Chapter15CellReceptor

1.受體概念：細胞膜或細胞內的蛋白質，特異性識別并結合胞外信號分子，進而激活胞內一系列生化反應，使細胞對外界刺激產生相應的效應。第一節受體概述多為糖蛋白受體(receptor)配體結合區域產生效應的區域膜受體胞內受體結構分類2.概念：是受體接受的細胞外的信號分子，如：激素、藥物、神經遞質、毒素等。

配體(ligand)

脂溶性配體水溶性配體3.受體分類組織特異性特異性高親和性可飽和性可逆性膜受體的特性信號跨膜傳遞細胞識別膜受體的功能膜受體的分布同一個細胞上有不同的受體

不同的細胞上有相同和不同的受體第二節膜受體的種類

及其作用方式調節單位催化單位轉換單位膜受體的分子結構單體型受體：一個蛋白分子復合型受體：兩個或多個蛋白分子離子通道型受體(ion-channellinkedreceptor)

G-蛋白偶聯受體(G-proteinlinkedreceptor)

受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase)膜受體類型概念：既為受體，又為離子通道，其跨膜信號轉導無需中間步驟。作用機理：

一、離子通道型受體乙酰膽堿受體結構模型概念：七次跨膜蛋白，胞外結構域識別信號分子（配體），胞內結構域與G蛋白耦聯二、G-蛋白偶聯型受體

（GProtein-CoupledReceptors，GPCRs）（一）受體結構特征：1.N末端；2跨膜區域；3.C末端ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRY-S-S-與配體結合G蛋白作用部位（二）配體結合結構域：1.生物胺類配體結合位點：腎上腺素，兒茶酚胺

2.多肽類激素：胰高血糖素；神經肽類激素(三）胞內結構域作用機理三、單個跨膜受體ɑ螺旋受體（一）蛋白酪氨酸激酶受體蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK）是一類催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質酪氨酸殘基磷酸化，在細胞生長、增殖、分化中具有重要作用。共同點：①通常為單次跨膜蛋白；②接受配體后發生二聚化而激活.（一）蛋白酪氨酸激酶受體1)胞外結構域2）跨膜區域3）近膜結構域4）蛋白酪氨酸激酶結構域5）激酶插入序列6）羧基末端尾巴1.非受體型以src基因產物為代表2.膜受體型根據它們的結構不同，受體型酪氨酸激酶可以分為9種類型，

其中較常見的有4種類型（1）表皮生長因子受體（EGFR）家族：EGF-R家族成員包括EGF-R（分子量為170kDa，廣泛表達于多種組織細胞中）、erbB2/neu及erbB-3基因表達產物（2）胰島素受體家族：insulinreceptor,IRinsulin-likegrowthfactor-1receptor,IGF-1R和insulinrelatedreceptor,IRR（3）PDGF/MCSF/SCF受體家族：（PDGF-αR）、PDGF-βR、巨噬細胞集落刺激因子受體（M-CSFR）以及干細胞生長因子受體（SCFR（4）成纖維細胞生長因子受體（FGFR）家族：FGFR家族成員有FGFR1、

FGFR2、FGFR3以及FGF4（一）蛋白酪氨酸激酶受體（二）蛋白絲氨酸和蘇氨酸激酶受體

receptorserine/threoninekinases

在胞內區具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，該受體以異二聚體行使功能。主要使下游信號蛋白中的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化。配體：轉化生長因子-βs（transforminggrowthfactor-βs，TGF-βs。）家族成員，包括TGF-β1~TGF-β5，1)胞外結構域2）跨膜區域3）近膜結構域4）蛋白酪氨酸激酶結構域5）激酶插入序列6）羧基末端尾巴（三）非催化型單個跨膜受體-細胞因子受體1.非催化型單一跨膜受體2.細胞因子受體的結構正常細胞：未活化時，產生很少；活化后，產量可提高成百上千倍；如活化的淋巴細胞、活化的單核/巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞等。細胞因子的來源IL-1、IL-6、IL-12、IL-18和TNF—主要由巨噬細胞產生的細胞因子細胞因子受體為跨膜糖蛋白：膜外區（細胞因子結合區）跨膜區（富含疏水性氨基酸區）胞質區（信號轉導區）

