緒論Introduction臨床藥理學臨床藥理學

第二版

主編：李家泰教學參考書臨床藥理學

第五版1980

英：D.R.Laurence,MDP.N.Bennett,MDClinicalPharmacology於毓文主譯1985年1月臨床藥理學發展概況臨床藥理學（Clinicalpharmacology)是研究藥物與人體相互作用及其規律的一門交叉學科。

藥理作用、作用機制

體內過程、體內藥量變化藥物效應動力學(Pharmacodynamics)藥物代謝動力學(Pharmacokinetics)藥物人體國外臨床藥理學的發展簡介

20世紀30年代提出臨床藥理學概念的，最近30多年來逐漸形成了一門獨立的學科1947年美國首次授予臨床藥理學代表人物HarryCold教授為院士1954年美國JohnHopkins大學建立了第一個臨床藥理室，并開始講授臨床藥理學課程。隨后，瑞典、日本和許多歐美國家也紛紛成立了臨床藥理學機構，開設了臨床藥理學課程1972年瑞典卡羅林斯卡醫學院和英國皇家研究生醫學院建立的臨床藥理室接納各國學者進修，被分別譽為“國際臨床藥理室”、“國際藥理培訓中心”國內臨床藥理學的發展簡介

1961年秋于上海舉行的學術討論會，強烈呼吁在國內建立臨床藥理學科1979年7月，在北京舉行了第一屆“全國臨床藥理專題討論會”建立了臨床藥理研究機構建立了臨床藥理學術機構，出版了臨床藥理學專著、開展臨床藥理學術交流活動藥物臨床研究基地的建立，推動了臨床藥理學發展

研究內容藥效學(pharmacodynamics)研究藥動學(pharmacokinetics)與生物利用度(bioavailability)研究毒理學(toxicology)研究臨床試驗(clinicaltrial)藥物相互作用(druginteraction)1.藥效學研究

研究藥物對人體生理與生化功能的影響和臨床效應，以及藥物的作用原理。目的：①確定人體的治療劑量，以便在每個病人身上能得到最大的療效和最少的副作用②觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關系lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma時量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時間的推移而發生變化的曲線time最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時間036912151821242.藥動學與生物利用度研究

藥動學研究藥物在正常人與患者體內的吸收、分布、代謝和排泄的規律性

生物利用度用藥代動力學原理來研究和評價藥物吸收進入血液循環的速度與程度，是評價一種制劑的有效性的常用指標TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavg3.毒理學研究

在研究藥物療效時應同時觀察藥物可能發生的副作用、中毒反應、過敏反應等在用藥過程中應詳細記錄受試者的各項主、客觀癥狀，并進行生化檢查，出現反應時，應分析其發生原因，提出可能的防治措施4.臨床試驗

我國新藥的臨床試驗分為四期Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監測。

5.藥物相互作用研究

指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時，所引起的藥物作用和效應的變化注意：一般狹義上的藥物相互作用是指聯合用藥時產生的不良藥物相互作用影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運動復合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機制結果DrugBDrugADrugB+DrugA聯合用藥數(種)不良反應發生率(%)2-546-101011-152816-2054聯合用藥種類數量和藥物不良反應發生率學科職能新藥的臨床研究與評價市場藥物的再評價藥物不良反應監測承擔臨床藥理教學與培訓工作開展臨床藥理服務藥物不良反應監察歷史發展20世紀60年代西方國家發生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫藥人員自愿報告藥物不良反應制度全球形成藥物不良反應監察的國際網絡，該中心不僅收集各成員國的ADRs報告，還定期通報藥物安全信息“反應?！敝隆昂１獦計雰骸?/p>

