第二章藥物效應動力學Pharmacodynamics藥物效應動力學Pharmacodynemics--研究藥物對機體的作用及規律與作用機制藥物的基本作用量效關系與構效關系作用機理藥物與受體學習目標掌握藥物的基本作用受體理論與作用于受體的藥物分類熟悉藥物的量效關系、藥物作用的兩重性了解藥物的構效關系、藥物作用的信號轉導第一節藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應基本表現

①興奮(excitation)②抑制(inhibition)興奮作用和抑制作用在一定條件下是可以相互轉化的。

特異性與選擇性特異性(specificity)：與藥物的分子結構及理化性質等有關,影響藥物的作用選擇性(selectivity)：在一定劑量下,只影響某一(些)組織、器官(細胞、受體…)的某一(些)功能,影響藥理效應針對性,廣譜與窄譜特異性與選擇性不一定平行選擇性是相對的,受劑量影響阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock(Atropine)特異性與選擇性不一定平行治療效果副反應

毒性反應后遺效應停藥反應變態反應特異質反應對因治療對癥治療治療作用不良反應ADR對機體不利、不符用藥目的藥物作用的兩重性治療作用對因治療(治本)

補充(替代)治療基因治療對癥治療(治標)

用藥原則：急則治標,緩則治本標本兼治治療劑量下出現的與治療目的無關的藥理效應藥物本身所固有的作用由于藥物作用的選擇性低，影響多個組織器官可預知，難避免1.副反應

(Sidereaction)不良反應口干唾液分泌擴瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經對心臟的抑制解痙內臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥2、毒性反應(toxicreaction)用量過大或用藥時間過長引起的嚴重不良反應急性毒性-損害循環、呼吸、神經系統慢性毒性-損害肝、腎、骨髓、內分泌三致（癌、畸、突變）停藥后血藥濃度降到闊值以下時所殘存的生物效應苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦長期用糖皮質激素腎上腺皮質功能低下，持續數月

3.后遺效應（residualeffect）4.停藥反應

(Withdrawalreaction)長期應用某些藥物，突然停藥原有疾病或癥狀加劇。包括反跳現象和停藥癥狀

長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高

5.變態反應（Allergy）機理

D+PDP（半抗原）（全抗原）藥物不同，反應相同免疫反應與藥物原有效應無關與劑量無關用藥理性拮抗藥解救無效致敏源：藥物本身、藥物代謝物、制劑中的雜質等青霉素“燒焦”一個少女全身皮膚潰爛脫落、整個身體燒得焦黑、面部被燒得慘不忍睹……３月８日，一名深二度燒傷、已奄奄一息的年輕女子被送進青島市立醫院搶救。令醫生瞠目結舌的是，１８歲患者的燒傷竟然不是被火燒的，而是服用青霉素后引發的“自燃”，而且，患者的消化道、腎臟等器官也被嚴重燒傷！經過７天搶救，３月１５日上午，患者的各種生命體征終于得到了控制。為了供弟弟妹妹上學，王雪燕一向很節儉，想著到醫院看一下少說也得五六十元，她便來到門口的藥店，打算買些藥。藥店里的人問了問她的情況，建議她買兩種藥：青霉素V鉀片和撲熱息痛片。買了藥回到宿舍，王雪燕按照說明書，服下了兩片青霉素V鉀片和1片撲熱息痛片。本以為病情很快就能減輕，可是兩個小時過去了，沒有任何好轉。王雪燕心想：“可能是感冒來得太猛了，要加大藥量才好得快。”于是，她又吃了兩片青霉素V鉀片和1片撲熱息痛片。就是這6片藥，讓她經歷了一場此生從未有過的極度恐懼。6、特異質反應(idiosyncrasy)少數病人對藥物特別敏感（或特別耐受），反應性質與反應強度異常-反應與藥物固有藥理作用及毒性作用一致-反應嚴重程度與劑量有關-拮抗藥救治有效-與遺傳異常有關藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用

