第八章生產管理主要內容生產工藝管理防止生產過程中的污染與交叉污染的措施CompanyLogo將原衛生管理的內容納入生產管理針對生產過程的質量風險提出控制要求污染與交叉污染的預防提出生產過程控制的要求差錯的預防與98版相比主要的變化CompanyLogo一、生產工藝管理藥品的生產工藝流程藥品生產工藝管理中間控制藥品質量是生產出來的尤其重要CompanyLogo1.藥品生產工藝流程管理生產工藝過程管理生命周期模式示例：CompanyLogo藥品生產工藝流程技術轉移階段藥品開發→生產廠內→廠外市售生產階段產品終止階段生產工藝終止監控藥品生產工藝過程建立中間控制策略；達到預期質量標準。推動持續改進CompanyLogo2.藥品生產工藝過程管理藥品生產過程中發生問題和事故的主要因素：⑴沒有標準的書面操作規程或指令；⑵口頭傳達信息導致的信息傳遞失真。生產過程管理，包括生產前準備的管理、工藝技術管理、批號管理、包裝管理、生產記錄管理、不合格品管理、物料平衡檢查和清場管理。內容包括：①生產文件記錄的準備；②物料準備；③開工準備；④操作要求；⑤防止混淆和差錯的措施；⑥生產過程的要求（人員、設備、環境、偏差等）；⑦生產結束后的清場管理。CompanyLogo①生產前準備的管理：生產前的準備包括了工時測定、物料準備及設備管理準備，還有生產組織及生產作業流程、生產過程管理、中間產品的控制等。強調“生產前應確認無上次生產遺留物。”要求生產人員檢查生產場所是否符合該區域清潔衛生要求；更換生產品種及規格前是否清場過；有無前次清場記錄副本，清場者、檢查者是否簽字，未取得清場合格證“不得進行另一個品種的生產”；對設備狀況進行嚴格檢查，檢查合格掛上“合格”標牌后方可使用；檢查(或校準)生產用計量容器、度量衡器以及測定、測試儀器、儀表，超過計量周檢期限的計量儀器不得使用；檢查與生產品種相適應的工藝規程、崗位操作法等生產管理文件是否齊全；設備、工具、容器清洗是否符合標準；按生產需料送料單對所用原輔料、半成品(中間產品)進行核對等。CompanyLogo②工藝技術管理

GMP強調生產全過程必須嚴格執行生產工藝規程、崗位操作法，不得任意更改。非無菌藥品生產中，液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等過程應在規定時間內完成；無菌藥品生產中，藥液從配制到除菌過濾或滅菌的時間間隔要有明確的規定。直接接觸藥品的包裝材料、設備容器的清洗、干燥、滅菌到使用時間應有規定。計量、稱量和投料要有人復查，操作人、復核人均應簽字，以示負責。CompanyLogo③中間產品在生產過程中應按生產工序規定的質量標準作為上下工序交接驗收的依據；在中轉庫，應按“待驗”、“合格”、“不合格”分別堆放，“不合格”的不得流入下一工序。生產中發生事故，應按事故管理的有關規定及時處理、報告和記錄。生產整個過程應按工藝、質量控制要點進行工藝查證，及時預防、發現和消除事故差錯，并做好記錄。CompanyLogo④不合格品管理

GMP要求，不合格的原輔料不準投人生產，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不準出廠。當發現不合格品時，在包裝單元或容器上標明品名、規格、批號、生產日期等，并填寫不合格品處理報告單，應立即將不合格品隔離在規定的存放區，掛上明顯的不合格牌。凡屬正常生產中剔除的不合格品或有整批的不合格產品，由質量管理部門會同生產技術部門查明原因，應采取補救方法，提出書面處理意見，質量管理部門審核決定處理程序，負責人批準后執行，并詳細記錄。必須銷毀的不合格產品應由倉庫或生產部門填寫銷毀單，質量管理部門批準后按規定銷毀。CompanyLogo⑤物料平衡的管理GMP規定：“每批產品應按產量和數量的物料平衡進行檢查，如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋、確認無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。”GMP中定義“物料平衡”為產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較，適當考慮可允許的正常偏差。在每個關鍵工序進行物料平衡是避免或及時發現差錯與混藥的有效方法。計算方法：實際量/理論量。理論量＝投料量；實際量＝產出量＋收集的廢品量＋取樣量＋收集不到的廢品量（如從捕塵系統中排出的物料等）

