空調箱的密封性李宏業13601119240462023/2/247空調凈化系統驗證－安裝確認風管制作與安裝管道材料保溫材料風管走向風管檢漏風管及空調設備的清潔安裝前保護先清潔再安裝管道、過濾器風機開啟運行一段時間再安裝高效過濾器李宏業13601119240472023/2/248空調凈化系統驗證－安裝確認高效過濾器的檢漏掃描法將風速儀放于距過濾器2cm處，沿著過濾器內邊框整個斷面封頭和安裝框架處來回掃描，掃描速度為5—20mm/s，過濾器風速不應有突降或突升的現象PAO法PAO,Poly-Alpha-Olefin聚α烯烴DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）：由于具有致突變的作用，目前的應用在逐步被PAO取代李宏業13601119240482023/2/249如上圖，PAO法測得的是高效過濾器的穿透率李宏業13601119240492023/2/250空調凈化系統驗證－安裝確認高效過濾器檢漏部位過濾器的濾材濾材與其框架的連接過濾器與墻壁或頂棚之間高效過濾器檢漏用儀器氣溶膠發生器氣溶膠光度計李宏業13601119240502023/2/251空調凈化系統驗證－安裝確認安裝確認形成的文件操作SOP清潔SOP消毒SOP潔凈度測試SOP維修服務人員培訓李宏業13601119240512023/2/252空調凈化系統驗證－運行確認空調設備的調試空調器風機轉速、電流、電壓初中效過濾器壓差加熱盤管冷卻盤管除濕器風機轉速、電流、電壓蒸汽壓力再生溫度李宏業13601119240522023/2/253空調凈化系統驗證－運行確認高效過濾器風量及氣流流向的測定風速X采樣點截面積法

矩形風口條形風口風量儀測定風量李宏業13601119240532023/2/254空調凈化系統驗證－運行確認氣流流型測定（煙霧法）可使用可見的白色或黃色煙霧測定過程應將流型進行拍照，用以判斷煙霧應形成流線，不應發生較明顯的回流；如有微小回流，不應回流到關鍵的工作區域動態測定時，煙霧也不應發生較明顯的回流；如有微小回流，不應回流到關鍵的工作區域空調調試及空氣平衡換氣次數風壓溫濕度李宏業13601119240542023/2/255空調凈化系統驗證－運行確認氣流流型亂流（紊流）單向流（層流）李宏業13601119240552023/2/256李宏業136011192402023/2/257空調凈化系統驗證－性能確認懸浮粒子測定應詳細規定采樣點數目每個采樣點的采樣次數采樣時間采樣量（每次采樣量應大于28.3L）根據實際情況繪制采樣點分布圖李宏業13601119240572023/2/258空調凈化系統驗證－性能確認微生物測定沉降菌（培養皿法）浮游菌（浮游菌采樣器）注意！歐洲藥典中關于微生物培養的內容（培養條件、培養時間、培養基種類）與中國藥典有所不同；用到的培養基需進行靈敏度試驗歐洲藥典中的條件和時間細菌30-35℃，120h霉菌和酵母菌20-25℃，120h李宏業13601119240582023/2/259空調凈化系統驗證－性能確認三態下自凈時間的確認選擇產品暴露區域和風險較大的代表性區域進行測定空氣凈化系統在停機的前提下，執行空調機組操作規程，開機運行對凈化車間的空氣進行凈化分別在運行10分鐘，20分鐘，30分鐘，40分鐘等多個時間段進行采樣監測，根據檢測結果來確定潔凈系統的自凈時間檢測塵埃粒子和微生物每個取樣點需要檢測三次，每天做一次李宏業1360111924059無菌生產的操作環境最終滅菌產品生產操作示例C級背景下的局部A級

-高污染風險(1)的產品灌裝（或灌封）C級

-產品灌裝（或灌封）

-高污染風險(2)產品的配制和過濾

-眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）

-直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級

-軋蓋

-灌裝前物料的準備

-產品配制（指濃配或采用密閉系統的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。2023/2/260李宏菌生產的操作環境（1）此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀況。2023/2/261李宏菌生產的操作環境非最終滅菌產品的無菌生產操作示例B級背景下的A級

