第十三章腫瘤遺傳學CancerGenetics腫瘤（tumor）泛指由一群生長失去正常調控的細胞形成的新生物，分為良性腫瘤（benigntumor）和惡性腫瘤（malignanttumor），其中惡性腫瘤生長不再受控制，且能夠侵入其他鄰近組織甚至擴散（轉移）至更遠的位置，又稱為癌癥（cancer）。類型來源比例癌上皮組織85%肉瘤間葉組織2%淋巴瘤免疫系統，特別是脾及淋巴結的白細胞5%白血病骨髓造血細胞3%目前已發現的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型的細胞、組織及器官系統第一節染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異單克隆起源與異質性（heterogeneity）干系（stemline）與旁系（sideline）干系（stemline）與眾數（modalnumber）第一節染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異第一節染色體異常與腫瘤

一、腫瘤細胞的克隆演進與染色體變異標記染色體（markerchromosome）

在腫瘤的發生發展過程中，由于腫瘤細胞的增殖失控等原因，導致細胞有絲分裂異常并產生部分染色體斷裂與重排，形成了一些結構異常的染色體，分為特異性和非特異性標記染色體兩種。Ph染色體1960，Nowell&Hunggerford——CML1973，Rowley——t(9;22）二、標記染色體的發現及其意義Ph染色體的發現第一次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤之間的恒定關系，是腫瘤遺傳學研究的里程碑。Ph染色體der(22)t(9;22)(q34;q11.2)二、標記染色體的發現及其意義二、標記染色體的發現及其意義二、標記染色體的發現及其意義1910,Rous,

Roussarcomavirus(RSV)1969,Huebner&Hodaro,

oncogenehypothesis1970,Temin,

provirushypothesis1970,Martin,

v-src(viraloncogene,v-onc)1971,Duesberg,

v-srcinRSV1975,Bishop,

C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)一、癌基因的發現及識別第二節癌基因LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC一、癌基因的發現及識別第二節癌基因一、癌基因的發現及識別第二節癌基因癌基因(oncogene)：是指能引起宿主細胞惡性轉化的基因。原癌基因(protooncogene,POG)

原癌基因存在于正常細胞中，具有在適當環境下被激活變為癌基因的潛力。原癌基因大多是編碼調控細胞生長的蛋白質，其通過異常激活轉變為癌基因并出現功能改變，誘導易感細胞形成腫瘤。二、癌基因、原癌基因及其功能生長因子生長因子受體信號轉導因子轉錄因子程序性細胞死亡調節因子癌基因的分類二、癌基因、原癌基因及其功能三、癌基因的激活機制癌基因的激活來源于細胞原癌基因的遺傳特性改變。這些遺傳特性變異的結果使細胞獲得了一定的生長優勢。1.突變三、癌基因的激活機制突變的原癌基因通過其編碼的蛋白質結構的改變而激活。這些變異通常涉及一些關鍵的蛋白調節區域，導致突變蛋白不受調控并出現持續性激活。各種類型的基因突變如堿基替換、缺失或插入，都有可能激活原癌基因。2.基因擴增(geneamplification)三、癌基因的激活機制均質染色區(HSR)雙微體(DMs)很多基因突變涉及染色體的部分重復或缺失。一旦細胞某些染色體位點出現多個拷貝（常常20個以上），就導致了基因擴增，即基因組中某個基因拷貝數的顯著增加。2.基因擴增(geneamplification)三、癌基因的激活機制均質染色區(HSR)2.基因擴增(geneamplification)三、癌基因的激活機制雙微體(DMs)3.染色體重排三、癌基因的激活機制在造血系統惡性腫瘤及實體瘤中經常可檢測到染色體重排。這些重排主要是染色體易位，其次是染色體片段插入。在血液系統腫瘤中，染色體重排主要通過兩種機制致癌：原癌基因的轉錄激活或產生融合基因。3.染色體重排三、癌基因的激活機制基因激活由于染色體重排導致原癌基因易位至免疫球蛋白或T細胞受體基因附近，使原癌基因的轉錄受免疫球蛋白或T細胞受體調節因子的控制，調節原癌基因異常表達并使細胞惡性轉化。3.染色體重排三、癌基因的激活機制基因激活Burkitt淋巴瘤(BL)75％:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH16％:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL9％:t(2;8)(p12;q24)2q12:IGK8q24.1:C-MYC3.染色體重排三、癌基因的激活機制基因融合當染色體斷裂點位于兩個不同基因的時候，染色體重排就可能形成融合基因。融合基因編碼具有轉化活性的融合蛋白。一般來說，參與融合的兩個基因均編碼具轉化能力的融合原癌蛋白。3.染色體重排三、癌基因的激活機制基因融合慢性髓細胞白血病(Ph染色體)der(22)t(9;22)(q34;q11.2)易位使位于9q34的ABL1基因與位于22q11的BCR基因融合在一起，形成位于22號易位染色體上的BCR/ABL融合基因。腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一類存在于正常細胞中的、與原癌基因共同調控細胞生長和分化的基因，也稱抗癌基因(anti-oncogene)或隱性癌基因(recessiveoncogene)。第三節腫瘤抑制基因一、腫瘤抑制基因的發現1969,Ephrussi&Harris,

