免疫學細胞因子課件第一頁，共九十八頁，2022年，8月28日細胞因子的定義(definition)主要由免疫細胞所分泌的能調節細胞生長、分化，具有免疫調節效應，參與炎癥反應和創傷愈合的小分子多肽或蛋白。在免疫細胞分化發育、免疫調節、炎癥反應、造血功能中發揮重要作用。

第二頁，共九十八頁，2022年，8月28日一、研究簡史第一個時期：50－70年代中期1974細胞因子1957

Isaacs發現IFN1962巨噬細胞移動抑制因子1969單核因子，淋巴因子第三頁，共九十八頁，2022年，8月28日第二個時期：70年代中后期－80年代初期一、研究簡史主要問題：一種因子多種名稱一種作用一種因子重點研究了其產生及其靶細胞、性質、作用、檢測方法1979年，統一命名白細胞介素第四頁，共九十八頁，2022年，8月28日一、研究簡史第三個時期：80年代中期至今細胞因子基因克隆，基因工程細胞因子，重組細胞因子第五頁，共九十八頁，2022年，8月28日二、細胞因子的分類(classify)白細胞介素(interleukin,IL1~23)干擾素(interferon,IFN,,)腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF,)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)生長因子(growthfactor,GF)趨化性細胞因子(chemokine)第六頁，共九十八頁，2022年，8月28日

1、白細胞介素（interleukins，ILs）

最初是指由白細胞產生又在白細胞間起調節作用的細胞因子。

現在的概念：指一類分子結構和生物學功能已基本明確，具有重要調節作用而統一命名的細胞因子。第七頁，共九十八頁，2022年，8月28日功能有：（1）促進細胞免疫主要有IL-1、IL-2、IL-12、IL-15（2）促進體液免疫主要有IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、

IL-13第八頁，共九十八頁，2022年，8月28日（3）刺激骨髓多能造血干細胞和/或各系不同分化階段前體血細胞生長和分化主要有IL-3、IL-7、IL-11。（4）參與炎癥反應重要的炎癥介質：主要有IL-1、IL-6、

IL-8和IL-16。其中IL-1、IL-6同TNF一樣，均稱為內源性致熱原。第九頁，共九十八頁，2022年，8月28日2、干擾素（interferon，IFN）(1)概念

病毒等干擾素誘生劑作用于細胞后產生的一種具有干擾病毒復制、抗腫瘤和參與免疫調節等功能的糖蛋白。第十頁，共九十八頁，2022年，8月28日(2)種類[1]

IFN-α

[2]IFN-β[3]IFN-γ白細胞成纖維細胞T細胞Ⅰ型Ⅱ型免疫干擾素

第十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日第十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日(3)生物學功能

[1]

抑制病毒[2]

抗腫瘤[3]

免疫調節

增強NK、CTL和Mo的活性增強MHC分子的表達第十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日第十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日3、集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）概念

是一類能刺激骨髓多能造血干細胞和不同發育分化階段的造血祖細胞增殖分化，在半固體培養基中形成細胞集落的細胞因子，稱集落刺激因子。分類GM-CSF、G-CSF、M-CSF、

Multi-CSF即IL-3、SCF、EPO等粒細胞

-巨噬細胞集落刺激因子（

GM-CSF）、單核

-巨噬細胞集落刺激因子（

M-CSF）、粒細胞集落刺激因子（

G-CSF）。此外，紅細胞生成素（

erythropoietin，

EPO）、干細胞生長因子（

stemcellfactor，

SCF）和血小板生成素（

thrombopopoietin，

TPO）

第十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日第十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日第十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日第十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日4、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）(1)概念因能使腫瘤組織發生出血性壞死，而得名。第十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日(2)分型：

[1]TNF-α

活化的單核/巨噬細胞產生

[2]TNF-β

活化的T細胞產生惡液質素淋巴毒素（LT）。第二十頁，共九十八頁，2022年，8月28日第二十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日5、生長因子（growthfactor，GF）

是一類主要具有刺激細胞生長功能的細胞因子。種類很多。其中在免疫調節方面起重要作用的是轉化生長因子（TGF-β）。TGF-β的重要功能是對T細胞和單核/巨噬細胞活性有顯著抑制作用。第二十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日6、趨化性細胞因子（chemokine）是一個有眾多成員的前炎性因子家族，多種淋巴細胞和非淋巴細胞能產生此類因子。主要功能：招募血液中的單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等進入感染發生的部位。第二十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日趨化性細胞因子（chemokine）是一個蛋白質家族，此家族由十余種結構有較大同源性，分子量多為8～10kD的蛋白組成。在氨基端多含有一或兩個半胱氨酸。第二十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日根據半胱氨酸的排列方式，將趨化性細胞因子又分為亞家族。