--處于未完全密封(1)狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級

--處于未完全密封(1)狀態下的產品置于完全密封容器內的轉運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內的轉運和存放2023/2/262李宏菌生產的操作環境C級

--灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制;--產品的過濾D級

--直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌2023/2/2李宏業1360111924063無菌生產的操作環境（1）軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態。（2）軋蓋也可在C級背景下的A級送風環境中操作。A級送風環境應至少符合A級區的靜態要求。2023/2/264李宏離操作技術采用隔離操作技術能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無菌生產中環境對產品微生物污染的風險。高污染風險的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環境的設計，應能保證相應區域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設備相連的全密封系統。物品進出隔離操作器應特別注意防止污染。隔離操作器所處環境的級別取決于其設計及應用。無菌生產的隔離操作器所處環境的級別至少應為D級。2023/2/265李宏殊說明更衣室應按照氣鎖方式設計使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應有足夠的換氣次數。更衣室后段的靜態級別應與其相應潔凈區的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區的更衣間分開設置。一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。2023/2/266李宏殊說明氣鎖間兩側的門不應同時打開。可采用連鎖系統防止兩側的門同時打開。當使用或生產某些致病性、劇毒、放射性、活病毒、活細菌的物料或產品時，空調凈化系統的送風和壓差應作適當調整以防止有害物質外溢。必要時，生產操作的設備及該區域的排風應作去污染處理（如排風口安裝過濾器）。2023/2/2李宏業1360111924067特殊說明應能證明所用氣流方式不會導致污染風險并記錄（如煙霧試驗的錄像）。應設送風機組故障的報警系統。應在壓差十分重要的相鄰級別區之間安裝壓差表。壓差數據應定期記錄或者歸入有關文擋中。2023/2/268李宏殊說明由于軋蓋會產生大量的微粒，應設置單獨的軋蓋區域并設置適當的抽風裝置。無菌藥品生產的潔凈區空調凈化系統應保持連續運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機后再次開啟空調凈化系統，應進行必要的測試以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。2023/2/2李宏業1360111924069特殊說明應按照操作規程對潔凈區進行必要的清潔和消毒。所采用消毒劑的種類應多于一種。為及時發現是否出現耐受菌株及其蔓延情況，應定期進行環境監測。紫外線殺菌效力有限，不能用以替代化學消毒劑。應監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應存放在事先清潔過的容器內，存放期不得超過規定時限。A/B級區應使用經除菌過濾的消毒劑和清潔劑。必要時可采用熏蒸的方法以降低潔凈區內衛生死角的微生物污染，應對熏蒸劑的殘留水平予以驗證。2023/2/270李宏調系統檢查容易出現的問題未按規范要求劃分空氣潔凈級別。空氣檢測文件中對空調系統的各大指標（風速、塵埃粒子、沉降菌等）的監測頻次未做明確規定或未按照檢測程序中規定的頻次進行空氣的監測。未對監測結果進行分析，指導空調系統的運行、維護。未進行全程動態監測。部分不可循環使用凈化空氣的房間（產塵量大、產生有毒有害物質等房間）未采取全排的方式；或者全排空氣未經處理就直接排放。可循環使用凈化空氣在回到空調系統前的處理方法未經過驗證。直排的房間無防倒灌裝置。對空調系統未制訂預防維修性計劃及實施。當潔凈度發生偏移時，未對空調系統進行系統評估；同時對在發生偏移過程的中產品未進行風險評估，僅以檢測數據為判定標準。2023/2/271李宏調系統檢查容易出現的問題日常監測頻次、記錄與文件規定不符合；測試參數無示意圖；參數測試布點與GB不一致；塵粒測試不進行UCL計算；測試過程無原始記錄（如塵降菌），等等。消毒劑周期的制定跟驗證確認的周期不吻合。清潔劑殘留未進行驗證。消毒劑周期的制定跟驗證確認的周期不吻合。清潔劑殘留未進行驗證。壓差指示裝置安裝位置不正確，高低端錯接。所選用的壓差指示裝置的量程偏大或偏小，無法準確指示靜壓差。2023/2/272李宏調系統檢查容易出現的問題部分房間與外界或與相鄰房間之間的靜壓差不在規定范圍內。缺少壓差指示裝置，或者壓差梯度不符合要求。潔凈室（區）的房間或區域主要操作間無溫濕度顯示裝置，溫度不符合工藝要求。沿海地區濕度較大，空調系統無除濕功能；北方地區空氣干燥，空調系統無加濕功能。特殊工藝的操作區域無調控裝置。如高溫干燥間無排風散熱裝置。2023/2/273李宏調系統檢查容易出現的問題分裝室未保持相對負壓。直排出去的氣體未經過處理或者無相關材料證明其排放指標符合要求。排風口在進風口的上側。空調系統采用同一套機組。直排出去的氣體未經過處理或者無相關材料證明其排放指標符合要求。對強毒微生物分類不清楚，導致強毒微生物操作區未形成相對負壓。對致病作用的微生物理解不清楚，未進行相應的防護。2023/2/274李宏調系統檢查容易出現的問題文件對過濾器的定期檢查周期未進行規定，實際過程中也未進行完整性測試。部分與藥品直接接觸使用點的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體未安裝終端過濾裝置。過濾器的材質為親水性，或所選的材料易脫落異物；或孔徑選擇不當（孔徑太大，無法起到過濾、除菌作用）文件中對濾器的清洗、消毒方法、周期或更換周期未做出明確的規定在實際的操作中未執行文件規定的清洗、消毒方法、周期或更換周期。驗證數據不齊全，未對數據進行統計分析。驗證報告與文件規定不一致。2023/2/275李宏二部分工藝用水系統風險管理2023/2/2李宏業13601119240762023/2/277工藝用水系統－概述工藝用水分類飲用水（原水）軟化水純化水注射用水李宏業1360111924077