CompanyLogo⑥生產偏差處理的管理

生產偏差是指生產過程中出現或懷疑存在可能會影響產品質量的情況。

偏差范圍：物料平衡不合格；生產過程超時；生產過程中工藝條件發生偏移、變化；設備異常；產品質量異常；跑料；標簽、說明書領用數與使用數不符；生產中一切異常；處理原則：不能影響最終安品質量。

相關事宜：發現由于本批產品發生偏差，應及時調查。如有顯著差異需查明原因，確認無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。

CompanyLogo發生偏差處理過程如下：A.發生超限偏差時，需填寫偏差處理單，寫明品名、批號、規格、批量、工序、偏差內容、發生過程及原因、地點、填表人簽字、日期。B.生產部門根據偏差處理單會同有關人員進行調查，并提出正確的處理建議，如繼續加工、返工、回收或采取其他補救措施或者當確認可能影響產品質量時，報廢或銷毀。C.生產部門人員將處理建議寫出書面報告(一式兩份)，生產部門負責人簽字后連同偏差通知單報質量管理部門，由該部門負責人必要時會同有關部門負責人審核、批準。CompanyLogoD.車間按批準的處理意見處理，處理時車間管理人員和QA人員應都在場，并詳細記錄。記錄附于批記錄中，同時將偏差報告單、調查報告、處理措施及實施結果歸檔備查。E.發現偏差批次與該批前后批次產品有關聯時，必須立即通知質量管理部門，做出相應處理。CompanyLogo3.中間控制中間控制主要包含兩方面:一方面對關鍵工藝過程參數和關鍵質量特性進行監測，以確保工藝過程的穩定。另一方面，根據監控結果對工藝過程進行可控調節來保證工藝過程的穩定。CompanyLogo中間控制內容YourTextHereYourTextHereYourTextHereYourTextHere中間控制產品關鍵質量特性。如，裝量差異、溶出度等中間體的質量如，水分、含量等關鍵工藝參數如，溫度、灌裝速度等生產環境如，壓差、換鳳次數、塵埃粒子數等CompanyLogo4.包裝管理經檢驗合格的藥品可下達包裝指令。根據包裝指令，應對品名、規格、數量、包裝要求等進行核對，并要有專人進行復核。包裝用的標簽，必須由車間填寫需料送料單，派專人到倉庫限額領取。廢標簽應按規定銷毀。藥品零頭包裝(以中包裝為單位)只限兩個批號為一合箱。箱外標明兩個批號，并填寫裝箱記錄。及時填寫批包裝記錄。某些已包裝的制劑產品，因檢驗周期長，在未取得檢驗結果前需進行包裝，則按成品寄庫規定辦理寄庫手續，收到檢驗合格報告單后，重新辦理入庫手續。CompanyLogo二、防止生產過程中的污染和交叉污染的措施產生污染和交叉污染的原因

防止污染和交叉污染的措施

主要內容CompanyLogo生產區域和廠房

物料

設備人員、制度

產生污染和交叉污染的原因CompanyLogo防止污染和交叉污染的措施1.生產操作管理

⑴生產區域要專一⑵設置必要的氣鎖間和排風，應有壓差。⑶生產區和輔助區進行生產操作的人員要嚴格控制。⑷應當穿戴該區域專用的防護服。

⑸采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程進行設備清潔⑹設備表面的殘留物進行檢測⑺生產流程應盡可能按照工藝流程方向布置⑻生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發霉器具⑼狀態標志要明確。CompanyLogo2.清場管理

定義：清場是指在藥品生產過程中，每一個生產階段完成之后，由生產人員按規定的程序和方法對生產過程中所涉及的設施、設備、儀器、物料等作一清理，以便下一階段的生產。清場的范圍：包括生產區、輔助生產區，以及涉及到的一切設施、設備、儀器和物料等。CompanyLogo①物料的清理②文件的清理③生產區域和輔助性生產區域的清潔、整理和消毒滅菌等①確認無上次遺留物②有有效隔離和標識③所用設備、器具按規定清洗、滅菌④對于物料按規定處理操作間編號、清場前產品的品名、規格、批號、生產工序、清場日期、檢查項目及檢查情況，清場負責人、復核人的簽名清場要求清場記錄清場工作內容CompanyLogo3.其他生產管理

生產指令的管理GMP要求藥品生產的所有操作要依據正式批準的文件，不得使用口頭通知的方法。生產部下達生產指令時需建立一套流程，確保生產指令的發布準確無誤。內容包括：①生產指令的內容；②