糖尿病腎病診斷與治療新進展糖尿病嚴重威脅人類健康

Source:WHOandIDF

流行性日益加劇……20002025死亡3+million截肢1+million腎衰500,000+失明300,000+醫療開支USD150+billion糖尿病每年給帶來的影響全球糖尿病患者（百萬）2糖尿病腎病診斷與治療新進展糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性微血管并發癥之一腎臟病理表現以腎小球周邊部位出現嗜酸性K-W結節（糖尿病性節段性腎小球硬化癥）為特征，臨床上可表現為蛋白尿、水腫、高血壓、貧血、腎功能不全等在美國和歐洲許多國家，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首要病因糖尿病腎病3糖尿病腎病診斷與治療新進展Mogensen將糖尿病腎病分為5期Ⅰ期：腎小球高濾過期，以腎小球濾過率增高和腎體積增大為特征Ⅱ期：正常白蛋白尿期，腎小球已出現結構改變，包括基底膜增厚和系膜基質增加，本期可伴有運動后白蛋白尿增加Ⅲ期：早期糖尿病腎病期，UAE持續高于20～200μg/min(相當于30～300mg/24h)Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期或顯性糖尿病腎病期，UAE>200μg/min或持續尿蛋白>0.5g/d，為非選擇性蛋白尿Ⅴ期：腎功能衰竭期糖尿病腎病分期4糖尿病腎病診斷與治療新進展1.糖尿病患者應該每年常規進行糖尿病腎病的篩查。

1型糖尿病在確診5年后進行初篩。

2型糖尿病確診后應該立即開始篩查。2.尿白蛋白/肌酐比值（ACR）增高時應排除尿路感染，并在接下來3~6個月收集2次晨尿標本重復檢測。3.3次尿標本檢測結果有2次達到標準則可確診。4.晨尿為最佳檢測標本。5.ACR

較單純白蛋白測定更具早期診斷價值。

重視糖尿病腎病早期篩查KDOQI.KDOQIClinicalpracticeguidelinesandclinicalpracticerecommendationsfordiabetesandchronickidneydisease.Am.J.KidneyDis.49,S12–S154(2007).5糖尿病腎病診斷與治療新進展6平均DM病程已超過5年，出現微量白蛋白尿UAE20~200g/min（30~300mg/24hr）

即微量蛋白尿期，臨床診斷為早期DKD伴有特異性視網膜病變，DKD診斷確定DM病人排除其他原因引起的腎臟損害，出現蛋白尿或腎功能不全即要考慮DKD。糖尿病腎病

臨床診斷糖尿病腎病診斷與治療新進展患者有無糖尿病視網膜病變也很重要，這是因為糖尿病視網膜病變通常與糖尿病腎病并存，是糖尿病腎病的診斷線索同時應對糖尿病的其它并發癥如周圍血管病和自主神經病進行評價，因為這些病變也經常與糖尿病腎病變并存，并與升高的發病率及死亡率有關腎組織病理學檢查是診斷糖尿病腎病的唯一金指標其他7糖尿病腎病診斷與治療新進展DKD基本病理改變分兩種：彌漫性腎小球硬化結節性腎小球硬化

糖尿病腎病病理診斷8糖尿病腎病診斷與治療新進展Tervaert,T.W.etal.J.Am.Soc.Nephrol.21,556–563(2010).糖尿病腎病的病理分類糖尿病腎病腎小球分類I類輕度或非特異性的LM改變和基底膜增厚IIa類：輕度系膜擴張IIB類：重度系膜擴張III類：結節性硬化癥IV類：晚期糖尿病腎小球硬化糖尿病腎病間質和血管的分類間質病變間質纖維化及腎小管萎縮血管病變小動脈玻璃樣變大血管動脈硬化的存在Tervaert,T.W.etal.Pathologicclassificationofdiabeticnephropathy.J.Am.Soc.Nephrol.21,556–563(2010).9糖尿病腎病診斷與治療新進展1、胱抑素C（cystatinc）胱抑素C.是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中,是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質，分子量為13.3KD,由122個氨基酸殘基組成。

循環中的胱抑素c僅經腎小球濾過而被清除，是一種反映腎小球濾過率變化的內源性標志物,并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液；