第二節藥物的量效關系量效關系劑量-效應關系(dose-effectrelationship)：

藥理效應的強弱與其劑量大小或濃度高低在一定范圍內成比例量效曲線：量反應與質反應量反應的量效曲線（Doseresponsecurve）量反應的量效曲線

-藥理效應的強弱為連續性量的變化最小有效劑量(閾劑量)最大效應(效能efficacy)在一定范圍內增加藥物劑量，效應強度隨之增加，所達到的藥理效應極限效價強度(potency)作用性質相同的藥物之間等效劑量的比較，（與劑量成反比）劑量達閾值方產生效應在一定劑量范圍內，效應與劑量成正比增加劑量，可產生最大效應達最大效應后增加劑量不再增強效應變異性(variability)最大效應(maximumeffect)藥物濃度效應強度效能(maximumefficacy)藥物濃度效應強度效價強度（potency）產生最大效應的能力反映藥物的內在活性引起等效反應的相對濃度或劑量藥物產生同一效應劑量比較強度B>A>C>D,效能A=C=D>B比較質反應的量效曲線

藥理效應的強弱隨劑量濃度的增減表現為性質的變化縱坐標為動物反應陽性率半數有效量(ED50)引起50%實驗對象出現陽性反應時藥量半數致死量(LD50)治療指數a.區段反應率b.累積反應率藥物安全性評價治療指數(therapeuticindex)LD50/ED50安全范圍(marginofsafety)ED95～LD5之間的距離治療指數(TherapeuticIndex)表示藥物安全性效應死亡治療指數第三節藥物的作用機制理化反應參與或干擾細胞代謝影響生理物質轉運影響酶的活性

影響細胞膜離子通道影響核酸代謝影響免疫機制非特異性作用受體第四節藥物與受體存在于細胞膜上、胞漿或胞核中的特殊蛋白質，能識別和傳遞信息，當與內源性神經遞質、激素、自體活性物質或藥物等配體(1igand)結合后，通過中介的信息放大系統，產生生理或藥理效應。

一、受體概念與特性內源性配體信息放大系統生理、藥理學反應功能蛋白,細胞膜或細胞內可識別微量化學物質介導細胞信號傳導Receptor藥物受體的特性：①靈敏性②特異性③飽和性④多樣性⑤可逆性⑥可調節性二、受體類型(Receptorclasses)(一)離子通道型受體

(二)G蛋白偶聯受體(三)酪氨酸激酶受體(四)細胞內受體1.門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復4次穿過細胞膜受體活化

離子通道開放

膜去極化或超極化2.G-蛋白

(鳥苷酸結合調節蛋白)細胞膜內側，由、、亞單位組成

Gs：激活ACcAMPGi：抑制ACcAMP肽鏈，7個-螺旋反復穿過細胞膜氨基酸組成不同導致配體特異性細胞內部分有GP結合區3.具酪氨酸激酶活性的受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細胞外段，與配體結合區中間段，穿透細胞膜細胞內段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子配體與細胞外段結合

構型改變酪氨酸激酶活化

殘基磷酸化

激活細胞內蛋白激酶

DNA、RNA合成加速

蛋白合成加速產生生物學效應4.細胞內受體（IntracellularReceptor）配體

皮質激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:SteroidEffectG-蛋白偶聯受體配體門控離子通道受體酪氨酸激酶受體catalysisbinding效應器GTPGDPDNA結合結構域細胞內受體三、藥物與受體的相互作用的學說受體學說1.占領學說（occupationtheory）2．速率學說(ratetheory)：

藥物作用與藥物分子和受體結合分離的速率有關。3．二態學說(twomodeltheory)：受體存在活化態和失活態。四、受體與藥物的反應動力學受體結合量與效應的關系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解離常數)=反應平衡時：受體相對結合量（[DR]/RT）決定效應的相對強弱（E/Emax）

E DRD Emax RT KD+D ==KD值為EC50時的藥物濃度值D=0

效應為0

D>

>

KD

DR/RT=100%,達最大效應

DR/RT=50%

即EC50時，KD=D

與受體結合的能力作用強度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比

pD2(=-logKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)[DR]RTEEmax=100%

0內在活性

(Intrinsicactivity,)激活受體的能力效能

激動藥（Agonist）

=100％ 部分激動藥(Partialagonist) 0%<<100%拮抗藥（Antagonist）

=0％五、作用于受體的藥物分類與激動藥競爭相同受體，結合是可逆的增加拮抗藥劑量，激動藥量效曲線平行右移激動藥最大效能Emax不變α=01、競爭性拮抗藥激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數濃度（激動藥）最大效應（%）2、非競爭性拮抗藥結合是不可逆的增加激動藥也不能取消拮抗藥的作用激動藥量效曲線右移，但不平行激動藥Emax下降，量效