工藝用水系統－概述

原水

深井水

--通過深井開采的水自來水

--城市自來水公司提供的水飲用水2023/2/278李宏/p>

工藝用水系統－概述

天然水與自來水

天然水

--水庫、湖泊，江河及地下水

--天然水的雜質

-懸浮物，10-4毫米以上的雜質，泥沙、粘土、動植物殘骸微生物和有機物

-膠體，10-5–10-4毫米范圍內的雜質，膠體微粒帶有一定的電荷，有特殊的吸附能力

-溶解物，10-6毫米以下以分子或離子狀態存在2023/2/279李宏藝用水系統－概述

天然水與自來水自來水

--城市自來水公司提供的水*水庫、湖泊水源

-自然沉淀，水中懸浮物比較少

-自然蒸發、濃縮，含鹽量較高

-藻類、微生物易生長，腐殖質高*江河水源

-懸浮物、膠體含量高

-含鹽量、硬度低

-水質不穩定，易受污染*深井地下水

-懸浮物、膠體含量低

-含鹽，鐵量較高，硬度高

-水質穩定，受外界影響小2023/2/280李宏藝用水系統－概述

飲用水管理飲用水的標準符合WHO、ISO或國家標準儲水池定期清洗，清洗要有衛生防疫部門的認可有儲水池就要有二次供水水質監測報告儲水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖加氯殺菌（國標總氯?0.05)自來水泵定期切換2023/2/281李宏水、自來水及飲用水的風險點井水及自來水的日常檢測井水及自來水的第三方檢驗水池、水罐密閉加鎖，不可隨意打開二次供水加氯弄清原水、自來水及飲用水的關系2023/2/282李宏業136011192402023/2/283工藝用水系統驗證－概述飲用水的處理軟化去離子去除顆粒物除菌處理李宏業13601119240832023/2/284處理技術懸浮物有機物離子微粒微生物熱原凝聚沉淀+

++砂過濾+

++活性炭吸附+

+筒式過濾+

++

++

+反滲透（RO）+

+++

+++

++

++

++

++

++

+離子交換+

++

+紫外線殺菌++

++

+膜過濾（MF）+

++

++

++超過濾（UF）+

++

+多效蒸餾+

+++

++

+工藝用水處理技術李宏化水管理軟化前處理

--沙濾,多項介質過濾取決于SDI的數值

--除氯

-活性碳法

-化學方法(NaHSO3)軟化水的標準軟化管理要求--00ppm----2ppm

--硬度計定期校正

--軟化器要定期切換

--操作、切換要有記錄（設備日志）軟化后要考慮系統循環2023/2/285李宏化過程的風險點弄清水的污染指數SDI根據SDI確定預過濾，沙濾、多相解質等除氯的方式