近六十年發生的藥物毒性的嚴重事件

年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發白內障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有機錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)1959～1961反應停(Thalidomide)災難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現嚴重數千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經病變(日本)其他甘汞(應用百年)，氨基比林(應用47年)發現骨髓抑制阿司匹林(應用39-50)確證可致胃出血，氯酶毒應用多年發現骨髓抑制。新藥的臨床藥理評價⑴新藥指未曾在我國境內上市銷售的藥品。⑵臨床藥理研究階段是藥物研究的關鍵階段：①新藥只有通過臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否有實際應用價值，是否安全有效，是否能被藥品監督管理部門批準投產進入市場。②臨床評價研究過程也是一個發現新藥或者發現老藥新用途和某些罕見不良反應的過程。③是藥政管理部門批準新藥的最終依據。臨床試驗方法學

影響試驗結果的因素：

1.疾病本身的變異性；

2.同時患有其他疾病或應用其他藥物；

3.病人和研究者的偏因。必須遵循“重復、隨機、對照”三項基本原則

對照設置對照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對照組必須做到與受試藥組同時、同地和同條件。對照的必要性---沒有比較就沒有鑒別疾病的自愈傾向:感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？

隨機平行對照試驗將受試對象隨機、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進行比較。優點：方法簡單易行；實驗條件如能嚴格控制，基本可排除與藥物作用無關的因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來源較為方便。缺點：所需病例較多；條件均一性差；所需病例數多，試驗規模大、耗時久、花費大，

在同一患者進行自身對照試驗，也可在不同患者中進行組間交叉對照試驗。在交叉試驗中，當被比較地藥物多于2種時，采用拉丁方設計。由拉丁字母所組成的正方排列，在同一橫行與同一直列都沒有重復的字母，適用于多因素的均衡隨機。

交叉對照試驗

如：優化拉丁方：

ABCDABCD

BCDA

BDAC

CDAB

CADB

DABC

DCBA

序貫對照試驗

將受試者配對后隨機分配到兩個處理組，每得到一對試驗結果就進行一次統計分析，直至以一定的顯著性水平得出結論，即可結束試驗。優點：例數最少，耗時最短的情況下得到確切結論并中止試驗；可以盡快判別出無療效或療效差的藥物并中止試驗缺點：在實行雙盲試驗時保密性差；兩藥療效差別較大者較適用32對照組的類型安慰劑對照空白對照劑量對照陽性藥物對照可以是一個對照組或多個對照組2023/2/233對照方式平行對照（paralleldesign)交叉對照（crossoverdesign)2023/2/2342023/2/235陽性對照藥臨床試驗對照藥品應當是已在國內上市銷售的藥品。選同一家族中公認較好的品種。選擇特定的適應證和對這種適應證公認有效的藥物。陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。2023/2/2隨機

單純隨機抽樣擲幣法、投骰子法、隨機數字表法均衡隨機（分層隨機）將易控制且對試驗影響大地因素人為地使各組達到均衡一致，再對那些難控制且對試驗影響小地因素隨機處理。

均衡順序隨機

先將可能影響試驗的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進行均衡隨機處理，其他次要因素（如體重、體質、職業等）僅作記錄，不作為分組依據；然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進行分組。（推薦!）表均衡順序隨機法病情病程分組月日

2/63/6順序123456789101112131415161718192021222324重長ABABABAB短BABABABABAB輕長BABABA短ABABABA重癥：15例A組7例B組8例輕癥：9例A組5例B組4例長程：10例A組5例B組5例短程：14例A組7例B組7例總計24例

A組12例

B組12例盲法試驗

雙盲單盲

三盲40盲法意義

最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或對病人的評價以及解釋結果時出現的偏倚。2023/2/241盲法類型單盲法試驗

SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗

DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬技巧

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique

2023/2/242雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗藥1A藥安慰劑對照藥2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗藥，A安慰劑2＋3)342023/2/243盲法實施過程盲底產生應急信件準備盲底保存揭盲規定2023/2/2

安慰劑定義：沒有藥理活性的物質如乳糖、淀粉等制成與試驗藥外觀、氣味相同的制劑，作為臨床對照試驗中的陰性對照物。主要是因為試驗中患者的心理因素對病情變化、藥物療效都會產生較大的影響。45安慰劑(placebo)安慰劑效應(placeboeffect)

