甲狀腺功能亢進癥的治療現狀與展望作者：施秉銀【摘要】介紹了甲狀腺功能亢進癥的治療現狀及臨床研究新進展。目前，治療甲亢的基本方法仍然是抗甲狀腺藥物應用。經藥物治療后復發、甲狀腺明顯腫大且伴有甲亢心及肝功能損害、中老年甲亢應積極采取131I治療。甲狀腺巨大、結節性甲狀腺腫伴甲亢、甲亢合并甲狀腺結節不能除外惡性者應積極采取手術治療。根據患者的病情合理選擇不同的治療方法可獲得良好治療效果。【關鍵詞】甲狀腺功能亢進癥；抗甲狀腺藥物；放射性碘；手術ABSTRACT:Thecurrentsituationandrecentclinicalprogressofmanagementofhyperthyroidismareintroduced.Thebasictreatmentforhyperthyroidismisantithyroiddrugs.However,radioiodineshouldbeadministeredinpatientswithrelapseaftertreatmentwithantithyroiddrugs,significantlyenlargedthyroidwiththyrotoxicheartdiseaseorhepaticfunctionimpairment,orelderpatients.Besides,thyromegaly,nodulargoiter,orsuspectedmalignantthyroidnoduleshouldbemanagedwithsurgicaltreatmentactively.Itcanachievefavorableresultstochoosetheindividualizedtreatmentaccordingtothepatienfscondition.KEYWORDS:hyperthyroidism;antithyroiddrug;radioiodine;operation甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)是一個古老的疾病，主要由Graves病引起。自從Perry第一次報道本病至今已有200多年的歷史。五十年代抗甲狀腺藥物一硫脲類藥物問世，同時131I也引入甲亢的治療，此后抗甲狀腺藥物、131I及手術作為三種治療甲亢的基本方式應用至今，長達半個多世紀。雖然這三種方法各有優缺點，但60多年的應用積累及諸多的臨床研究以及一些治療理念的更新，使本病的治療效果及預后發生了重大變化。如果治療方法選擇恰當，可使90%以上患者達到理想的治療效果。抗甲狀腺藥物是治療甲亢的基本方法。目前，常用藥物有丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)、甲巰咪唑(methimazole,MMI)和卡比馬唑等。卡比馬唑在體內逐漸水解游離出甲巰咪唑而發揮作用，故其療效與不良反應與甲巰咪唑相似。抗甲狀腺藥物的主要作用機制為抑制甲狀腺內的過氧化酶系統，使被攝入到甲狀腺細胞內的碘化物不能氧化成活性碘，使酪氨酸不能被碘化；同時使一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的縮合過程受阻而不能生成甲狀腺激素。但是有研究認為，抗甲狀腺藥物能夠使甲亢最終緩解可能還與它具有一定的免疫抑制活性有關，如它可使可溶性1類組織相容性抗原(solublehumanleukocyteantigen,sHLA)、可溶性白介素-2受體(solubleinterleukin-2receptor,sIL-2R)及甲狀腺刺激素受體抗體(thyrotrophinreceptorantibody,TRAb)等降低］1］。最近的研究表明，甲巰咪唑和PTU均可抑制腫瘤壞死因子-a(tumornecrosisfactor,TNF-a)和y-干擾素(interferon,IFN-y)的合成，其機制可能是它們通過不同的途徑抑制了細胞核因子NF-kappaB之故［2］。抗甲狀腺藥物最大優點為對甲狀腺組織無破壞，故治愈后甲狀腺功能保持正常。但所需療程長、停藥后復發率較高為其缺點。