--化學除氯（NaHSO3的流量、液位控制）

--有機碳過濾器的熱水消毒硬度測試

--硬度計按時校驗

--絡合滴定液的效期軟化器

--手動切換填寫設備日志

--串聯式軟化器2023/2/286李宏業136011192402023/2/287工藝用水系統驗證－概述純化水以飲用水為水源應符合藥典標準化學微生物防止再污染防止微生物繁殖李宏業13601119240872023/2/288工藝用水系統驗證－概述純化水處理離子交換超濾反滲透電滲析蒸餾李宏業13601119240882023/2/289工藝用水系統驗證－概述注射用水以飲用水或純化水為水源制備歐洲藥典和中國藥典要求用蒸餾法制備美國藥典中可使用反滲透及蒸餾法李宏業13601119240892023/2/290工藝用水系統驗證－概述水質類型用途水質要求飲用水①制備純化水的水源②非無菌原料藥最終精制前所有中間體的生產、培養基配制③設備、容器的初洗應符合生活飲用水標準純化水①制備注射用水(純蒸汽)的水源②非無菌藥品直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水③注射劑、無菌藥品瓶子的初洗④非無菌藥品的配料⑤非無菌原料藥精制應符合藥典標準注射用水①無菌產品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水②注射劑、無菌沖洗劑配料③無菌原料藥精制④無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后洗滌用水應符合藥典標準純蒸汽①無菌藥品物料、容器、設備、無菌衣或其他物品需進入無菌作業區的濕熱滅菌處理②培養基的濕熱滅菌純蒸汽冷凝水應符合藥典注射用水標準李宏化水的管理純化水的標準根據SDI考慮絮凝劑R/O反滲透膜

--產水比率減少10%

--電導率增加10%

--入口壓力增加10%離線備用泵自反滲透膜開始系統必須循環2023/2/291李宏滲透和電子除鹽EDI風險點反滲透膜前是否加絮凝劑反滲透膜的正常運行參數離線備用泵反滲透和連續除鹽回路要循環連續除鹽正常運行參數反滲透和連續除鹽的微生物控制反滲透和連續除鹽的熱水消毒會縮短壽命2023/2/292李宏化/注射水的回路風險點回路中不能使用球閥，使用隔膜閥（無死角隔膜閥）不能有螺紋連接，可用法蘭，建議用傘葉法蘭管道內表面粗糙度Ra<0.5u

--純化水316L或304

--注射水316L新系統要做清洗鈍化2023/2/293李宏水系統（熱水消毒）巴氏消毒換熱器的選擇系統的保溫與循環系統的溫度測定點2023/2/294李宏化/注射水的回路、儲罐風險點管道焊接要有記錄，手工焊接100%，自動焊接20%成像記錄焊工要有焊工證書并存檔管道死角3至6倍管道直徑回水進罐要裝噴淋球液位最好采用稱重式測量主管路要有千分之三的坡度，泵口為最低點，管路中的水能在泵口處完全排掉2023/2/295李宏化/注射水的回路、儲罐風險點儀表連接應采用衛生接口連接呼吸器要采用不脫落纖維的疏水性除菌濾器最好能電加熱呼吸器要定期測試更換紫外線殺菌燈的燈管要定期更換(純化水)

--工作時間、紫外強度、燈管報警2023/2/296李宏外滅菌燈2023/2/297李宏化/注射水的回路風險點水管路要有流量計、恒壓裝置控制流速--0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE國際制藥工程師協會)

--速度過低,有細菌滋生的危險

--速度過高,管壁長Rouge

--換熱器要用雙管板式,冷熱媒的

--壓力要小于純水壓力2023/2/298李宏水控制的風險點溫度、流速、電導率及TOC2023/2/299李宏射水系統的風險點注射水標準注射用水可采用70℃以上保溫循環注射水管道、儲罐316L管道焊接及連接光滑閥門選用隔膜閥要有適當的過濾器儲罐呼吸器要采用疏水性,電加熱避免潮濕濾芯要做完整性實驗2023/2/2100李宏系統的風險點潔凈蒸汽消毒前要將水排凈除電子記錄外要有設備日志打印及電子記錄應保存5年系統一旦崩潰應能立即恢復系統不能有泄漏、滴漏微生物定期取樣圖紙管理與控制