兩個半胱氨酸按Cys-X-Cys（半胱氨酸－任一氨基酸－半胱氨酸）方式排列－－－α亞家族，也稱CXC趨化性細胞因子；以Cys-Cys方式排列－－β亞家族，也稱CC趨化性細胞因子。氨基端只有一個半胱氨酸（Cys）－－γ亞家族趨化性細胞因子，也稱C趨化性細胞因子。第二十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日

趨化性細胞因子主要由白細胞與造血微環境中的基質細胞分泌，可結合在內皮細胞的表面，具有對中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性細胞和嗜堿性細胞的趨化和激活活性。1、IL-8是α亞家族系的代表，對中性粒細胞有趨化作用。2、單核細胞趨化蛋白-1（monocytechemotacticprotein-1，MCP-1）是β亞家族的代表，可趨化單核細胞。3、淋巴細胞趨化蛋白（lymphotactin）是γ亞家族的代表，對淋巴細胞有趨化作用。第二十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日第二十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日第二十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日粒細胞

-巨噬細胞集落刺激因子（

GM-CSF）、單核

-巨噬細胞集落刺激因子（

M-CSF）、粒細胞集落刺激因子（

G-CSF）。此外，紅細胞生成素（

erythropoietin，

EPO）、干細胞生長因子（

stemcellfactor，

SCF）和血小板生成素（

thrombopopoietin，

TPO）

第二十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日三、細胞因子的共同特性Somethingincommon第三十頁，共九十八頁，2022年，8月28日（一）理化特性1．糖蛋白，低分子量（15－30kD）。

2．多數以單體形式存在。

3.細胞因子間無明顯同源性。第三十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日（二）分泌特點1．以旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或內分泌（endocrine）的方式發揮作用。

2．短時自限性。

3．一種細胞因子可由多種細胞產生。第三十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日細胞因子通常在內質網中合成，在高爾基氏體內糖基化，然后大多通過自分泌形式作用于自身細胞和旁分泌方式作用于鄰近細胞，其作用方式是短暫地產生并在局部發揮作用。也有的可以通過循環系統作用于遠處細胞，即內分泌形式。以旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或內分泌（endocrine）的方式發揮作用第三十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日第三十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日短時自限性。細胞因子的合成和分泌是一個短促的、自我限量的過程。當淋巴細胞與刺激劑一起溫育時，6-8h后，在培養上清液中即可檢出細胞因子，24-72h時CKs可達最高水平，但CKs引發的細胞響應卻是緩慢的。第三十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日一種細胞因子可由多種細胞產生。如IL-1的產生細胞包括免疫活性細胞，如B細胞；抗原遞呈細胞，如巨噬細胞、樹突狀細胞、星形細胞等；此外還有內皮細胞、滑膜細胞、平滑肌細胞等。第三十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日（三）作用特點細胞因子需與靶細胞膜上的特異性的、高親和力的受體結合后，才能介導生物效應。細胞因子與其受體的解離常數KD1≈10-11～10-12mol／L，比抗原抗體的結合（KD≈10-7～10-11mol／L）和MHC肽段的結合（KD≈10-6mol／L）的親和性顯然要高得多。1．由受體介導，高親和力。

第三十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日

大部分細胞因子，包括由特異性抗原誘生的細胞因子，均以非特異方式起作用，既不與抗原反應，也不表現抗原特異性。它們的作用不受組織相容性抗原（包括MHC-I、Ⅱ類分子）的限制，也不與組織相容性抗原、抗免疫球蛋白抗體和抗獨特型抗體相互作用。

2．非特異性，不受MHC限制。第三十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日細胞因子有很強的生物學活性，在極微量（10-10～10-15mol／L）水平就能發揮明顯的生物學作用。3.高效性。第三十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日細胞因子繁多的產生途徑，擴大了細胞因子的多效性，而且多種細胞產生同一種細胞因子，為細胞因子之間的相互作用提拱了物質基礎。構成一個復雜的開放式的細胞因子網絡4.多效性，重疊性或拮抗性。第四十頁，共九十八頁，2022年，8月28日單一的刺激如抗原、絲裂原、病毒感染等使同一細胞產生多種細胞因子一種細胞因子又可作用于不同類型的靶細胞第四十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日細胞因子影響和作用的靶細胞是多種多樣的，包括淋巴細胞、單核-巨噬細胞、多形核細胞、胸腺細胞、NK細胞、骨髓細胞、血小板、成纖維細胞、破骨細胞和內皮細胞等。

