第十七章治療中樞神經系統退行性疾病藥〔〕馬世平中藥藥理教研室2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第一頁，共42頁。第十七章治療中樞神經系統退行性疾病藥中樞神經系統退行性疾病是指一組由慢性進展性的中樞神經組織退行性變性而產生的疾病的總稱,是僅次于心血管疾病和癌癥的常見病多發病。病理上可見腦和(或)脊髓發生神經元退行變性、喪失。主要疾病包括帕金森病〔Parkinson’sdisease,PD〕、阿爾茨海默病〔Alzheimer’sdisease,AD〕、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側索硬化癥〔amyotrophiclateralsclerosis，ALS〕等。本組疾病的病因和發病機制尚不清楚，在眾多有關假說中，興奮毒性〔excitotoxicity〕、細胞凋亡〔apoptosis〕和氧化應激〔oxidativestress〕等假說受到廣泛重視。目前疾病的臨床療效還難以令人滿意。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第二頁，共42頁。第一節抗帕金森病藥帕金森氏病又名震顫麻木，是一種常見的慢性進展性退變疾病。臨床主要病癥有肌肉震顫、僵直、運動困難、姿勢和運動平衡失調。少數病人有記憶障礙和癡呆(原發性)。老年性血管硬化、腦炎后遺癥、慢性錳中毒、長期服用抗精神病的藥物均會引起震顫麻木的病癥。總稱為帕金森氏綜合征。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第三頁，共42頁。一、帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)，是以靜止性震顫、肌肉僵直、運動緩和、姿勢步態異常為主要特征的中樞神經退行性疾病。MonographbyJamesParkinson18172023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第四頁，共42頁。50歲以上人群中患病率為500/10萬，

65歲以上人群中患病率為1700/10萬，并隨年齡增長而增高，兩性分布差異不大。常見的中老年人神經系統變性疾病。半數左右成為嚴重腦殘2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕流行病學第五頁，共42頁。遺傳因素環境毒素年齡老化氧化應激線粒體功能障礙興奮性神經毒性學說多巴胺缺失學說……帕金森病2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕病因及發病機制第六頁，共42頁。

中腦黑質部位的多巴胺能神經元喪失，導致紋狀體的多巴胺能神經遞質大量減少，乙酰膽堿能神經功能相對占優勢。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕病理改變第七頁，共42頁。帕金森病[病因病理]帕金森病的主要病變在黑質—紋狀體多巴胺能神經通路，由于黑質中多巴胺神經元變性，DA合成減少，使紋狀體中DA含量減少，造成黑質—紋狀體通路多巴胺能神經功能缺乏，而膽堿能神經功能相對占優勢，因此產生一系列肌張力進步的病癥。DA遞質起抑制作用，抑制脊髓前角運動神經元；ACh遞質起興奮作用，興奮脊髓前角運動神經元。兩者互相對抗，處于平衡狀態，共同調節運動功能。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第八頁，共42頁。基底神經節黑質中多巴胺能神經元發出上行纖維到達紋狀體〔尾核及殼核〕，其末梢與尾-殼核神經元形成突觸，以多巴胺為遞質，對脊髓前角運動神經元起抑制作用。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第九頁，共42頁。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第十頁，共42頁。[實驗證據]

▽進步腦內多巴胺含量治療帕金森病有效。

▽耗竭腦內神經遞質多巴胺或阻斷多巴胺受體，能誘發帕金森綜合征。

▽帕金森病人死后，腦內多巴胺含量低于正常人。帕金森病2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第十一頁，共42頁。第一節抗帕金森病藥[治療原那么]恢復紋狀體DA與ACh遞質系平衡1、補充DA或沖動DA受體：擬多巴胺藥2、降低ACh：抗膽堿藥2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第十二頁，共42頁。二、擬多巴胺類藥☆目的：增加腦內多巴胺含量，增強黑質－紋狀體通路多巴胺能神經的作用。☆藥物：

多巴胺前體藥物〔左旋多巴〕

多巴胺受體沖動劑〔溴隱亭和倍高利特〕

左旋多巴的增效藥〔卡比多巴和芐絲肼及司來吉蘭〕等。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第十三頁，共42頁。〔一〕多巴胺的前體藥左旋多巴〔levodopa,L-dopa〕為酪氨酸的羥化物，是多巴胺合成的前體藥。[體內過程]L-dopa吸收后，首次通過肝臟，吸收量的95%以上在肝臟被多巴胺脫羧酶迅速轉化為DA，進入腦內的L-dopa缺乏1%。而外周的DA對消化系統〔惡心、食欲不振〕、心血管系統有副作用〔體位性低血壓，心率失常〕等。所以L-dopa常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用〔α-甲基多巴肼和芐絲肼〕。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第十四頁，共42頁。左旋多巴〔levodopa,L-dopa〕[作用及機制]L-dopa是DA的前體,通過血腦屏障后,補充紋狀體中DA缺乏而發揮治療作用。DA因不易通過血腦屏障,不能用于治療PD。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第十五頁，共42頁。[臨床效果]