安慰劑的藥理效應劑量效應相關性鎮痛、鎮靜、催眠、止咳等平均有效率35%

安慰劑的不良反應劑量效應相關性

安慰劑在藥物評價中的作用排除非藥物因素的作用，降低假陽性監測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性排除精神作用在治療中的作用排除疾病本身的自發變化2023/2/246使用安慰劑對照的注意事項應在有經驗臨床藥理醫生與/或有經驗臨床醫生指導下進行。試驗前應制訂病例選擇標準與淘汰標準。急、重病人不設安慰劑對照。應確保危重病人不被選入試驗對象，并規定終止試驗的指征。在設立安慰劑對照的臨床試驗中，應對受試者進行醫療監護。參加試驗的醫生、護士應經過臨床藥理培訓，掌握必要的隨機對照臨床試驗知識。2023/2/2安慰劑

作用：排除醫師、患者精神因素在藥物治療中地干擾排除治療過程中疾病自身變化因素作為陰性對照用于隨機對照試驗，使新藥在盲法條件下得到正確地評價在有陽性對照時，安慰劑對照以監控測試方法的靈敏度

安慰劑的應用場合

在新藥研究中可用于某些作用較弱或專用于治療慢性疾病的藥物的陰性對照藥；可用于治療輕度精神抑郁癥，配合暗示，可獲得療效；對慢性疼痛病人，可作為間歇治療期藥物；一些已證實不需用藥的病人，如堅持用藥可給予安慰劑。

不得用于危、重、急性病人以安慰劑為對照組時，受試者應得到可靠的監護必需由經驗豐富的臨床醫生和臨床藥理工作者指導試驗，參加試驗的工作人員應接受過臨床藥理學培訓注意事項臨床試驗的道德要求堅持符合醫學目的的科學研究維護受試者的權益尊重受試者人格和知情同意的權利①《紐倫堡法典》②《赫爾辛基宣言》1964年提出，分別于1975年、1989年再次修訂，成為指導人體試驗的權威性綱領性的國際醫德規范。正確診斷理想療效合理方案藥物的臨床研究藥理學教研室劉鈺瑜概念

在人體（病人/健康志愿者）進行的藥品系統性研究目的

確定試驗用新藥的有效性和安全性內容臨床試驗（clinictrial）生物等效性試驗（bioequivalenttest）應遵循的原則

科學原則倫理學原則

GCP（GoodClinicPractice）和相關法規專業和統計學原則藥物的臨床研究GCP?藥物臨床試驗質量管理規范

質量標準GoodClinicalPractice一個標準2023/2/254GCP保護受試者的安全權益保證試驗數據的科學性可靠性準確性完整性兩個宗旨GCP2023/2/255法規倫理原則科學原則GCP三個原則GCP2023/2/256

受試者

監督管理部門

倫理委員會

研究者申辦者GCP

稽查員

監查員

統計人員

藥師檔

案管理人員護士四方人員實驗室GCP2023/2/257GCP準備總結報告實施、記錄批準數據處理五個環節GCP2023/2/258

有關人員的資格和職責臨床試驗的條件、程序及方案試驗資料的記錄、報告、處理和存檔試驗用藥的準備、分發、使用和回收

SOP（標準操作規程）的制訂和遵循多環節的質量保證體系六個方面GCP2023/2/259受試者的風險降到了最低；達到了預期的試驗目的；得到了準確可靠的的數據；得到了試驗藥物充分的信息；按計劃的進度和時間完成了試驗；試驗的過程符合GCP及其他現行法規；試驗數據及結果被官方認可。七個目標2023/2/260GCP61實施新藥臨床試驗的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準件符合規范的藥檢報告內容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機構合格的研究人員2023/2/262實施新藥臨床試驗的必備條件(2)規范化設計的新藥臨床試驗方案制定可操作的SOP研究者對試驗藥物研究背景的了解研究者對SFDA批準件的審批結論的理解符合規范藥檢報告的要求2023/2/263臨床試驗受試者權益的保障知情同意書（InformedConsentForm）倫理委員會（EthicsCommittee）2023/2/264知情同意知情同意（InformedConsent）：指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。2023/2/265知情同意書（InformedConsentForm）是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者須向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。