細胞因子受體細胞因子發揮廣泛多樣的生物學功能是通過與靶細胞膜表面的受體相結合并將信號傳遞到細胞內部。因此，了解細胞因子受體的結構和功能對于深入研究細胞因子的生物學功能是必不可少的。從細胞因子結合其受體開始，到某些基因轉錄的啟動，要經歷復雜的細胞內分子間的相互作用，這樣的作用過程稱為細胞因子的信號轉導；細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區、跨膜區和胞漿區組成。CC

CCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白I類細胞因子受體II類細胞因子受體TNF-R趨化因子受體1.I型細胞因子受體家族：（造血因子受體家族）2.Ⅱ型細胞因子受體家族：（干擾素受體家族）3.Ⅲ型細胞因子受體家族：（腫瘤壞死因子受體家族）4.趨化性細胞因子受體（CKR）家族：1.造血細胞因子受體超家族（I類）結構特征：是細胞因子受體中最大的一個家族，多數成員屬于多亞單位受體，其中一種或兩種亞單位多肽負責結合細胞因子膜外區序列結構相似于EpoR,即膜外N端含4個高度保守Cys,近膜側含1個Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序D2002.IFN受體家族(II類細胞因子受體家族)結構特征：兩條肽鏈組成，胞外區Fn3樣結構域由200個氨基酸殘基組成，也稱D200，并含有4個不連續的半胱氨酸，包括IFN和IL-10受體7個aa22個aaIL-10TNFTNFCD40LNervegrowthfactor(NGF)FASL3.TNFR超家族主要包括：TNF、Fas、CD40、神經生長因子受體等結構特征：這類受體富含半胱氨酸，在與細胞因子結合后三聚體化。胞外區有3-5個由40個氨基酸殘基組成的重復亞單位；每個重復亞單位含有4-6個保守的半胱氨酸；形成“配體結合區域。

TNFRI（P55，CD120a）：胞內同源序列即“死亡結構域”TNFRII（P75，CD120b）不含死亡結構域L腫瘤壞死因子受體可發揮免疫調節作用腫瘤壞死因子受體家族的CD40和FAS具有重要的免疫調節作用:CD40------------B細胞，巨噬細胞CD40L，FASL---效應T細胞CD40L+B細胞CD40—B細胞增生，Ig類別轉換CD40L+巨噬細胞CD40---巨噬細胞分泌TNFFAS+FASL----表達FASL的CTL可清除表達FAS的淋巴細胞，這是一種重要的免疫應答的負反饋調節機制。

4.

趨化因子受體（GPCRs，G-proteincoupledreceptors）屬于7次跨膜受體超家族，胞內環狀結構與Gi/Go蛋白偶聯胞外細胞膜細胞質COOHNH2G蛋白αβγCKR分類1、根據結合配體的不同，分為CXCR，CCR，XCR,CX3CR；2、根據特異性不同，分為特異性受體、共享性受體、雜合性受體（DARC：Duffy血型抗原，紅細胞趨化因子受體）、孤兒受體、病毒受體等。CC類趨化因子CC類趨化因子前兩個Cys相鄰排列大部分染色體定位于17q11.2嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞單核/巨噬細胞淋巴細胞CCL2/MCP-1CCL3/MIP-1CCL5/RANTESCCL11/EotaxinCXC類趨化因子前兩個Cys之間含有一個其他的殘基染色體主要定位于4q12-q13或4q21.21CXCL8/IL-8CXCL4/PF4CXCL1/GROαCXCL10/IP-10ELR-CXCnon-ELR-CXCELR?血管生長因子，直接作用于內皮細胞促進血管生成。抑制血管生長的因子,能抑制ELR-CXC誘導的內皮細胞趨化。淋巴細胞內皮細胞中性粒細胞C類趨化因子

CX3C類趨化因子

N端前兩個半胱氨酸之間含有其他3個氨基酸殘基染色體主要定位于16q13T淋巴細胞單核細胞NK細胞Fractalkine

膜結合型分泌型介導細胞間的粘附，并傳遞活化信號行使細胞趨化功能

N端只含兩個半胱氨酸染色體主要定位于1q23T細胞骨髓細胞XCL1/LymphotactinXCL2/SCM-1βCXCR4和CCR5是HIV感染的共受體(Coreceptors)2.CXCR4（T細胞）與CCR5（巨噬細胞）是HIV感染靶細胞的共受體。HIV感染人體細胞的過程Chem