2023/2/2101李宏系統的風險點變更及不符合的管理年度回顧

--目的

--范圍

--內容

-年度變更及不符合事件匯總總結

-年度校正計劃執行情況

-年度預防性維修計劃執行情況

-年度測試趨勢（化學、微生物）

--結論2023/2/2102李宏險問題潔凈區取樣

--酒精消毒X

--排水√

--取樣√潔凈區取樣與生產過程用水必須一致非潔凈區取樣

--酒精消毒√

--排水√

--取樣√2023/2/2103李宏險問題純化水的回路/用點安裝0.2u的過濾器

--沒有安裝的必要注射水的回路/用點安裝0.2u的過濾器

--沒有安裝的必要，若安裝會產生內毒素的風險2023/2/2104李宏險問題臭氧消毒--有專門的研究文獻證明，臭氧對某些的細菌是不起作用的--臭氧的濃度和滅菌的效果無明確的對應關系--最可靠、最穩定的消毒方法：巴氏消毒和蒸汽消毒2023/2/2105李宏險問題所有用于連接在用水點的軟管，必須有編號，按照生產過程中使用的管件，清洗、干燥管理禁止長時間連接在用水點，用水后立即拆掉2023/2/2106李宏業136011192402023/2/2107純化水系統驗證－設計確認設計要求預處理設備能除去5μm以上粒徑的微粒預處理后的水質（以下指標應根據具體設備而定）濁度：<1.0Ftu；氯化物：<150mg/L；PH值：5-8；進水溫度：10-35℃多介質過濾器：能自動反沖、再生、排放軟水器：能自動反沖、再生、排放活性炭過濾器：能自動反沖，可用熱水或蒸汽消毒李宏2/2108純化水系統驗證－設計確認反滲透設備反滲透主機的設計：水的利用率應達到70—75%，反滲透系統的總脫鹽率應≥97%反滲透裝置應有自動清洗功能。反滲透裝置進口處應安裝3.0μm的過濾器儲罐316L不銹鋼制作，內壁電拋光并作鈍化處理。貯水罐上安裝0.22μm疏水性的通氣過濾器，并可以通純蒸汽消毒。能經受121℃高溫的消毒。排水閥采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥李宏2/2109純化水系統驗證－設計確認管道系統和分配系統316L或304不銹鋼，管材內壁電拋光并作鈍化處理管道采用熱熔式氬弧焊焊接連接（焊接前確定焊接參數），或采用衛生接頭分段連接。閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥，衛生夾頭連接。管道有一定傾斜度，便于排除存水。管道采用循環布置，各用水點采用串聯聯接關系。回水流入貯罐。使用點裝閥門處的“死角”段（deadleg）長度：加熱系統不得大于6倍管徑，冷卻系統不得大于4倍管徑。李宏2/2110純化水系統驗證－設計確認所用的純化水管路可用巴氏殺菌消毒（80℃~90℃）或純蒸汽殺菌消毒（121℃）。輸送泵316L不銹鋼制（浸水部分），電拋光并鈍化處理。衛生夾頭作連接件。潤滑劑采用純化水本身。可完全排除積水熱交換器熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。采用316L不銹鋼制；李宏2/2111純化水系統驗證－設計確認按衛生要求設計；電拋光和鈍化處理；可完全排除積水。紫外滅菌器要求有記錄時間的儀表和光強度的儀表浸水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應可拆卸李宏2/2112純化水系統驗證－設計確認系統參數要求出水能力供水壓力進水的水質要求功耗產量供應商審計李宏2/2113純化水系統驗證－安裝確認公用系統連接純化水制備裝置多介質過濾器活性炭過濾器過濾器材質充填物質：質量與填充效果壓力原水流速李宏2/2114純化水系統驗證－安裝確認精密過濾器過濾器外殼材質過濾器材質完整性試驗反滲透系統反滲透膜的材質連接狀況流量壓力電導率顯示李宏2/2115純化水系統驗證－安裝確認儲罐及呼吸器材質呼吸器的規格呼吸器完整性試驗輸送泵滅菌器（紫外、巴氏）材質紫外時間計數器光強度監測李宏2/2116純化水系統驗證－安裝確認管道分配系統管道、閥門的材質不銹鋼316L隔膜閥管道的連接和試壓6D原則李宏2/2117純化水系統驗證－安裝確認管道的清洗、鈍化、消毒純化水循環預沖洗1%NaOH溶液（72℃~75℃）循環清洗純化水沖洗8%硝酸溶液（49℃~52℃）循環鈍化純化水連續沖洗排放口出水PH=5~7進、出口純化水電導率一致消毒李宏2/2118純化水系統驗證－安裝確認儀器儀表的校準電導儀流量計壓力表李宏2/2119純化水系統驗證－運行確認系統運行參數的檢查運行時各過濾器的壓差出水能力工作溫度反滲透裝置的運行壓力、出水能力滅菌系統能否正常工作李宏2/2120純化水系統驗證－運行確認水處理單元的水質檢測多介質過濾