語言要通俗，對于不良反應要充分說明。2023/2/266倫理委員會（EthicsCommittee）由醫學專業人員、法律專家及非醫務人員組成的獨立組織。其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。

2023/2/267臨床試驗開始前，試驗方案需經倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方能實施。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經倫理委員會批準后方能執行。臨床試驗中發生任何嚴重不良事件，均應向倫理委員會報告。2023/2/2倫理委員會（EthicsCommittee）68

臨床試驗的基本步驟

臨床前研究↓試驗方案↓

CRF（病例報告表）制定↓向SFDA申請、批準↓中心（醫院）、主要研究者、研究者↓

PIMeeting↓

2023/2/269臨床試驗的基本步驟（續）↓

（隨機安排表）良好的組織和監查工作（分藥、監查）↓（數據管理計劃）數據管理（保證數據的正確完整）↓（統計分析計劃）統計分析（描述性統計，假設檢驗）↓統計分析報告↓臨床試驗報告↓結果的申報和發表2023/2/2新藥的臨床藥理評價⑴新藥指未曾在我國境內上市銷售的藥品。⑵臨床藥理研究階段是藥物研究的關鍵階段：①新藥只有通過臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否有實際應用價值，是否安全有效，是否能被藥品監督管理部門批準投產進入市場。②臨床評價研究過程也是一個發現新藥或者發現老藥新用途和某些罕見不良反應的過程。③是藥政管理部門批準新藥的最終依據。藥學資料；藥理、毒理學資料；省市藥品監督管理局國家藥品監督管理局注冊局國家藥品臨床研究基地新藥申請臨床形式審查現場考察原始資料核查初審批準臨床國家藥品評審中心省市藥品監督管理局形式審查現場考察原始資料核查初審國家藥品監督管理局復審藥品評價中心國家藥品監督管理局臨床評價Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期復審批準試生產批準生產國家藥品臨床研究基地Ⅳ期臨床試驗上市新藥研制上市主要程序(改劑型適應癥復方)國家藥品評審中心TheLongRoadtoaNewMedicineCandidateMedicineTestedin3-10,000Patients(PhaseIII)Studiesin100-300Patients(PhaseII)Clinical

DataAnalysisNewMedicineRegistrationFullDevelopmentFormulationsDevelopedLargeAmountsofCandidateMedicineSynthesizedExtensiveSafetyStudiesStudiesinHealthyVolunteers(PhaseI)ExploratoryDevelopmentProjectTeamandPlansSynthesisofCompoundsEarlySafetyStudiesCandidateScreeningDiscoveryIdea