BiolDrugDes2008;72:97–110（二）細胞因子受體的幾個特點

1.細胞因子受體共同鏈兩個或更多細胞因子受體亞單位組成異聚或多聚體形式，包括一特異性配體結合（鏈，低親和力受體）和一個參與信號轉導鏈（鏈，參與高親和力受體形成和信號轉導）。C高親和力IL-2受體gbgbaa低親和力IL-2受體中等親和力IL-2受體IL-2IL-2受體IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15RIL-21Rg-鏈參與組成的細胞因子受體共用的g鏈gC突變導致T細胞發育障礙CytokinereceptorsthatsharegCsubunitandtheirfunctions.gp130參與造血因子受體家族高親和力受體形成和信號轉導，不直接參與配體結合細胞因子受體共用鏈的意義節約；細胞因子功能替代；共用鏈缺失或功能缺陷，將引起嚴重后果，如IL-2R亞家族的

g鏈缺陷，將引起SCID。2.可溶性細胞因子受體(sCKR)產生方式：大部分為膜受體脫落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等小部分為分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物學活性：膜受體正常代謝途徑膜受體相應配體“競爭抑制劑”

應用：檢測，治療3.細胞因子受體有天然拮抗劑IL-1受體拮抗劑病毒產生的細胞因子結合蛋白，TNF，IL1細胞因子受體的信號轉導細胞因子受體的信號轉導主要利用2個信號轉導途徑：JAK(Janus

kinase)-STATRas－MAPK激酶途徑

一、細胞因子受體家族（一）細胞因子受體家族分類根據膜外區結構特征，分為五個家族：

1.免疫球蛋白超家族結構特點：膜外區具有免疫球蛋白樣功能區。成員包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體等。

轉化生長因子（TGF-）：

存在形式(有3種,不同基因編碼)：

TGF-1TGF-2TGF-3

細胞來源：T、B細胞、巨噬細胞及腫瘤細胞等。2.Ⅰ型細胞因子受體家族(造血因子受體家族)：

結構特點：膜外區近氨基端有二個保守的半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。成員包括：

IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。

3.Ⅱ型細胞因子受體家族(干擾素受體家族):

結構特點：膜外區近氨基端含有四個保守半胱氨酸殘基。成員包括：I型、II型IFN的受體。

4.Ⅲ型細胞因子受體家族

(TNF/NGF受體家族)：

結構特點：膜外區富含半胱氨酸基序。成員包括：TNF受體、NGF受體、

Fas蛋白及CD40分子。

5．趨化因子受體家族(G蛋白偶聯受體家族):

結構特點：含有7個疏水性跨膜區(-

螺旋結構)，胞質區與G蛋白(結合

GTP的蛋白)結合，將信號轉導入細胞內部。成員包括：CXCR---結合CXC型趨化因子（如IL-8）CCR---結合CC型趨化因子（如MCP-1）（二）細胞因子受體肽鏈組成及共同信號鏈

1.肽鏈組成：

A.一條肽鏈---如EPO、G-CSF的受體及趨化因子受體家族成員；

B.二條肽鏈---如IL-3、IL-5、GM-CS的受體等；

C.三條肽鏈---如IL-2及IL-15的受體。2．共同信號鏈(或共同亞單位):

指不同細胞因子受體共用的一條相同的與信號轉導有關的肽鏈。目前發現有三種共同亞單位：

γ鏈（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受體共有；

β鏈：IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有；

gp130：IL-6、IL-12的受體共有。（三）可溶性細胞因子受體

存在:血清、尿液等體液。目前知道的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、

sIFN-γ、sTNF受體等。可能作用A.與膜受體競爭結合細胞因子，抑制細胞因子的作用。

B.與細胞因子結合,轉運至機體相關部位，增加局部細胞因子的濃度，發揮其生物學作用。

二、細胞因子受體的信號轉導

JAKs-STATs途徑：

JAKs（Janus

kinasesorJustanotherkinases）：屬于非受體型胞漿酪氨酸蛋白激酶。

STATs（signaltransducersandactivationsoftranscription，信號轉導和轉錄活化因子）：是一種

DNA結合蛋白。

信號轉導過程：

細胞因子結合受體（二聚化或三聚化）

JAKs激活受體胞漿區酪氨酸殘基磷酸化與STATs（SH2區）結合

蛋白酪氨酸激酶活化

STATs（形成二聚體）離開受體，入核調節靶基因的表達。（四）具有鳥嘌呤環化酶活性的受體第三節胞內受體一、胞內受體的基本結構二、DNA-蛋白質相互作用的結構基礎（二）胞內受體