因此，其血中濃度由腎小球濾過決定，而不依賴任何外來因素，如性別、年齡、飲食的影響，是一種反映腎小球濾過率變化的理想同源性標志物。研究顯示CysC檢出糖尿病腎病的靈敏度為40%，特異性為100%，因此有必要在診斷糖尿病而無證據有腎病患者中定期檢測CysC濃度變化以觀察其與糖尿病微血管病變的關系。Krolewski,A.S.etal.SerumconcentrationofcystatinCandriskofend-stagerenaldiseaseindiabetes.DiabetesCare35,2311–2316(2012).糖尿病腎病早期生化指標研究新進展10糖尿病腎病診斷與治療新進展2、hs-CRPhs-CRP是急性時相反應蛋白中最敏感的指標。正常人血清中hs-CRP含量極微。據報道hs-CRP與糖尿病患者微量清蛋白、內皮功能紊亂以及慢性低水平炎癥相關聯[6]。hs-CRP能通過影響內皮細胞使內皮功能受損，微血管病變會加速動脈硬化進展。hs—CRP致DIN的可能發病機制為慢性炎癥，慢性炎癥可通過造成腎血管內細胞和系膜細胞的損害等多種途徑使腎臟損傷。在糖尿病及其并發癥的發生、發展中，炎癥反應起著重要的作用Hansen,T.K.etal.Associationbetweenmannose-bindinglectin,high-sensitivityC-reactiveproteinandtheprogressionofdiabeticnephropathyintype1diabetes.Diabetologia53,1517–1524(2010).11糖尿病腎病診斷與治療新進展骨形態發生蛋白屬于轉化生長因子B(transforminggrowthfactor—B，TGF-B)超家族成員之一，它是一組具有類似結構的高度保守功能蛋白，主要表現在體內誘導骨和軟骨形成。在鏈脲霉素誘導的糖尿病腎病大鼠中用免疫組化及RT—PCR來檢測蛋白的表達，結果表明在糖尿病腎病早期BMP-7表達增加YehCH，ChangCK，ChengMF，eta1．Theantioxidativeefectofbonemorphogenetieprotein-7againsthighglucose-inducedo~datirestressinmesangialcells．BiochemBiophysResCommun，2009，382(2)：292-297．3、骨形態發生蛋白(bonemorphogeneticprotein，BMP)12糖尿病腎病診斷與治療新進展4、甘露糖結合蛋白-C(Mannosebindingprotein-C)甘露糖結合蛋白(MannosebindingproteinMBP)也稱為甘露糖結合凝集素，是ca2+依賴型(C型)凝集素家族一員。FinnDiane試驗對156名1型糖尿病患者進行研究，研究發現MBP-C隨著蛋白尿的增加而顯著增加Hovind,P.etal.Mannose-bindinglectinasapredictorofmicroalbuminuriaintype1diabetes:aninceptioncohortstudy.Diabetes54,1523–1527(2005).13糖尿病腎病診斷與治療新進展轉鐵蛋白的等電點比白蛋白高。一般來說，具有較高等電點的蛋白質更易濾入腎小球囊。

所以從理論上講當腎小球發生損害時Tr要比Alb更早從尿中排出。UTr既反映腎小球濾過功能，也反映了腎小管吸收功能的損害，可能是較UAlb更早地反映腎損害的標志物。

5、轉鐵蛋白（Tr）

14糖尿病腎病診斷與治療新進展6、Lp（a）在糖尿病患者中發現Lp（a）血清水平明顯高于一般人群，Lp（a）水平的升高是糖尿病并發微血管病變、冠心病的一個重要因素，其作用方式與Lp（a）致動脈粥樣硬化相似；研究顯示DN早期LP（a）也是升高的。Makinen,V.P.etal.Sphingomyelinisassociatedwithkidneydiseaseintype1diabetes(TheFinnDianeStudy).Metabolomics8,369–375(2012).15糖尿病腎病診斷與治療新進展16DKD治療（一）控制血糖（二）

降壓、降蛋白尿（三）降血脂，改善高凝狀態（四）腎臟替代治療16糖尿病腎病診斷與治療新進展HbA1C <7.0%

餐前血糖

70–130mg/dl(3.9–7.2

mmol/l)

餐后隨機血糖<180mg/dl(10.0

mmol/l)17

ADA指南(成人目標)