小鼠體細胞雜交實驗1971,Knudson,two-hittheory1976,Francke,

del(13q14)1983,Cavenee,

LOHof13q141987,李文華,

RB轉錄調節因子負調控轉錄因子周期蛋白依賴性激酶抑制因子信號通路的抑制因子DNA修復因子發育及凋亡相關的信號途徑組分其他二、腫瘤抑制基因分類三、部分重要的腫瘤抑制基因1.TP53基因定位于17p13.1，11個外顯子P53蛋白由393個氨基酸組成，分子量為53×103,為一種磷酸化蛋白質TP53基因功能失活機制TP53基因自身突變，導致P53蛋白喪失與DNA結合的能力MDM2癌基因的負調節P53蛋白與癌蛋白之間的相互作用三、部分重要的腫瘤抑制基因1.TP53基因2.RB1基因定位于13q14.127個外顯子mRNA全長4.7kbRb蛋白由928個氨基酸組成，分子量為110×103,為一種核磷酸蛋白質低磷酸化→抑制細胞增殖三、部分重要的腫瘤抑制基因3.WT1基因定位于11p13，10個外顯子，mRNA全長3kb,轉錄本存在選擇性剪接。WT1基因表達具有組織局限性。三、部分重要的腫瘤抑制基因4.BRCA1基因定位于17q21；22個外顯子，mRNA全長7.8kb。BRCA1蛋白由1863個氨基酸組成。三、部分重要的腫瘤抑制基因5.PTEN基因定位于染色體10q23.31，蛋白產物是一種磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸肌醇-3-磷酸酶。三、部分重要的腫瘤抑制基因一、單克隆起源假說體細胞突變(somaticmutation)克隆選擇(clonalselection)模式第四節腫瘤發生的遺傳學理論腫瘤細胞是由單個突變細胞增殖而成的，也就是說腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群。二、癌基因理論人類腫瘤的發生、發展與體細胞中累積的各種遺傳物質改變相關。這些遺傳變異涉及染色體重排和癌基因的激活，這對于腫瘤的發生至關重要。第四節腫瘤發生的遺傳學理論原癌基因是一組與細胞生長調控有關的基因，可因基因突變、染色體重排或基因擴增而被激活。原癌基因原始功能的較小改變即可使其成為癌基因。第四節腫瘤發生的遺傳學理論二、癌基因理論原癌基因的突變導致蛋白結構的改變，從而出現蛋白（酶）活性增高和被調節的功能喪失；原癌基因突變導致蛋白表達提高（通過錯誤調控）、蛋白穩定性提高和基因重復（染色體異常的一種），導致細胞中蛋白量的增高。第四節腫瘤發生的遺傳學理論二、癌基因理論三、腫瘤抑制基因理論：二次突變假說第四節腫瘤發生的遺傳學理論非遺傳性腫瘤受精卵一次突變體細胞二次突變體細胞惡性增殖細胞受精卵體細胞一次突變體細胞二次突變體細胞惡性增殖細胞遺傳性腫瘤四、腫瘤發生的染色體理論腫瘤細胞來源于正常細胞，是一種有染色體異常的缺陷細胞，染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉化的主要原因?！昂愣ɑ蛱禺惖摹睒擞浫旧w。第四節腫瘤發生的遺傳學理論五、腫瘤的多步驟遺傳損傷學說第四節腫瘤發生的遺傳學理論細胞增殖異常干細胞化正常細胞細胞克隆性擴增良性腫瘤形成致癌因素啟動期促進期促癌因素惡性腫瘤侵襲與轉移惡性腫瘤形成進展期轉移期一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征1.視網膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)MIM180200RB是一種起源于胚胎視網膜細胞的眼內惡性腫瘤，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，兒童早期即發病，發生率約1/21000～1/10000，多在4歲以前發病。第五節遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征1.視網膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)“貓眼”，前額突出、鼻根低且寬、鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。