新藥（化合物）的開發過程產品監督臨床試驗（人體）臨床前試驗（動物）合成檢驗與篩選研究階段

產品介紹注冊年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期

Ⅰ期74Ⅰ期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，是新藥臨床試驗的起始階段。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據。內容為藥物耐受性試驗與藥代動力學研究。試驗對象為健康志愿者。2023/2/275一期臨床試驗流程圖申辦者研究者具有任職行醫資格具有試驗方案中所要求的專業知識和經驗對臨床試驗研究方法具有豐富經驗或能得到本單位有經驗研究者指導熟悉申辦者提供的臨床試驗有關資料和文獻熟悉臨床試驗管理規范，遵守國家有關法律法規和道德規范簽訂試驗合同書制定試驗方案和知情同意書樣稿查閱臨床前實驗資料提交倫理委員會討論不批準不完善取消試驗批準根據意見整改確定參加試驗的研究人員國家食品藥品監督管理局批件藥檢部門簽發的藥品質量檢驗報告研究者手冊臨床前實驗資料2023/2/276續上表招募志愿者簽署知情同意書篩選正常志愿者，初篩合格后體檢（一般檢查及實驗室檢查）不合格合格淘汰準備試驗藥物、器材、試劑預試驗，建立藥物濃度測定方法試驗前1天住院分組，確定各組受試者人數留取標本，妥善保存，觀察不良反應并記錄按試驗方案及操作流程圖操作測定標本中藥物濃度，做好試驗記錄用規定程序計算藥代動力學參數按藥品申報要求寫好總結報告整理全部原始資料并裝訂存檔2023/2/2Ⅱ期臨床試驗

為隨機盲法對照臨床試驗，由藥物臨床基地組織有條件的醫院進行臨床試驗。其目的是確定藥物的療效適應證，了解藥物的毒副反應，對該藥的有效性、安全性作出初步評價。Ⅲ期臨床試驗

目的是在較大范圍內進行新藥療效和安全性評價。要求在Ⅱ期臨床試驗的基礎上除增加臨床試驗的病例數之外，還應擴大臨床試驗單位。多中心臨床試驗單位一般不少于3個。每個中心的病例數據不得少于20例。要求與Ⅱ期基本相似。79擴大的多中心臨床試驗。應遵循隨機對照原則。進一步評價有效性、安全性。2023/2/280治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充份的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。2023/2/281應在II期臨床試驗之后，新藥申報生產前完成。病例數：試驗組≥300例。單一適應證：隨機對照100對，另200例無對照開放試驗

2種以上適應證：隨機對照200對，另有100例無對照開放試驗對照試驗的設計：原則上與II期盲法隨機對照試驗相同，也可不設盲進行隨機對照開放試驗。2023/2/2Ⅳ期臨床試驗

也稱上市后監察，其目的在于進一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對新藥的療效、適應證、不良反應、治療方案可進一步擴大臨床試驗，以期對新藥的臨床應用價值做出進一步評價，進一步了解療效、適應證與不良反應情況，指導臨床合理用藥。83新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。2023/2/284開放試驗，不要求設對照組，但根據需要可進行小樣本隨機對照試驗。病例數：>2000例。雖為開放試驗，有關病例入選標準、排除標準、療效評價標準、不良反應評價標準等各項標準可參考II期臨床試驗的設計要求。2023/2/285臨床試驗方案設計的三要素新藥臨床試驗方案的設計2023/2/2實驗效應受試對象處理因素2023/2/286臨床試驗方案（Protocol）由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報倫理委員會審批后實施。編寫研究方案需要較高的專業水平，由多方面的專家參加，其中統計學方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP規定了臨床試驗方案應包括的內容。87藥物臨床試驗的主要文件；研究者實施臨床試驗的科學依據；監查員對試驗進行監督與核查的工作依據；協調處理研究者和受試者間糾紛的法律依據；組織和協調多中心臨床試驗：保證多中心研究可比性的工作依據。臨床試驗方案的重要性2023/2/2臨床試驗方案的撰寫

指導參與臨床試驗所有研究者如何啟動和實施臨床試驗的研究計劃書試驗結束后進行資料統計分析的重要依據申報新藥的正式文件之一，是決定新藥臨床試驗能否取得成功的主要因素我國國家藥品監督管理局頒布的《藥品臨床試驗管理規范》（GCP）中，已對試驗方案的內容作了明確的規定

一、首頁

設計臨床試驗方案的首頁，目的是讓研究者對本次臨床試驗有一個初步的印象。“XX藥X期臨床試驗方案”

“XX藥與XX藥對照治療XX（病癥）評價其有效性和安全性的隨機、雙盲臨床研究”

選什么藥物？

“XX藥X期臨床試驗方案”