器水的濁度活性炭過濾器氯化物PH反滲透系統脫鹽率電導率滅菌器（紫外、巴氏）微生物數李宏2/2121純化水系統驗證－性能確認第一階段2-4個周期取樣計劃取樣點取樣頻次儲罐每天一次總送水口每天一次總回水口每天一次使用點每周期一次李宏業136011192402023/2/2122純化水系統驗證－性能確認第二階段2-4個周期取樣計劃取樣點取樣頻次儲罐每天一次總送水口每天一次總回水口每天一次使用點每周期一次李宏業136011192402023/2/2123純化水系統驗證－性能確認第三階段（至少1年的日常監測數據10-11個月）取樣計劃取樣點取樣頻率監控指標送回水總管及支管每周微生物各使用點輪流取樣每周微生物最遠用水點每天化學、微生物貯罐每周化學、微生物李宏業136011192402023/2/2124純化水系統驗證－性能確認第一階段完成后，若水質符合藥典標準，則可以進行使用第一、第二階段驗證完成后，應制定警戒限和行動限李宏2/2125注射用水系統驗證設計確認要點蒸餾水機采用316L不銹鋼制的多效蒸餾水機或清潔蒸汽發生器；電拋光并作鈍化處理；裝有測量、記錄和自動控制電導率的儀器，當電導率超過設定值時可自動轉向排水純蒸汽消毒系統管道分配系統的保溫李宏2/2126注射用水系統驗證安裝確認要點管道焊接用于氬弧焊的設備焊接參數（頻率、電流等）焊接接頭的數量X光探傷不銹鋼管道的材質所使用的不銹鋼管的批號、來源李宏2/2127注射用水系統驗證運行確認要點檢查注射用水處理各個設備的運行情況檢查電壓電流、大爐蒸汽、供水壓力。檢查測定設備的參數通過化驗分析每個設備進、出口處的水質來確定該設備的去除率、效率、流量，看是否達到設計要求李宏2/2128注射用水系統驗證檢查管路情況，堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈。檢查水泵，保證水泵按規定方向運轉檢查閥門和控制裝置工作是否正常檢查貯水罐的運行溫度，70度以上保溫循環李宏2/2129注射用水系統驗證性能確認要點化學微生物細菌內毒素李宏業13601119240129驗證過程中的風險驗證文件的邏輯性草案和報告的區分草案批準后，執行前的培訓所有的使用點在一個月內取樣潔凈區取樣與生產過程的操作一致2023/2/2130李宏系統檢查容易出現的問題制水設備、貯罐和分配管道的材質無材質證明。純化水的預處理設施活性炭過濾器無清洗、消毒裝置。純化水的預處理設施機械過濾器無反清洗裝置。純化水送水前的過濾器未制訂清洗、滅菌方法、周期，或實際未執行。純化水貯罐的內表面未進行拋光處理或光潔度差；無自動清洗裝置。純化水貯罐未安裝疏水性過濾器；或者純化水貯罐安裝的疏水性過濾器的孔徑不符合要求；或未制定清洗、消毒或更換周期。純化水的部分管道系統為非循環方式。制水設備、貯罐和分配管道無材質證明。2023/2/2131李宏系統檢查容易出現的問題注射用水貯罐內的內表面未進行拋光處理或光潔度差；無自動清洗裝置或無保溫裝置。管道設計不合理，無法將管路中的積水排空。注射用水貯罐未安裝疏水性過濾器；或者注射用水貯罐安裝的疏水性古濾器的孔徑不符合要求；或未制訂清洗、消毒或更換周期。注射用水的部分管道系統為非循環方式回水溫度低于70攝氏度。水系統設備檔案中無貯罐和輸送管道所用材料的材質證明。2023/2/2132李宏系統檢查容易出現的問題水系統的管道存在死角、盲管。水系統的管道布局圖與實際的管道安裝不一致。清洗、消毒驗證周期與實際操作不一致。水處理及配套系統設計存在缺陷，存在質量隱患。未對水處理及配套系統進行維護、保養、無相關記錄。未制訂水質警戒線和行動限。2023/2/2133李宏系統檢查容易出現的問題無水系統循環取樣示意圖；圖示取樣點與現場取樣點不符合；現場標識不完善。現場無水質監測的實驗條件（試劑、儀器）。現場計量器具未檢定或已過校驗周期。現場記錄與文件規定不一致；清潔消毒周期；水質檢測指標、周期。關于工藝用水的各文件關于監測的頻次規定不一致。設備驗證數據不齊全。設備驗證結論與文件規定不一致。對設備重要部位的變更未進行再驗證。無水質的年度統計趨勢分析。2023/2/2134李宏系統檢查容易出現的問題設備驗證數據不齊全。對設備重要部位的變更未進行再驗證。驗證文件中，未對消毒周期進行驗證。驗證報告中，對消毒方式（溫度、壓力、時間、流速、循環時間等）無明示性結論。2023/2/2135李宏三部分壓縮空氣系統風險管理2023/2/2李宏業13601119240136壓縮空氣系統-概述壓縮空氣系統是工業領域中應用最為廣泛的第四大能源，其能耗在大多數工廠中約占其全部能耗的10%-40%。制藥企業相對較少。2023/2/2李宏業13601119240137壓縮空氣系統-概述壓縮空氣有3種主要用途動力用壓縮空氣