80%的患者有效；

改善運動障礙和肌肉強直明顯；

精神活力增加，情緒好轉，思維表達才能改善；

對癡呆病癥無效；

長期服藥有較大的個體差異；

帕金森患者生命明顯延長，生活質量明顯進步。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第十六頁，共42頁。作用特點：①對輕癥及較年青患者療效較好，而重癥及年老衰弱患者效差；②對肌肉僵直及運動困難療效較好，而對肌肉震顫病癥效差；③起效較慢，常需用藥2-3周，病癥改善。1-6個月以上才獲得最大療效，但療效持久；④對抗精神病藥引起的錐體外系反響那么無效；⑤VB6是多巴胺羧酶的輔酶，能加速左旋多巴在外周脫羧成DA，禁用。左旋多巴〔levodopa,L-dopa〕2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第十七頁，共42頁。[不良反響]

1、胃腸反響：最常見,消化性潰瘍慎用.

2、心血管反響：可出現體位性低血壓,心律失常.

3、精神障礙：不安,焦慮,失眠.

4、不自主的異常運動：張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動等，偶見喘息樣呼吸或過度呼吸。5、開關現象〔on-offphenomenon〕：患者活動正常或幾近正常〔開〕，而突然出現嚴重的全身性或肌強直性運動不能〔關〕。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第十八頁，共42頁。藥效并發癥病程5-10年劑未現象開關現象異動癥僵住現象DA儲存消化道病癥左旋多巴長期服用引起的問題2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第十九頁，共42頁。1.維生素B6：多巴脫羧酶輔基外周付作用2.抗精神病藥：對抗左旋多巴作用藥物互相作用3.抗抑郁藥：加強左旋多巴副作用2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第二十頁，共42頁。〔二〕左旋多巴的增效藥1、氨基酸脫羧酶〔AADC〕抑制藥L-dopa常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用〔α-甲基多巴肼〕及復方制劑心寧美和芐絲肼的優點：①抑制L-dopa在外周的脫羧，副作用少；②減少L-dopa用量。將α-甲基多巴肼與L-dopa按1:10的劑量使用，可將L-dopa有效劑量減少75%。③本身不能通過BBB，因此不抑制已進入腦內的多巴脫羧為DA。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第二十一頁，共42頁。2、MAO-B抑制藥—司來吉蘭選擇性單胺氧化酶抑制劑，可抑制黑質—紋狀體中的MAO-B，減少DA的降解，增加DA在腦內的濃度。本品與L-dopa合用后，能增加療效，降低L-dopa用量，減少外周副反響，并消除長期單獨使用L-dopa出現的“開—關反響〞。近來發現其是一種有效的自由基去除劑，能保護神經元。〔二〕左旋多巴的增效藥2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第二十二頁，共42頁。3、COMT抑制藥—硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋選擇性抑制COMT，既可降低L-dopa的降解，又可減少3-OMD對其轉運入腦的競爭性抑制作用，進步L-dopa的生物利用度和有紋狀體中的濃度。硝替卡朋不易通過BBB，只抑制外周的COMT；托卡朋、恩他卡朋為新型COMT抑制藥，前者是唯一能同時抑制外周和中樞COMT的藥物，作用強，但是肝損害嚴重。〔二〕左旋多巴的增效藥2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第二十三頁，共42頁。溴隱亭〔bromocriptine〕[利舒脲、培高利特]能選擇性沖動DA受體，產生類似L-dopa效用。可減少催乳素和生長激素的釋放。不良反響較多。〔三〕DA受體沖動藥2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第二十四頁，共42頁。羅匹尼羅和普拉克索能選擇性沖動D2受體，而對D1受體幾乎沒有作用。有作為PD的早期治療藥物的趨勢。具有擬多巴胺類藥共有的不良反響，如惡心、直立性低血壓和運動功能障礙等。〔三〕DA受體沖動藥2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第二十五頁，共42頁。金剛烷胺〔amantadine〕抗病毒藥。抗帕金森病見效快而持效短。與左旋多巴合用有協同作用。可能機制：1.〔+〕多巴胺釋放2.〔-〕多巴胺再攝取3.〔+〕多巴胺受體4.〔-〕膽堿作用〔四〕促DA釋放藥2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第二十六頁，共42頁。安坦〔Artane〕〔苯海索〕：主要阻斷中樞毒蕈堿—乙酰膽堿受體，對抗中樞紋狀體內乙酰膽堿系統的興奮功能，從而緩解病人病癥。帕金森氏病患者如不能耐受L-dopa和DA受體沖動劑者，可用擬膽堿藥物治療。副作用為外周阻斷膽堿受體所致。中樞抗膽堿作用較強,而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10-1/3。對震顫、流涎作用明顯。三、抗膽堿藥2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第二十七頁，共42頁。1、PD治療,療效比左旋多巴和金剛烷胺差,適用于早期輕癥。2、作為左旋多巴治療的輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。3、對抗精神病藥引起的震顫麻木(錐體外系反響)有效。

