第五講、有機合成設計技巧(Ⅲ)有機合成中的保護基反應性差異的利用合成問題的簡化有機合成戰略如何制備5-甲基-5-羥基己酮-2?一、有機合成中的保護基有機合成中的保護基1.醇羥基的保護醇羥基易發生氧化、烷基化、酰基化和削除等反應.醇羥基的醚類保護：有機合成中的保護基醇羥基混合縮醛保護：后者對酸性水溶液穩定。有機合成中的保護基醇羥基的酯(酰化)保護：有機合成中的保護基2.酚羥基的保護醇羥基易發生氧化、烷基化等反應.3.胺基的保護伯胺、仲胺有活潑氫,可發生許多反應,在合成中常需要保護.(1)轉變成鹽,對氧化劑穩定.特別適合物保護仲胺.(2)轉變成酰胺或磺酰胺,對氧化劑和烷基化劑穩定,由伯胺制備仲胺時可阻止叔胺的生成.有機合成中的保護基有機合成中的保護基生成酰亞胺的難易：芳酐+芳胺>芳酐＋脂肪胺/芳酐＋脂肪胺>脂肪酐＋脂肪胺

(3)轉變成酰亞胺,對氧化劑和酸穩定.(4)轉變成氨基甲酸酯,對酸、堿、氧化劑和酸穩定.(4)轉變成芐胺或取代芐胺,對酸、堿、格氏試劑穩定.4.羰基的保護有機合成中的保護基有機合成中的保護基5.羧基的保護羧基的保護與去保護都比較困難,當目的化合物中有羧基時,以最后形成為好.有機合成中的保護基導入基、保護基的應用1,4-二取代哌嗪的合成有機合成中的保護基即使用過量哌嗪,其烷基化也難以停留在一烷基化產物,當取代基較小時,難以分離。敏克凈的合成有機合成中的保護基肽的合成有機合成中的保護基氨基酸間的縮合產物稱為肽,酰胺鍵稱為肽鍵,兩個氨基酸形成的縮合產物稱為二肽,多個氨基酸的縮合產物稱為多肽.保護基的去除必須很易容,不影響已形成的肽鍵.羧基常用甲酯、乙酯或芐酯保護,甲酯或乙酯的水解比酰胺容易得多；芐酯可用氫解去除,不影響肽鍵.(2)氨基常用芐氧羰基或叔丁氧羰基保護,前者可用催化氫解的方法去除.有機合成中的保護基多肽的固相合成有機合成中的保護基完成下列轉變有機合成中的保護基有機合成設計有機合成中的保護基1.不同部位基團反應性差異的利用飽和羧酸的-H具有較高的反應性二、反應性差異的利用Friedel-Crafts反應反應性差異的利用利用不同部位基團的反應性差異合成乙酰丙酮的衍生物反應性差異的利用2.不同官能團反應性差異的利用與RMgX的反應活性：活潑H>>-CHO>-CO->>-COCl>-CO2R>-CH2X酰化反應活性：RCOCl~RCH=C=O>(RCO)2O>RCO2Ph>RCO2R’>RCO2H>RCONR1R2碳碳不飽鍵的加成活性：反應性差異的利用反應性差異的利用氯酶素，左旋體反應性差異的利用涉及氨基的保護、消旋體的拆分左旋體反應性差異的利用氯酶素的合成3.選擇性試劑的利用反應性差異的利用還原劑種類繁多，其中硫化堿是選擇性還劑如：金屬有機試劑對,-不飽和羰基化合物的親核加成反應有較大差異.反應性差異的利用有機鋰試劑總是1,2加成有機銅試劑總是1,4加成格氏試劑受位阻的影響.目標分子具有對稱性,稱為MolecularSymmetry目標分子經適當拆開后,也可能具有對稱性,稱之為潛在對稱性(PotentialMolecularSymmetry)茴香腦己烷雌酚,女性激素替代物三、合成問題的簡化－分子對稱性的利用苯丙砜(冶麻瘋病)合成問題的簡化合成問題的簡化合成問題的簡化合成問題的簡化?合成問題的簡化合成問題的簡化有機合成設計合成問題的簡化四、有機合成戰略1.平行合成法優先連續法.共5步反應,每步90％,總收率(90%)5=59%每步80％,總收率(80%)5=33%每步70％,總收率(70%)5=17%平行法.

共5步反應,每步90％,總收率(90%)3=73%每步80％,總收率(80%)3=51%每步70％,總收率(70%)3=34%路線a僅有3步反應,其中1步為平行反應.路線b有4步反應,其中有1步2個平行反應.路線c有5步反應,其中有2步平行反應.有機合成戰略有機合成戰略2.合理安排反應次序收率低的反應按排在前.高價格原料的反應按排在后.前面的反應要有利于后面反應的進行.是實