DiabetesCareJanuary201336:S11-S6117糖尿病腎病診斷與治療新進展嚴格控制血糖DKD早期和進入ESRD前的治療尤為重要嚴格控制血糖在非臨床期具有預防腎臟病變進展的作用對已有臨床DKD的患者維持正常血糖水平仍不能阻滯或逆轉腎病的進展應高度認識早期防治的重要性18糖尿病腎病診斷與治療新進展Perkovic,V.etal.KidneyInt.83,517–523(2013).Glucoselowing強化血糖控制改善2型糖尿病患者的腎臟預后19糖尿病腎病診斷與治療新進展20ACCORDActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesNEnglJMed358:2545-2559,2008控制糖尿病心血管危險行動研究糖尿病腎病診斷與治療新進展21多中心隨機對照(RCT)10251例2型糖尿病，平均年齡62.2歲，平均HbA1c8.1％強化治療組：HbA1c目標值<6.0%標準治療組：HbA1c目標值7.0～7.9％主要復合終點：非致死性心梗、非致死性中風或因心血管原因所導致的死亡隨訪3.5年后，因強化治療組的高死亡率而提前終止試驗糖尿病腎病診斷與治療新進展23結論與標準治療組相比，強化治療組有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明顯減少。糖尿病腎病診斷與治療新進展24針對ACCORD等強化降糖治療試驗結果，美國糖尿病學會（ADA）/美國心臟病學院基金會（ACCF）/美國心臟病協會（AHA）聯合發表意見書：糖尿病腎病診斷與治療新進展25對于病程較短、預期壽命較長且無明顯心血管疾病者的患者，如果不發生低血糖與其它治療相關性的不良反應,將HbA1c控制于較7％更低的水平是合理的.相反，對于糖尿病病史較長、具有嚴重低血糖病史、預期壽命較短、已發生明顯微血管或大血管并發癥、并存多種疾病的患者,則應采取較為寬松的降糖治療策略與目標值。糖尿病腎病診斷與治療新進展26DKD防治（一）控制血糖（二）

降壓、降蛋白尿（三）降血脂，改善高凝狀態（四）腎臟替代治療26糖尿病腎病診斷與治療新進展2013ADA糖尿病臨床實踐指南推薦糖尿病合并

高血壓患者的降壓目標值為140/80mmHg271.Hypertension/bloodpressurecontrolRecommendationsScreeninganddiagnosisBloodpressureshouldbemeasuredateveryroutinevisit.Patientsfoundtohaveelevatedbloodpressureshouldhavebloodpressureconfirmedonaseparateday.(B)GoalsPeoplewithdiabetesandhypertensionshouldbetreatedtoasystolicbloodpressuregoalof,140mmHg.(B)Lowersystolictargets,suchas,130mmHg,maybeappropriateforcertainindividuals,suchasyoungerpatients,ifitcanbeachievedwithoutunduetreatmentburden.(C)Patientswithdiabetesshouldbetreatedtoadiastolicbloodpressure,80mmHg.(B)糖尿病合并高血壓：140/80mmHg年齡較輕患者：130/80mmHg27糖尿病腎病診斷與治療新進展RASI被推薦作為糖尿病患者首選的降壓藥物，源于其在延緩腎臟進展和改善代謝方面具有獨特的優勢各國高血壓指南：RASI在保護腎臟和改善代謝方面具有獨特的優勢2013年ESH/ESC高血壓指南糖尿病患者需將RASI作為基礎降壓藥，因其在減少或延緩腎病進展方面具有獨特的優勢28糖尿病腎病診斷與治療新進展尿白蛋白在30-299mg/天或≥300mg/天建議ACEI/ARB（A級）使用ACEI/ARB或利尿劑同時需監測eGFR和血肌酐，需復查尿蛋白以了解病情變化（E級)DiabetesCareJanuary201336:S11-S61;

2013年AHA/ADA指南29糖尿病腎病診斷與治療新進展對糖尿病不伴腎病的患者ACEI能夠延緩新發微量白蛋白尿的產生并且能夠降低糖尿病腎病患者的全因死亡糖尿病伴不同程度蛋白尿不論有無高血壓，首選ACEI/ARB延緩腎病進展2型糖尿病伴高血壓伴MAUACEI/ARB均可延緩進展至大量蛋白尿需監測eGFR和血肌酐DiabetesCareJanuary201336:S11-S61;

2013年AHA/ADA指南30糖尿病腎病診斷與治療新進展31ARB與AECI是否需要聯用？糖尿病腎病診斷與治療新進展ACEI+ARBNEnglJMed2013;369:1892-1903November14,2013聯合血管緊張素治療糖尿病腎病無更多獲益32糖尿病腎病診斷與治療新進展結論：聯合血管緊張素治療糖尿病腎病不良風險事件增加結果：處于安全考慮，此項研究提前終止了，評價觀察時間為2.2年.NEnglJMed2