關于硝酸酯類藥物第一頁，共二十八頁，2022年，8月28日

1846年：意大利的化學家AscanioSobrero首先合成NTG

1867年：瑞典的化學家和實業家AlfredNobel建立自己的化工廠

1867年：愛丁堡的T.LanderBrunton報告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛作用（LancetJuly27,1867）

1879年：倫敦的WilliamMurrell第一個用NTG在臨床治療心絞痛（LancetJan128,1879）

1947年：第一個ISDN在瑞典上市

1978年：第一個5-ISMN”elantan”long上市

1987年：才發現此類藥物是通過釋放NO來介導藥理學作用硝酸酯類藥物的歷史第二頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo硝酸酯的作用機制:外源性的NO供體有機硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內源性）NO受體鳥苷酸環化酶GTPcGMP與巰基-SH結合血管平滑肌細胞內Ca2+↓內皮細胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細胞谷胱甘肽轉移酶的催化↑抑制Ca2+內流減少細胞內Ca2+釋放增加細胞內Ca2+排出第三頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo硝酸酯血液動力學效應平滑肌細胞舒張擴張血管降低前負荷降低后負荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力PCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴張靜脈容量血管小動脈擴張外周阻力血管冠狀血管擴張冠狀血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供應PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=PulmonaryarterialpressureO2供應PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure第四頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo大中小容量血管擴張：

-回心血量下降

-心室容積下降

-左心室灌注壓、收縮壓下降

-心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素）

-心肌前負荷下降心肌氧需求量劑量依賴性的血管舒張效應冠脈輸送血管擴張：

-有利于血液向缺血區的流動，增加灌注與供氧

-擴張側枝血管

-有利于血液經側枝更多地分流至缺血區

-避免“竊血”現象血液重分布—改善缺血區灌注阻力小動脈擴張

:

-心臟后負荷下降

-心肌氧需求量進一步下降（MVO2）伴隨的負效應

-反射性心動過速和心肌收縮力增加

-增加氧耗量 系統收縮壓局部血管阻力第五頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo靜脈(容量血管)動脈(傳導血管)小動脈(阻力血管)基線硝酸酯劑量：小劑量擴張靜脈大劑量擴張動脈硝酸酯劑量—效應關系第六頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo硝酸酯類藥物的分類及代表

硝酸甘油（Nitroglycerin,NTG）二硝酸異山梨酯（Isosorbidedinitrate,ISDN）：消心痛，異舒吉（注射液）單硝酸異山梨酯（Isosorbidemononitrate,ISMN）：依姆多、魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂定戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：已很少應用第七頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogoOO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝酸異山梨酯（ISDN）及其代謝CH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GTN第八頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo硝

酸

甘

油二

硝

酸

異

山

梨

酯5－

單

硝起效時間1-3mins.l.1-5mins.l.15-30minoral.10-15minoral消

除半

衰

期2-4

min30－40

min4－5

h

首

過

代

謝強有無生物利用度＜1％oral20－30％oral100％oral100％i.v.40—60％s.l.活

性

代

謝

產

物無2-ISMN，5-ISMN無劑型舌下、貼膜、靜脈、外用膏口服（速釋）舌下、靜脈噴霧劑口服緩釋代表藥物的藥代動力學特點比較第九頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo

硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位

-急性冠脈綜合征（ACS）

-穩定性心絞痛第十頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo臨床治療的著眼點

Immediategoal:急性期治療

Longer-termgoal:長期治療第十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogoAHA/ACC的ACS治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療硝酸酯藥物的在急診治療時的I類推薦：

-進行性缺血：舌下含服NTG:0.5mg0.5mg0.5mg

然后評估靜脈用藥的必要性

-對進行性缺血、高血壓和肺充血的病人予以NTG靜脈治療起始劑量：5-10g/min(非吸附性輸液器)；25g/min(聚氯乙烯輸液器)

遞增劑量：5-20g/min（每3-5min遞增一次）

劑量調整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應

5min5min第十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogoAHA/ACC的ACS治療指南急性期硝酸酯藥物應用的注意事項：

-若缺血癥狀或體征減輕，無須為達血壓效應而增加劑量；

-若無減輕，則逐漸增加劑量直至出現血壓效應；

-一旦出現部分血壓效應，則增加劑量幅度減小并延長增加劑量時限；

-既往血壓正常患者，SBP降至<110mmHg；或基礎為高血壓者，平均MBP下降已超過25%，則不應再遞增劑量；

-常用的最大劑量200g/min；

-若缺血癥狀或體征消失達12-24小時，即應逐漸減少靜脈劑量，并向口服藥過渡

第十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogoAHA/ACC的ACS治療指南急性期硝酸酯藥物應用的注意事項：