治療什么病癥？

一、首頁此外，首頁上還應有：申辦者試驗方案編號(或國家藥品監督管理局批準臨床試驗的批準文號)

申辦者單位名稱本次臨床研究的負責單位試驗方案的設計者方案制定和修正時間如果是多中心研究，還可增加一頁列出參加臨床試驗的醫院名稱、各中心主要研究者和本次臨床試驗的監查員。另外，還需有統計分析單位及主要負責人。二、方案摘要

為了方便研究者對方案的快速了解，建議設立試驗方案摘要頁，內容有：試驗藥物名稱研究題目試驗目的有效性評價指標（包括主、次要指標）安全性評價指標受試者數量給藥方案試驗進度安排等三、目錄四、縮寫語表

五、研究背景資料（前言）

扼要地敘述研究藥物的研制的背景藥物的組方適應病證臨床前藥理和毒理簡況國內外臨床研究現狀已知對人體的可能的不良反應危險性和受益情況六、試驗目的及觀察指標臨床試驗往往具有一定的試驗目標，通過臨床試驗來驗證某一事先提出的假設，常常是有對照的驗證性臨床試驗，其次，通過本次實驗還可得到一些探索性的結論明確本次臨床試驗的主要目的和次要目的分別是什么在實驗目的中，應明確提出能說明主要目的的主要指標，以及還能說明其他目的的次要指標試驗目的主要目的---主要指標

主要指標應選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關研究領域已有公認的準則和標準。主要指標數量應嚴加控制。其它目的---次要指標次要指標是指與試驗主要目的有關的附加支持指標，也可以是與試驗次要目的有關的指標，在設計時也需明確說明與定義。七、試驗總體設計由于試驗設計的具體內容將貫穿于試驗方案的各個方面，所以，此處的試驗設計只需明確該設計方案的類型（平行組設計，交叉設計、析因設計、成組序貫設計等）隨機化分組方法（完全隨機化分組、分層隨機分組、配對或配伍隨機分組等）盲法的形式（單盲、雙盲等）七、試驗總體設計是多中心還是單一中心試驗另外，需簡述：所治療的病癥各組受試者例數療程給藥途徑及方法等八、受試者的選擇和退出1．診斷標準根據臨床試驗的目的具體描述中醫及西醫疾病的診斷標準中醫證候的診斷標準應附有相關癥狀的量化方法八、受試者的選擇和退出

2．入選標準用清單的方式列出本次臨床試驗合格受試者的標準，包括符合疾病和證候的診斷要求，以及入選前患者相關的病史、病程和治療情況要求；其他相關的標準，如年齡、性別等應注意的是，為了保障受試者的合法權益，患者簽署知情同意書亦應作為入選的標準之一八、受試者的選擇和退出3．排除標準制定影響研究藥物療效和安全性評價，以及從倫理角度考慮，不可作為受試者入組的病例篩選規定。八、受試者的選擇和退出4．受試者退出試驗的條件及步驟5．中止試驗的條件6剔除及脫落病例標準九、治療方案

（一）試驗藥品

1．試驗用藥品的名稱和規格

分別敘述試驗藥和對照藥的名稱（商品名、處方組成）。劑量規格、外觀、生產單位和批號。如果對照藥是安慰劑，應符合安慰劑制備要求，所有試驗藥品均應有藥檢部門的檢驗報告。

九、治療方案

（一）試驗藥品

2．藥品的包裝藥品包裝的材料，每個包裝中所含藥品的數量，如果采用雙盲雙模擬技術，還應交代其兩組藥物的組成，每個藥品包裝上所附有標簽的內容應包括藥物編號、藥物名稱，數量、功能主治、服法，貯存條件，并寫“僅供臨床研究用”和藥物供應單位。九、治療方案

