先心病相關肺動脈高壓第一頁，共二十五頁，2022年，8月28日肺動脈高壓是先天性心臟病

重要而且常見的并發癥PAH-CHD的發病率高大體發病率為例/百萬兒童PAH-CHD發病率可達2.2例/百萬5%-10%的成人CHD患者會并發PAH艾森曼格綜合征在PAH-CHD患者中占比高4%-10%的CHD患者會發展成為艾森曼格綜合征未修復缺損的CHD患者，艾森曼格綜合征發生率可增高至30%艾森曼格綜合征示意圖1.葛輝敏,等.基層醫學論壇,2008(1):20-22.2.GalieN,etal.Drugs,2008,68(8):1049-1066.3.vanLoonRLE,etal.Circulation,2011,124(16):1755-1764.4.GuptaV,etal.Heartfailureclinics,2012,8(3):427-445.

圖片引自BricknerME,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2000,342(4):334-342.第二頁，共二十五頁，2022年，8月28日肺高壓的最新分類1.肺動脈高壓(PAH)1.1特發性PAH1.2遺傳性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK-1,

ENG,SMAD9,

CAV1,KCNK31.2.3Unknown1.3藥物和毒物誘導1.4相關因素1.4.1結締組織病1.4.2HIV感染1.4.3門靜脈高壓1.4.4先天性心臟病1.4.5血吸蟲病1’.肺靜脈閉塞病和/或肺毛細血管瘤1”.新生兒持續性肺高壓(PPHN)2.左心疾病相關PH2.1左心室收縮功能障礙2.2左心室舒張功能障礙2.3瓣膜疾病2.4先天性/獲得性左心流入道/流出道阻塞和先天性心肌病3.肺部疾病和/或缺氧相關PH3.1慢性阻塞性肺疾病3.2間質性肺疾病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障礙3.5肺泡低通氣障礙3.6高原環境下慢性缺氧3.7發育不良性肺疾病4.慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)5.病因未明多因素所致PH5.1血液疾病5.2系統性疾病5.3

代謝性疾病5.4其它疾病5.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D34-D41.第三頁，共二十五頁，2022年，8月28日PAH-CHD可進一步分為四類5.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D34-D41.PAH-CHD艾森曼格綜合征左向右分流PAH同時伴隨CHD術后PAH第四頁，共二十五頁，2022年，8月28日PAH-CHD發病機制與疾病進程先天性體循環至肺循環分流肺血流增加血管內皮功能失調，產生器質性肺血管病變肺血管阻力升高反向分流：肺循環至體循環分流艾森曼格綜合征血管內皮功能失調擴張肺血管的物質減少（一氧化氮，前列環素）縮血管物質增多（內皮素-1，血栓素A2）器質性肺血管病變肺血管平滑肌肥厚肺血管叢狀改變內膜纖維化、血管閉塞6.中華醫學會小兒外科學分會心胸外科學組,中華小兒外科雜志,

2011,(32)4:1-13.第五頁，共二十五頁，2022年，8月28日中國PAH-CHD患者比例高登記研究提示：中國所有1類PAH中，PAH-CHD比例最高7.JiangX,etal.Currenthypertensionreports,2013,15(6):638-649.8.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D51-D59.43%第六頁，共二十五頁，2022年，8月28日合并PH的CHD患者

出現并發癥及死亡風險高合并PH的CHD患者的全因死亡風險是不合并PH的CHD患者的2倍余合并PH的CHD患者出現并發癥的風險是不合并PH的CHD患者的3倍余2.69(2.41,2.99)P<0.0013.01(2.80,3.22)P<0.0019.LoweBS,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2011,58(5):538-546.第七頁，共二十五頁，2022年，8月28日合并PH的CHD患者的預后差各年齡段合并PH的CHD患者的累計生存率均低于不合并PH的CHD患者9.LoweBS,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2011,58(5):538-546.時間（年）第八頁，共二十五頁，2022年，8月28日是是癥狀，體征，提示肺高壓的病史考慮最常見的肺高壓病因（如左心疾病，肺病）超聲心動圖符合肺高壓表現?不太可能是PH病史，體征，風險因素，ECG，