5.網絡性。第四十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日6、一種細胞因子可具有多種生物學活性7、細胞因子常具有生理和病理的雙重作用如IL-6，參與抗體形成、B細胞分化及增殖的調節，并具有較強的抗病毒活性，還參與炎癥反應、影響血細胞生成。

8、細胞因子的功能不僅能調節免疫系統，而且還在免疫系統與神經內分泌系統之間發揮重要的橋梁作用。

第四十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日細胞因子作用的網絡性丘腦下部第四十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日第四十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日四、細胞因子的生物學活性Functionofcytokines第四十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日(一)介導天然免疫此類細胞因子主要由單核巨噬細胞分泌,表現為抗病毒和細菌感染的作用.抗病毒的細胞因子:IFN/;IL-12;IL-15抑制和排除細菌的細胞因子(前炎癥細胞因子):TNF-;IL-1;IL-6;趨化性細胞因子IL-10:天然免疫的負調節因子.第四十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日第四十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日(二)介導和調節特異性免疫應答介導和調節特異性免疫應答的細胞因子主要由抗原活化的T淋巴細胞分泌,調節淋巴細胞的激活,生長,分化和效應.第四十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日在受到抗原的刺激后，淋巴細胞的活化受到細胞因子的正負調節。如IFN-γ通過刺激抗原提呈細胞表達MHCII類分子促進CD4+細胞的活化；TGF-β可抑制巨噬細胞的激活。第五十頁，共九十八頁，2022年，8月28日多種細胞因子可刺激免疫活性細胞的增殖如IL-2和IL-4是T細胞的自分泌生長因子，也是B細胞的旁分泌生長因子；IL-4和IL-3協同刺激肥大細胞的增殖；IL-5刺激嗜酸性粒細胞的生長。第五十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日細胞因子刺激免疫活性細胞的分化IL-12促進初始CD4+T細胞分化成Th1細胞

IL-4促進初始CD4+T細胞分化成Th2細胞。第五十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日第五十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日

B細胞在分化過程中發生的類別轉換也是在細胞因子的作用下實現的，如IL-4刺激B細胞產生IgE；IFN-γ刺激B細胞產生IgG；TGF-β刺激B細胞產生IgA。從這個意義上講，細胞因子決定了B細胞產生的免疫球蛋白的類別,使其介導不同的效應功能。

第五十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日在免疫應答的效應階段，多種細胞因子刺激免疫細胞對抗原性物質進行清除

IFN-γ促進CTL成熟，IL-2刺激CTL的增殖與分化,并殺滅微生物，尤其是胞內寄生物。Th1細胞IFN-γ和IL-2IFN-γ是一種重要的巨噬細胞激活因子(MAFs)單核吞噬細胞殺滅微生物激活單核吞噬細胞殺滅微生物激活增強NK細胞的細胞毒活性Th2細胞分泌分泌IL-4和IL-5嗜酸性粒細胞分化，使其能夠殺傷蠕蟲刺激第五十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日有些細胞因子如TGF-β在一定條件下也可表現免疫抑制活性。它除可抑制巨噬細胞的激活外，還可抑制CTL的成熟。分泌TGF-β的T細胞表現抑制性T細胞的功能。某些腫瘤細胞因分泌大量的TGF-β，而逃避機體免疫系統的攻擊。第五十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日(三)誘導凋亡IL-2誘導抗原活化的T細胞凋亡,限制免疫應答的強度TNF誘導腫瘤細胞凋亡第五十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日SCF

(stemcellfactor)GM-CSF;G-CSF;M-CSFEPO

(erythropoietin)IL-4;IL-7;IL-11TPO

(thrombopoietin)(四)刺激造血第五十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日在免疫應答和炎癥反應過程中，白細胞、紅細胞和血小板不斷被消耗，因此機體需不斷從骨髓造血干細胞補充這些血細胞。由骨髓基質細胞和T細胞等產生刺激造血的細胞因子在血細胞的生成方面起重要作用。第五十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日SCF作用于造血干細胞后，使其對多種集落刺激因子具有應答性