三、抗膽堿藥2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第二十八頁，共42頁。

多巴胺的合成和代謝及藥物治療DA

DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH（酪氨酸羥化酶）NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴多巴替代治療VMT司來吉蘭單胺氧化酶抑制劑SOD利血平托卡朋COMT抑制劑司來吉蘭單胺氧化酶抑制劑AmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第二十九頁，共42頁。第二節抗阿爾茨海默病藥一、抗阿爾茨海默病發病機制簡介癡呆.ppt2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第三十頁，共42頁。二、膽堿酯酶抑制藥他克林〔tacrine〕[藥理作用及機制]1.可逆性抑制膽堿酯酶〔AChE〕；2.直接沖動M型受體和N型受體；3.促進ACh的釋放。4.增加大腦皮質和海馬的N受體密度。5.抑制單胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的攝取，促進釋放。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第三十一頁，共42頁。二、膽堿酯酶抑制藥他克林〔tacrine〕[體內過程]個體差異較大食物明顯影響其吸收肝中代謝，肝毒性是最常見的不良反響t1/22~4小時2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第三十二頁，共42頁。二、膽堿酯酶抑制藥他克林〔tacrine〕[臨床應用]與磷脂酰膽堿合用治療阿爾茨海默癡呆。[不良反響]肝毒性，惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良，大劑量出現膽堿綜合征，女性多見。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第三十三頁，共42頁。二、膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏〔第二代AChE抑制藥〕[藥理作用與臨床]對中樞AChE有更高的選擇性抑制多奈哌齊肝毒性及外周抗膽堿副作用輕；利凡斯的明可減慢APP的形成；加蘭他敏療效同他克林，但無肝毒性。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第三十四頁，共42頁。二、膽堿酯酶抑制藥石杉堿甲〔huperzineA〕[藥理作用及臨床應用]1、為強效、可逆性抑制膽堿酯酶。2、改善衰老性記憶障礙及老年性癡呆患者的記憶功能。3、用于老年性記憶功能減退及老年癡呆患者。[體內過程]口服，吸收好。生物利用度高。易通過血腦屏障。腎臟排泄。2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第三十五頁，共42頁。呫諾美林〔xanomeline〕[藥理作用及臨床應用]1、M1膽堿受體沖動藥。2、第一個能有效治療AD的M膽堿受體沖動藥。[體內過程]口服，吸收好。易引起胃腸道和心血管方面的不良反響，擬改為皮膚給藥。三、M膽堿受體沖動藥2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第三十六頁，共42頁。美金剛〔memantine〕[藥理作用及臨床應用]1、可與NMDA受體上的環苯己哌啶結合位點結合。2、谷氨酸過多時美金剛可減少谷氨酸的神經毒性作用，當谷氨酸釋放過少了，美金剛可改善記憶過程所需的谷氨酸的傳遞。3、第一個用于治療AD的NMDA受體非競爭性拮抗藥。四、NMDA受體非競爭性拮抗藥2023年2月2日中樞神經系統藥理學〔四〕第三十七頁，共42頁。第十七章治療中樞神經系統退行性疾病藥中樞神經系統退行性疾病是指一組由慢性進展性的中樞神經組織退行性變性而產生的疾病的總稱,是僅次于心血管疾病和癌癥的常見病多發病。病理上可見腦和(或)脊髓發生神經元退行變性、喪失。主要疾病包括帕金森病〔Parkinson’sdisease,PD〕、阿爾茨海默病〔Alzheimer’sdisease,AD〕、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側索硬化癥〔amyotrophiclateralsclerosis，ALS〕等。本組疾病的病因和發病機制尚不清楚，在眾多有關假說中，興奮毒性〔ex