第五節遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)MIM194070又稱腎母細胞瘤(nephroblastoma)是一種嬰幼兒常染色體顯性遺傳的惡性胚胎腫瘤。第五節遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)Wilms瘤是由于由于保留有胚胎分化潛能的腎干細胞功能異常所致，發病率約為1/10000，占嬰兒腫瘤的8%，3/4的腫瘤發生在4歲前，90%在20歲內發生。第五節遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)第五節遺傳性惡性腫瘤WT1基因(MIM607102)：11p13WT2基因(MIM194071)：11p15.5WT3基因(MIM194090)：16qWT4基因(MIM601363)：17q12-q21WT5基因(MIM601583)：7p14-p13一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征3.家族性腺瘤性息肉綜合征(FAP)家族性腺瘤性息肉是常染色體顯性遺傳病，以大腸和直腸多發息肉為特征，帶有這類家族性腺瘤性息肉病的個體在他們十幾歲時便開始向多發性息肉發展，直至產生癌變。第五節遺傳性惡性腫瘤一、常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征3.家族性腺瘤性息肉綜合征(FAP)APC基因突變影響細胞的正常生長和功能，使細胞過度增長可產生結腸息肉，最終將發展成結直腸癌。息肉的數量及成癌的時間取決于基因突變的位點。第五節遺傳性惡性腫瘤APC基因(MIM611731)：5q22.2二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征1.Bloom綜合征(Bloomsyndrome,BS)MIM210900身材矮小慢性感染免疫功能缺陷日光敏感性面部紅斑輕度顏面畸形第五節遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征1.Bloom綜合征(Bloomsyndrome,BS)細胞遺傳學改變微核結構頻發的姐妹染色單體交換(SCEs)DNA的斷裂性突變四射體第五節遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征1.Bloom綜合征(Bloomsyndrome,BS)基因RECQL3

(MIM604610)：15q26.1第五節遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Fanconi貧血MIM227650常染色體隱性遺傳病發病率：1/160000第五節遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Fanconi貧血骨髓干細胞發育受阻，最終導致貧血、白血病及血小板減少癥斑；貧血多發生在5～10歲；多數患者伴有先天性畸形；兒童期發生腫瘤的風險增高，特別是白血病；第五節遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Fanconi貧血普遍存在染色體不穩定；染色體自發斷裂率明顯增高；單體斷裂和裂隙等染色單體畸變較多；雙著絲粒染色體、染色體片段、核內復制也很常見。第五節遺傳性惡性腫瘤二、常染色體隱性遺傳惡性腫瘤綜合征2.Fanconi貧血目前發現有13個致病基因第五節遺傳性惡性腫瘤致病基因染色體定位致病基因染色體定位FANCA16q24.3FANCG9p13.3FANCBXp22.2FANCI15q26.1FANCC9q22.32FANCJ17q23.2FANCD113q13.1FANCL2p16.1FANCD23p25.3FANCM14q21.2FANCE6p21.31FANCN16p12.2FANCF11p14.