GM-CSF、M-CSF和G-CSF

刺激粒細胞和單核細胞的產生。IL-4加GM-CSF刺激朗格漢斯細胞分化為樹突狀細胞。

IL-7

刺激未成熟T細胞前體細胞的生長與分化。

EPO

刺激骨髓紅細胞前體使之分化為成熟紅細胞。

IL-11和血小板生成素（thrombopoietin，TPO）均能具可刺激骨髓巨核細胞的分化、成熟和血小板的產生。第六十頁，共九十八頁，2022年，8月28日第六十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日五、細胞因子的受體第六十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日細胞因子的受體(receptor)為跨膜蛋白,與相應細胞因子結合,啟動細胞因子的信號轉導,而發揮作用(一)細胞因子受體的分類

5個家族第六十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日第六十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日(二)多亞單位受體

與細胞因子受體共用亞單位細胞因子結合亞單位--結構各異信號傳遞亞單位--結構相同第六十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日如人IL-3,IL-5,GM-CSF受體有同一信號傳遞亞單位,在功能上有很大重疊性,均可作用于造血干細胞IL-2,IL-4,IL-7,IL-5,IL-9,IL-15受體有相同的鏈第六十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日第六十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日I型細胞因子受體家族受體的多數成員屬多亞單位受體，其中一種亞單位是細胞因子結合亞單位，另一種是信號傳遞亞單位。多種I型細胞因子受體有共用的相同的信號傳遞亞單位。如人IL-3、IL-5和GM-CSF受體均由α和β亞單位組成，其中α亞單位是細胞因子結合亞單位，結構各異，β亞單位是同一種150kD的信號傳遞亞單位。因此，IL-3、IL-5和GM-CSF在功能上有很大的重疊性，如均可作用于造血干細胞。IL-6受體由α和β亞單位組成，其信號傳遞亞單位是一種130kDa的跨膜糖蛋白（gp130），IL-11和IL-6

受體有相同的gp130信號傳遞亞單位。IL-2受體由α、β、γ三個亞單位組成，β鏈和γ鏈為信號傳遞亞單位。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15

受體都有相同的γ鏈。IgSFI型I型II型第六十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日六、細胞因子的應用第六十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日細胞因子的應用細胞因子有廣泛的生物學作用,是重要的生物應答調節劑(biologicalresponsemodifier,BRM),用于治療某些疾病.國外已批準用于臨床的細胞因子基因產品有:EPO,IFN,G-CSF,GM-CSF,IL-2,IL-11等第七十頁，共九十八頁，2022年，8月28日應

用

領

域第七十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日感染性疾病:IFN,TNF單抗,重組IL-1R拮抗劑腫瘤:IL-2,IFN移植物的排斥:抗IL-2或IL-2R制劑血細胞減少癥:EPO,CSF超敏反應:IL-4,IL-13抑制劑自身免疫性疾病:IL-10,抗IL-2或IL-2R制劑第七十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日1、感染性疾?。↖mmunitytoinfectiousdisease）給

BSS患者注射重組

IL-1受體拮抗劑或有中和活性的

TNF-α

單克隆抗體可明顯降低其死亡率。細菌性膿毒血癥休克（bacterialsepticshock,BSS）可在感染細菌后數小時發生。細菌細胞壁內毒素刺激巨噬細胞產生過量的IL-1和TNF-α

是BSS發生的重要原因。第七十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日干擾素已被用于病毒性感染如病毒性肝炎、角膜炎和感染性生殖器疣的治療。IFN-γ

對利什曼原蟲和弓形蟲感染也有療效。

IL-5可被用于寄生蟲感染；

IL-12可被用于糾正艾滋病(AIDS)病人Th1細胞的進行性減少。第七十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日2、腫瘤（Immunitytotumors）由IL-2活化的NK細胞被稱為淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)。