（一）試驗藥品

3．藥品的隨機編盲具體描述藥品的隨機編盲的過程和隨機技術。4.藥品分配具體規定藥品分配方法和藥品發放登記要求

5．服藥方法即給藥途徑、劑量、給藥次數、條件、療程。九、治療方案

（一）試驗藥品

6．藥品清點每次隨訪時，觀察醫生詳實記錄患者接受、服用和歸還的藥品數量，用以判斷受試者服藥的依從性如何，必要時應列出計算依從性的公式。

7．藥品保存研究用藥由研究單位統一保存，按試驗設計要求發放給受試者。應有藥品保管的溫度。環境要求等。

8．合并用藥明確該項臨床試驗中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱。九、治療方案

（二）受試者的治療

（1）受試者的納入方式，包括洗脫期的處理（2）治療方法（試驗藥、對照藥的名稱、劑量、給藥時問及方式等）（3）療程及隨訪要求（4）樣本含量（5）隨機分組方法（6）盲法的要求及設計

十、臨床試驗步驟

確定多中心的任務分配研究周期和研究活動安排，可以幫助參加臨床試驗的研究者做到心中有數，有計劃、有步驟地安排臨床試驗工作。一般臨床試驗的研究周期分為洗脫篩選期、入選治療期和最后一次給藥結束后的隨訪期。不同臨床試驗各階段長短不一；各階段所安排的研究活動內容也不同，十、臨床試驗步驟

所以，在設汁方案中能具體地列出不同階段（如根據患者就診時間），觀察醫生所需填寫CRF的內容。必要的檢查、藥品發放等話動安排。對隨訪時間的誤差也需作出規定。建議附有臨床試驗工作流程圖來說明個同時期諸如采集基本情況、有效性觀察、安全性觀察和其他工作等研究活動的安排。

十一、不良事件的觀察1．與試驗用藥品有關的安全性背景資料根據申辦者提供的資料，列舉與試驗用藥品有關的、在臨床研究中需注意觀察的不良事件的情況。十一、不良事件的觀察

2．不良事件的記錄在設計方案中對不良事件應作出明確的定義。并要求研究者如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的表現、發生時問、嚴重程度、持續時間、采取的措施和轉歸。并說明不良事件的嚴重程度的判斷標準，判斷不良事件與試驗藥物關系的5級分類標準（肯定有關。很可能相關、可能有關、可疑、不可能）十一、不良事件的觀察3．嚴重不良事件的處理對在臨床試驗期間發生的任何嚴重不良事件處理辦法作出明確規定，井有相應單位聯系人和聯系電話、傳真等內容。十一、不良事件的觀察

4．應急信件的折閱與處理隨藥品下發的應急信件只有在該名患者發生嚴重不良事件，需立即查明所服藥品的種類時，由研究單位的主要研究者拆閱，即稱為緊急揭盲，一旦揭盲，該患者將退出試驗，并作為脫落受試者處理，同時將處理結果通知臨床監查員。研究人員還應在CRF中詳細記錄揭盲的理由、日期井簽字。十一、不良事件的觀察5隨訪未緩解的不良事件所有不良事件都應當追蹤，直到得到妥善解決或病情穩定。十二、有效性與安全性的評價（1）臨床有效性評估指標及標準包括主要療效指標和次要療效指標。（2）臨床安全性評估指標及標準包括實驗室檢查的異常標準和不良事件的評估。

十三、數據管理

對臨床試驗數據管理方法作出詳細規定。十四、期中分析

如果臨床試驗需要進行期中分析，需在方案中說明。

十五、統計分析1、樣本合量估計樣本含量應根據試驗的主要目標來確定。樣本含量的確定與以下因素有關，即：主要指標的性質（定量指標或定性指標）、臨床上認為有意義的差值、檢驗統計量、檢驗假設、1型和u型錯誤概率等。確定樣本含量的依據應在此闡明。

十五、統計分析2．統計分析數據的選擇在試驗方案中應對全分析數據集和符合方案集作出明確的定義，并規定對主要指標要同時進行兩個數據集的分析。對安全性分析的數據集也