作為能源完成做功工藝用壓縮空氣空氣成為工藝流程的一部分控制用儀表風停止，啟動或調整機械設備的運行操作2023/2/2李宏業13601119240138

壓縮空氣系統組成

壓縮空氣系統包括供氣側和用氣側兩部分。

2023/2/2李宏業13601119240139壓縮空氣系統工作原理空氣經螺桿式空氣壓縮機壓縮后，進入貯氣罐緩沖，經高效除油器（過濾精度0.01μm，出油精度≤0.1～0.01PPm）；再經C級（粒徑≤1μm）、T級（粒徑≤0.1μ）兩級過濾后可除去99．99%游離狀態下的水份、油份，過濾粒徑≤0.1μm。2023/2/2李宏業13601119240140壓縮空氣系統工作原理再經過冷凍式壓縮空氣干燥機和微熱吸附式壓縮空氣干燥機進一步去除壓縮空氣中水份，然后經過A級過濾器，可除去99．99%游離狀態下的水份，油份，過濾粒徑≤0．01μm，使輸送到各使用點的壓縮空氣滿足生產工藝要求。2023/2/2李宏業13601119240141壓縮空氣系統圖2023/2/2李宏業13601119240142壓縮空氣系統各單元描述無油螺桿空壓機提供不含油的一定壓力和流量的壓縮空氣儲氣罐平衡氣流脈沖與壓力、分離冷凝水、儲存壓縮空氣，能對壓縮空氣起到穩定的作用，當短時間用氣量較高時，可以起到補充供氣的作用，使管網的壓力降減小。2023/2/2李宏業13601119240143壓縮空氣系統各單元描述AR-0102級通用除塵過濾器去除1μm以上的灰塵顆粒粒子無熱吸附式干燥器降低壓縮空氣的含水量DF0102-AX級空氣過濾器去除包括油、水在內的大于0.01μm的粒子，含油量不超過0.001mg/m32023/2/2李宏業13601119240144壓縮空氣系統各單元描述ACS-0102級空氣過濾器去除油蒸氣和碳氫化合物異味，在21℃條件下，含油量不超過0.003mg/m3供氣系統管路2023/2/2李宏業13601119240145壓縮空氣系統設計風險點固體粒子污染油污染水污染微生物污染2023/2/2李宏業13601119240146固體粒