X光，肺功能檢查（包括DLCO），考慮行血氣分析，HR-CT考慮其他原因或復查確診心臟或肺部疾病?沒有嚴重PH/RV功能障礙的征象有嚴重PH/RV功能障礙

的征象V/Q閃爍掃描不符合（unmatched）灌注缺損?治療潛在疾病轉診給肺高壓專家／中心可能是CTEPH

CT血管造影，RHC加PA(PEA專家／中心)RHC

mPAP≥25mmHg,PAWP

≤15mmHg,PVR>3Woodunits可能是PAH

特殊診斷學檢查考慮其他原因是否否是否是否注：CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;DLCO:一氧化碳彌散量;ECG:心電圖;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺動脈壓;PA:肺動脈造影;PAWP:肺動脈楔壓;PEA:肺動脈內膜切除術;PVR:肺血管阻力;RHC:右心導管;RV:右心室;V/Q:通氣/灌注比10.HoeperMM,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D42-D50.肺動脈高壓的診斷流程第九頁，共二十五頁，2022年，8月28日肺動脈高壓的循證治療原則11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.在醫療人員的監督下進行運動訓練(I-A)社會心理支持(I-C)避免過度激烈的軀體活動(I-C)避免妊娠(I-C)流感和肺炎球菌免疫接種(I-C)一般措施和支持療法口服抗凝劑:IPAH,遺傳性PAH和服用食欲抑制劑導致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿劑(I-C)吸氧(I-C)地高辛(IIb-C)專科轉診

(I-C)急性血管反應性試驗

(對于IPAH為I-C級)(對于APAH為IIb-C級)開始使用獲得批準的

PAH用藥血管反應性陰性FCI-IIICCB(I-C)持續陽性(FCI-II)持續使用CCB否血管反應性陽性是注：APAH:疾病相關的PAH;CCB:鈣通道阻滯劑;FC:功能分級;IPAH:特發性PAH第十頁，共二十五頁，2022年，8月28日目前批準的PAH靶向治療藥物推薦等級證據級別*WHOFCⅡ級WHOFCⅢ級WHOFCⅣ級ⅠA或B安立生坦、波生坦馬昔騰坦??Riociguat?

西地那非他達拉非安立生坦、波生坦依前列醇靜注伊洛前列素吸入劑

馬昔騰坦??Riociguat?西地那非、他達拉非曲羅尼爾皮下/吸入劑?依前列醇靜注ⅡaC伊洛前列素靜注?曲羅尼爾靜注安立生坦、波生坦伊洛前列素吸入劑/靜注?馬昔騰坦??Riociguat?

西地那非、他達拉非曲羅尼爾皮下/靜注/吸入劑?ⅡbB貝前列素?C初始聯合治療初始聯合治療注：藍色:以患病率和死亡率作為主要終點的隨機對照研究，或全因死亡率降低(預先定義的終點)*證據級別基于研究中絕大多數患者的功能分級(WHOFC)?中國尚未批準，僅有少數地區批準：FDA批準（馬西騰坦，Riociguat，曲羅尼爾吸入劑）;新西蘭批準

（伊洛前列素靜注）;日本和韓國（貝前列素）?獲得EMA的CHMP審批的正面意見11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.第十一頁，共二十五頁，2022年，8月28日肺動脈高壓的聯合治療及外科干預11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.臨床療效不充分序貫聯合療法

(I-A)ERAs前列腺素類PDE-5i或sGCS++獲得批準的PAH初始治療藥物+轉診行肺移植

(I-C)考慮是否適合肺移植BAS(IIa-C)最大治療劑量的

臨床療效不充分注：BAS:球囊房間隔造口術;ERA:內皮素受體拮抗劑;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制劑;sGCS:可溶性鳥苷酸環化酶激動劑第十二頁，共二十五頁，2022年，8月28日肺動脈高壓的理想治療目標變量推薦治療目標功能分級Ⅰ或Ⅱ級心超/心臟MR右室大小和功能正常/接近正常血液動力學右室功能正常化(右房壓力<8mmHg和心臟指數>2.5-3.0L/min/m2)6分鐘步行距離>380-440m;對于較年輕的病人可能還不夠積極心肺運動功能峰值O2>15mL/min/kg和CO2通氣當量<45L/min/L/minBNP正常使用單一變量衡量右心功能是不充分的，推測個體的預后應多個變量共同考慮，并建議按優先次序考量。12.McLaughlinVV,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D73-D81.第十三頁，共二十五頁，2022年，8月28日臨床常用三類PAH靶向藥物的作用機制內皮素途徑一氧化氮途徑前列環素途徑血管舒張和抗增殖血管舒張和抗增殖血管舒張和抗增殖平滑肌細胞血管腔內皮細胞內皮素受體A內皮素受體B內皮素-1一氧化氮前列環素(前列腺素I2)前內皮素原內皮素原前列腺素I2花生四烯酸L-精氨酸L-瓜氨酸5-磷酸二酯酶cGMP5-磷酸二酯酶抑制劑外源性一氧化氮前列環素衍生物cAMP內皮素受體拮抗劑13.Humbert,etal.NewEnglJMed,2004,351:1425–1436.第十四頁，共二十五頁，2022年，8月28日指南確立內皮素受體拮抗劑