-連續靜脈給藥24小時，即產生耐藥性；

-若需連續24小時以上靜點，則應小劑量間斷給藥

-若缺血癥狀或體征消失，持續靜脈使用NTG是不正確的；

-若在連續使用靜脈NTG過程中出現缺血復發，增加給藥劑量，可恢復藥物反應；癥狀控制數小時后，再在試圖增加硝酸酯無藥期-對穩定的患者，持續靜脈NTG24小時內，即過渡為非耐藥制劑的口服藥

AHA/ACCGuidelines第十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogoAHA/ACC的ACS治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療

硝酸酯藥物在住院治療中的推薦：

-最初48小時內，對持續缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療，但應同時合用降低病死率的藥物-阻滯劑和ACEI等（I-B）

-48小時后，對復發缺血、持續心衰的病人仍應予以靜脈、口服或局部的硝酸酯藥物，但仍需與-阻滯劑和ACEI等合用（II-B）

-24小時或48小時后，對無缺血復發或持續缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益幅度較小,在目前實踐中難于確定（II-b）

-SBP<90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯(III-C)第十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogoAHA/ACC的慢性穩定性心絞痛治療指南藥物治療：預防MI和死亡，減輕癥狀的藥物推薦

-無禁忌癥使用阿斯匹林（I-A）

-無論之前有無MI，只要無禁忌癥，-阻滯劑作為首要選擇(I-A)

-糖尿病和/或LV失調的所有CAD病人，用ACEI(I-A)-有CAD的病人，使用降LDL-膽固醇的藥物（I-A）-舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發作(I-B)

--阻滯劑存在禁忌癥時，首選鈣拮抗劑或長效硝酸酯控制癥狀(I-B)

-單用-阻滯劑效果不佳時，合用鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B)

-若-阻滯劑出現不良反應，鈣拮抗劑或長效硝酸酯作為替代(I-C)第十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo

硝酸酯類的副作用

-增加交感緊張度

-引起反射性心動過速-受體阻滯劑的副作用：

-顯著減慢心率后，可能增加LV容量舒張末期壓力和室壁張力

-心肌需氧量增加

-受體阻滯劑與硝酸酯類聯合抗缺血治療-受體阻滯劑可以抵消硝酸酯類可以中和第十七頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南

(2006ESC/中華心血管分會2007)

使用短效硝酸甘油緩解和預防心絞痛急性發作(I-B)使用β-受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數應能24小時抗心肌缺血(I-A)當不能耐受β-受體阻滯劑或β-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，可使用鈣拮抗劑(I-A)、長效硝酸酯類(I-C)或尼可地爾(I-C)作為減輕癥狀的治療藥物當β-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，聯合使用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B)合并高血壓的冠心病患者可應用長效鈣拮抗劑作為初始治療藥物(I-B)第十八頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo硝酸酯類臨床應用中的主要問題不良反應耐藥性反跳現象第十九頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo

不良反應硝酸酯類藥物頭痛頭暈低血壓心率加快惡心第二十頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo1.搏動性頭痛：與腦血管擴張有關，連續用或減量可減輕；

------顱高壓不宜用2.低血壓：與血管擴張有關，小劑量開始；坐/臥位用藥，偶有昏厥，平臥、下肢抬高；

------血容量不足不宜用3.心率加快：血管擴張后反射性心率↑；減少劑量或加用β阻滯劑可減輕；

------血容量不足，低血壓不宜用不良反應及合理用藥第二十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo表現：原用劑量不能控制發作,需要增加劑量才能獲得同樣的治療效應或隨時間對于固定劑量的治療反應減低.多見于靜注、口含、貼片，且有交叉耐受性，但口服、軟膏較少發生。

耐藥性第二十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo硝酸鹽耐藥性機制假說1、血容量擴張學說:長期→容量↑→抵消前負荷降低，但使用利尿劑無效2、—SH基耗竭學說:細胞內胱氨酸釋放SH→環鳥甘酶→NO↑，但NO氧化SH。3、神經激素激活學說:RAAS系統反向調節4、自由基氧化NO:其中血管緊張素Ⅱ是重要的氧自由基生產者.5、低親和力和高親和力硝酸鹽受體：高敏感受體↓(許多臨床支持調高劑量仍然有效).第二十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日CompanyLogo

●盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍需要增加。●病人再三請求用效果好的或藥力更強的硝酸酯治療。●運動耐量降低能顯示出其失效。硝酸酯耐藥性的依據第二十四