包含四個區高度可變區DNA結合區激素結合區鉸鏈區第四節受體作用的特點1.高度專一性2.高親和力3.可飽和性4.可逆性5.產生特定的生理效應第五節受體活性的調節一、磷酸化和去磷酸化二、配體-受體復合物的內化和降解三、膜磷脂的含量、成分和代謝信號分子與受體相互作用的復雜性一種信號只能同一種受體作用，但能作用于不同的靶細胞引起不同效應。一個細胞表面有幾十甚至上千種不同的受體同時與細胞外基質中的不同信號分子起作用，這些信號分子共同作用的影響比任何單個信號所起的作用都強得多。不同信號產生相同的效應。細胞應答信號轉導概述幾個概念信號分子信號轉導途徑胞內信號級聯放大第二信使是細胞通訊的基本概念,強調信號的產生、分泌與傳送,即信號分子從合成的細胞中釋放出來,然后進行傳遞。信號傳導(cellsignalling)細胞之間通過細胞表面的信息分子相互作用，引起細胞反應的現象。指外界信號分子作用于細胞表面受體，引起胞內信使的濃度變化，進而導致細胞應答反應的一系列過程即信號的識別、轉移與轉換。細胞識別（cellrecognition）信號轉導（signaltransduction）信號分子

信號轉導途徑通過G蛋白偶聯方式，即信號分子同表面受體結合后激活G蛋白，再由G蛋白激活效應物，效應物產生細胞內信號;結合的配體激活受體的酶活性，然后由激活的酶去激活產生細胞內信號的效應物。

信號級聯放大細胞應答細胞對外部信號的應答通常是綜合性反應:基因表達的變化、酶活性的變化、細胞骨架構型的變化、通透性的變化、DNA合成的變化等第二信使(secondmessengers)

由細胞表面受體接受信號后轉換而來的細胞內信號稱為第二信使。cAMP、cGMP、1,2-二酰甘油(DG)、1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)、Ca2+

信號轉導途徑第一節由G蛋白偶聯受體介導的信號轉導離子通道腺苷環化酶：磷脂酶C：磷脂酶A2磷酸二酯酶鳥苷環化酶：G蛋白G蛋白偶聯受體效應蛋白效應磷脂酰信號通路

cAMP信號通路胞外信號分子cGMP信號通路受體必須與G蛋白結合才能產生信號傳導效應。G蛋白偶聯的受體多為一些激素類受體。G-proteinlinkedreceptorG蛋白偶聯受體受體中含有7段疏水性跨膜序列

G蛋白(鳥苷酸結合蛋白)由三個亞單位組成，和亞基屬于脂錨定蛋白；位于細胞膜受體與效應器之間的轉導蛋白；具有結合GDP或GTP的能力，有GTP酶活性；可激活效應蛋白，實現信息轉導功能。而與GTP結合時則為有活性狀態G蛋白循環α亞基結合GDP時是無活性狀態，GTP的水解又使其返回無活性狀態G蛋白的類型受體：①激活型受體（Rs）或抑制型受體（Ri）G蛋白：②活化型調節蛋白（Gαs）或抑制型調節蛋白（Gαi）同一個信號分子作用到不同的G蛋白偶聯受體，可能產生截然相反的效果。離子通道腺苷環化酶：磷脂酶C：磷脂酶A2磷酸二酯酶鳥苷環化酶：G蛋白G蛋白偶聯受體效應蛋白效應磷脂酰信號通路

cAMP信號通路胞外信號分子cGMP信號通路cAMP信號通路G蛋白腺苷環化酶,ACcAMP蛋白激酶A,PKA

配體G蛋白偶聯受體效應蛋白(AC)腺苷酸環化酶(AC)Gα活化后可催