在PAH-CHD治療中的重要地位觀點推薦級別證據級別內皮素受體拮抗劑波生坦具有治療心功能Ⅲ級的艾森曼格綜合征患者的適應證ⅠB其他的內皮素受體拮抗劑，5-磷酸二酯酶抑制劑，前列環素類藥物可考慮用于治療艾森曼格綜合征ⅡaC在沒有明顯咯血征象時，伴肺動脈血栓或有心衰征兆的患者應考慮口服抗凝藥物ⅡaC如果患者吸氧后，動脈氧飽和度和癥狀持續改善，應考慮吸氧支持治療ⅡaC如果患者出現高黏血癥，血細胞壓積>65%，應考慮等容液體置換血液ⅡaC艾森曼格綜合征患者應考慮聯合治療ⅡbCCCBs不建議應用于艾森曼格綜合征患者ⅢC14.GalièN,etal.EurHeartJ,2009,30:2493-537.第十五頁，共二十五頁，2022年，8月28日全可利?雙重阻斷內皮素受體ETA和ETB

全面抑制內皮素的有害作用全可利?雙重阻斷內皮素受體ETA和ETB，內皮素作用完全阻斷ETET作用完全被阻斷ET單一受體拮抗劑未完全阻斷ET作用：血管收縮，增生，肥大全可利?平滑肌細胞平滑肌細胞15.JasminJ-F,etal.Circulation,2001,103:314-318.第十六頁，共二十五頁，2022年，8月28日全可利?治療顯著改善PAH患者運動能力全可利?治療后，PAH患者的6分鐘步行距離(6MWD)顯著改善P=0.009716.ChannickRN,etal.Lancet,2001;358:1119-1123.17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.P＜0.001P＜0.001第十七頁，共二十五頁，2022年，8月28日全可利?治療降低WHOFC分級惡化風險全可利?治療后，PAH患者的WHOFC分級較安慰劑治療能獲得更多改善，更少惡化17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.18.GalièN,etal.Lancet,2001;371:2093-2100.P=0.0285+12%第十八頁，共二十五頁，2022年，8月28日全可利?治療顯著延遲臨床惡化全可利?治療后，顯著延長PAH患者的至臨床惡化時間16.ChannickRN,etal.Lancet,2001;358:1119-1123.17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.18.GalièN,etal.Lancet,2001;371:2093-2100.無事件患者比例(%)自研究開始時間（周）研究351研究期無事件患者比例曲線BREATHE-1研究研究期無事件患者比例曲線EARLY研究研究期無事件患者比例曲線第十九頁，共二十五頁，2022年，8月28日安慰劑（n=17）

均值±SD全可利(n=37)

均值±SD基線（%）83.6±5.182.4±5.3第16周（%）83.7±6.780.2±5.5校正安慰劑后的作用1.0(95%CI,–0.7to2.8)全可利?不降低艾森曼格綜合征患者

的氧飽和度（SpO2）與安慰劑相比，全可利?治療后氧飽和度沒有降低，因此全可利?用于艾森曼格綜合征患者不影響總體分流方面的安全性研究設計：一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照臨床研究。共納入54名艾森曼格綜合征患者，隨機按治療組：安慰劑組2:1的比例分為兩組，波生坦組(n=37)接受波生坦62.5mg每天2次治療4周，后接受125mg每天2次治療12周，安慰劑組(n=17)則接受安慰劑治療16周，主要研究終點為室溫下氧飽和度自基線的平均改變和肺血管阻力指數的變化。完成試驗雙盲期的患者可以進入開放標簽擴展（OLE）研究，期間所有患者均繼續接受24周的波生坦治療。19.GalièN,etal.Circulation,2006;114:48-54.第二十頁，共二十五頁，2022年，8月28日全可利?可顯著降低

艾森曼格綜合征患者肺血管阻力指數全可利?治療16周后，艾森曼格綜合征患者的肺血管阻力指數(PVRi)顯著降低P=0.038319.GalièN,etal.Circulation,2006;114:48-54.第二十一頁，共二十五頁，