先導化合物的發掘1第一頁，共五十二頁，2022年，8月28日先導化合物的定義:具有某一方面的生物活性與藥效的某類化合物,藥效幾何關系已經確定,經過結構優化可生成一系列藥物的最簡單化的代表性結構被稱之為先導化合物.2第二頁，共五十二頁，2022年，8月28日原型化合物先導化合物（1）先導化合物（2）先導化合物（n)先導化合物展開先導化合物展開優化優化優化最佳化合物（1）最佳化合物（2）最佳化合物（3）臨床藥物臨床實驗3第三頁，共五十二頁，2022年，8月28日先導化合物的發掘途徑:1.隨機篩選或意外發現2.定向發掘與合理設計（1）構效類同合成法（2）天然活性物質模擬（3）根據受體病理設計4第四頁，共五十二頁，2022年，8月28日第一節先導化合物的發現一、廣泛篩選四環素是放線菌產生的一類口服抗生素，對革蘭氏陽性菌、陰性菌都有效，是很多細菌感染的首選藥。目前臨床有10種。1．天然四環素類抗生素5第五頁，共五十二頁，2022年，8月28日2.人工合成磺胺6第六頁，共五十二頁，2022年，8月28日主動尋找藥物的過程7第七頁，共五十二頁，2022年，8月28日現代篩選技術及應用(類別)1.定向篩選(心血管抗、腫瘤藥物等)2.對待定樣品的篩選（細菌代謝物-抗生素）3.比較篩選(metoo,難以產生創新藥)4.隨機篩選（藥理活性的廣泛篩選，幾率低）5.計算機篩選（依據數據庫篩選）6.高通量篩選（隨機篩選基礎上篩選）8第八頁，共五十二頁，2022年，8月28日現代篩選技術及應用(方法)1.計算機虛擬篩選2.高通量篩選

篩選仍是尋找開發新藥的主要成功有效途徑9第九頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、意外發現①10第十頁，共五十二頁，2022年，8月28日②11第十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日③Viagra(西地那非）12第十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日第二節定向發掘與合理設計一、動物、植物和微生物中天然活性成分的提取分離1．動物體內天然活性成分13第十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日14第十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日

15第十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日2。植物體內天然活性成分16第十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日17第十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日18第十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日19第十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日3．微生物體內天然活性成分20第二十頁，共五十二頁，2022年，8月28日21第二十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日近幾年來分離、提取、鑒定技術和生物測試方法的發展，使天然活性物質發現更快捷，也為先導化合物發掘提供了條件：抗真菌活性脂肽Echiocantin抑制真菌胞壁多聚體丙氨酸外消旋酶抑制劑Pradimicin與真菌糖蛋白結合香豆素化合物CalanolideA-抑制HVI麥角堿類似物Cabergoline是高選擇D2激動劑石杉堿甲-膽堿酶抑制劑，安全性好番荔枝內酯Uvarin-抗腫瘤芹菜素-降壓素對天然有效成分進行構效關系研究，確定藥效團，幾何結構就能開發先導化合物。22第二十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日問題23第二十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、從生命基礎研究過程中發現先導化合物（一）質子泵抑制劑的發現24第二十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日25第二十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日（二）沙坦類藥物的開發26第二十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日27第二十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日28第二十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日隨著生命科學的發展，越來越多的生理活性物質被發現：降鈣素，胃泌素，神經降壓素，細胞因子，腫瘤壞死因子，細胞凋亡因子。以體內活性物質為先導化合物尋找新藥是當前又一個新領域。例如：下丘腦分泌的調節激素中，促黃體激素釋放激素（LHRH）促進黃體激素、卵激素釋放。對LHRH結構改造得LHRH4活性極高，號稱超級激素。29第二十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日30第三十頁，共五十二頁，2022年，8月28日三、受體圖象合理設計先導化合物31第三十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日32第三十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日第三節現有藥物總結性研究中發現新藥結構改造——新先導結構1．改進藥效減少副作用33第三十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日芐苯哌嗪34第三十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日2．藥物毒副作用改進與先導結構開發磺胺-----降糖藥，利尿藥（碳酸酶抑制劑）滅吐靈（D2-i）滅吐靈-甲氧普胺，D2受提拮抗劑， （先導化合物）35第三十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日36第三十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日恩坦西隆37第三十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日格雷西隆38第三十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日3．活性代謝物及新藥設計39第三十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日第四章先導化合物的人工設計與篩選1．計算機輔助藥物設計方法設計先導化合物受體三維結構——藥效幾何結構——設計先導化合物HIV蛋白酶抑制劑的設計40第四十頁，共五十二頁，2022年，8月28日（1）數據庫搜尋成功的實例41第四十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日計算機篩選（初級先導結構1）——重新設計（二級先導結構3）——優化（三級先導結構3）——理想的藥物分子（或先導結構4）42第四十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日（2）藥效基團及構象分析成功實例43第四十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日44第四十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日（3）基于結構的先導化合物設計HIV蛋白酶結構在10年前就被鑒定，并作為藥物設計的靶標。根據HIV—PR復合物晶體結構，設計合成下列藥物。Inviraser,第一個HIV蛋白酶抑制劑，1995年，FDA45第四十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日Indinavier,HIV蛋白酶抑制劑，1998年，FDA46第四十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗凝藥Ki=1-2nmol/L,進入臨床47第四十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日2.QSAR方法9-丫啶，抗腫瘤藥，進入3期臨床48第四十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日1996年日本EISAI公司經FDA上市，對ACHE有活性，治療老年癡呆。49第四