LAK細胞具有廣譜的腫瘤殺傷活性。根據這一性質，人們進行了在體外用IL-2誘生LAK細胞，然后回輸到患者體內治療３惡性腫瘤的嘗試，這一療法在某些腫瘤患者取得了使腫瘤縮小的效果。近年發現用組合細胞因子(IL-1、IL-2、IFN)加抗CD3mAb誘導的殺傷細胞，稱CIK(cytokineinducedkillers),其殺瘤作用強于LAK。第七十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日將IL-2和腫瘤疫苗一起使用能明顯增強CTL/NK細胞的活性，提高機體的抗腫瘤功能。拮抗IL-2或IL-2受體的制劑也可用于T細胞性白血病的治療。第七十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日IL-6是漿細胞瘤細胞的自分泌生長因子，促進多發性骨髓瘤的形成和發展。高水平表達IL-6的IL-6轉基因小鼠表現廣泛的、致死性的漿細胞增殖。應用IL-6的單克隆抗體可抑制體外培養漿細胞的增殖和多發性骨髓瘤的發展。IFN-α因可抑制細胞的增殖對白血病和艾滋病相關的Kaposi‘s肉瘤有療效。第七十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日3、移植物的排斥（Inhibittherejectionofimplant）抗IL-2或IL-2受體的制劑可抑制同種移植物的排斥。在動物實驗中，用偶聯白喉毒素的IL-2選擇性殺傷活化的T細胞，可抑制腎及心臟移植后的排斥反應。注射重組IL-1受體拮抗劑可明顯延長動物心臟移植物的存活。第七十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日4、血細胞減少癥（Therapyofhaemolyticanaemias）多種細胞因子可被應用于血細胞減少癥的治療?？捎肎M-CSF、M-CSF和G-CSF治療白細胞減少癥，EPO治療紅細胞減少癥，IL-11治療血小板減少癥。第七十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日5、超敏反應（Inhibitinghypersensitivity）IL-4和IL-13可誘導B細胞發生免疫球蛋白重鏈的類別轉換而分泌IgE。因此，抑制IL-4和IL-13可能預防、治療I型超敏反應。

第八十頁，共九十八頁，2022年，8月28日6、治療自身免疫性疾?。═herapyoftheautoimmunnitydiseases）IL-10可能治療由Th1細胞引起的自身免疫性疾病。中和IL-2或IL-2受體的制劑可能用于某些自身免疫性疾病的治療。抗TNF的中和抗體可以減輕類風濕關節炎患者的關節損傷。第八十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日七、幾種細胞因子簡介第八十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日1、IL-1

1972主要由活化的單核巨噬細胞產生（1）參與免疫調節促進Ｔ細胞活化（2）介導炎癥反應內源性致熱原（3）影響組織代謝第八十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日2、IL-2

1976主要由活化的Th細胞產生,IL-2是一種自分泌和旁分泌因子，不進入血液。（1）分子生物學結構133個AA，15.5kD基因4號染色體長臂受體基因定位在10號染色體第八十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日第八十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日受體類型分布T細胞，B細胞，NK細胞IL-2R

:CD2555kD低親和力IL-2R

:CD12270-75kD中親和力sIL-2R:可與IL-2R競爭，起抑制作用第八十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日IL-2的主要生物學活性有：

1．IL-2能維持T細胞在體外生長。2．誘導活化的T細胞（LAK）、TC等殺傷細胞的分化和效應功能，誘導這些細胞產生IFN-γ、IFN-α等細胞因子。3．增強NK細胞的活性。4．促進Ｂ細胞的增殖和分泌抗體。第八十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日3、IL-4

1982主要由活化的Th細胞產生生物學效應促進Ｔ細胞活化增殖促進Ｂ細胞增殖和分泌抗體增強巨噬細胞活性刺激造血干細胞生長第八十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日1．IL-4是迄今發現的唯一能使休止期B細胞增殖的細胞因子。IL-4有抑制前B細胞生長的調節。IL-4可刺激活化的B細胞合成IgGl和IgE；抑制活化的B細胞合成IgM、IgC3、Ig2a和IgG2b，IL-4可使活化的B細胞增強Ige低親和力受體的表達。2．IL-4能誘導胸臆細胞增殖，對成熟的TH和CTL細胞也有促增殖作用，可增強CTL的細胞毒活性。此外IL-4還抑制IL-2刺激CTL和LAK的活性。單獨使用IL-4或與其他細胞因子聯用，可刺激T細胞系增殖。第八十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日3．IL-4是巨噬細胞激活因子，增強巨噬細胞表達MHC—Ⅱ類分子。4．IL-4是肥大細胞生長因子，它與IL-3協同刺激肥大細胞增殖。5．IL-4與IL-2協同刺激腫瘤浸潤淋巴細胞（TlL），增強其殺瘤活性。它與G—CSF（粒細胞克隆刺激因子）或紅細胞生成素協同作用，可增強多型核白細胞或紅細胞的生長。6．IL-4可抑制程序性淋巴細胞死亡。