一般認為療程應在二年左右，其治愈率約50%，約一半患者停藥后會復發。但在七十年代和八十年代一度認為抗甲狀腺藥物的治愈率明顯下降，約25%-30%。認為是由于廣泛食鹽加碘及食物中碘含量較多的關系［3-4］。但也有資料顯示，如果適應證選擇恰當、治療規律、療程適當延長，其治愈率可達80%［5］。我們通過對118例成人Graves甲亢患者藥物治療后長期觀察，其治愈率也達80%以上。對于甲狀腺輕度腫大或雖較大但經治療后明顯縮小者，抗甲狀腺藥物治愈率較高［6］。此外，病程較短者治愈率也較高。血中甲狀腺刺激抗體(thyroidstimulatingantibody,TSAb)也影響抗甲狀腺藥物的治療效果，經治療后TSAb轉陰者較持續陽性者復發率明顯降低。經2年的抗甲狀腺藥物規律治療后還應認真評估后再決定是否停藥，如果甲狀腺較大或自身抗體陽性者應再適當延長療程。延長療程后仍有一部分患者有望治愈［7］。日本學者報道對少數難治性甲亢經8-20年抗甲狀腺藥物治療后獲得治愈［8］。近來有作者認為，甲狀腺功能亢進狀態可使患者處于惡性循環狀態，這是甲亢不易緩解的重要原因，故在整個治療過程中注意保持甲狀腺功能狀態在正常范圍十分重要［9］。目前，敏感和超敏感促甲狀腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)測定方法的應用可以很容易的將甲狀腺功能控制在正常范圍。影響抗甲狀腺藥物使用的另一因素為其副作用。抗甲狀腺藥物發生率相對較高且較嚴重的副作用為粒細胞缺乏，其發生率約為0.4%。在藥物所引起的粒細胞缺乏中，硫脲類藥物是最常見原因之一。大部分粒細胞缺乏發生在抗甲狀腺藥物大劑量治療的最初2-3個月內或再次用藥的1個月內。因此，為了防止粒細胞缺乏的發生，在早期應每1-2周查白細胞1次，當白細胞少于2.5X109/L、中性粒細胞少于1.5X109/L應考慮停藥觀察。甲亢本身可有白細胞減少。因此，治療之前白細胞的多少并不影響抗甲狀腺藥物的治療。一旦發生粒細胞缺乏應立即停用抗甲狀腺藥物，由于抗甲狀腺藥物之間可能有交叉反應，故禁止使用其他抗甲狀腺藥物。采取無菌隔離措施，在病原菌確定之前先選用能覆蓋革蘭氏陽性和陰性菌的廣譜抗生素治療。重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(recombinationhumangranulocytemacrophagecolonystimulatingfactor,rhGM-CSF)和重組人粒細胞集落刺激因子(recombinationhumangranulocytecolonystimulatingfactor,rhG-CSF）是目前應用廣泛、提升粒細胞作用顯著的造血生長因子。前者除促進粒單系祖細胞的增殖和分化夕,對嗜酸系祖細胞以及巨核系和紅系祖細胞的生長也有刺激作用。后者只促進粒系祖細胞增殖，可縮短分化成熟時間使中性粒細胞迅速增多。近年來粒細胞集落刺激因子等的使用已使此副作用的預后大為改善［10］。再生障礙性貧血為硫脲類抗甲狀腺藥物引起的罕見而嚴重的副作用，但采用包括甲基強的松龍、粒細胞集落剌激因子及丙種球蛋白在內的綜合治療，大部分患者仍可取得良好效果［11-12］。甲巰咪唑與PTU的藥理等效比為1：10,但甲疏咪唑的半衰期明顯長于PTU,且實際效能也強于PTU,故甲巰咪唑可使甲功較快恢復正常。在維持治療階段較小劑量的甲巰咪唑每日一次服藥即可將甲功維持在良好狀態。二者引起粒細胞缺乏的比率相當，或PTU略高于甲巰咪唑。甲巰咪唑引起的肝功能損害以膽汁淤積為主；而PTU引起者多為免疫性肝細胞損害，肝酶升高較明顯，且預后較差［13］。PTU通過胎盤較少且在乳汁中含量較低，故妊娠及哺乳期甲亢患者可優先考慮使用PTU。但劑量較小時二者無差異［14-15］。PTU還有阻斷T4向T3轉化的作用，所以甲亢危象時選擇PTU較好。近年來的臨床觀察發現，PTU可誘發抗中性粒細胞胞漿抗體（antieutrophilcytoplasmicantibody,ANCA）的產生，多數患者無臨床表現，僅部分呈ANCA相關性小血管炎，有多系統受累表現，如發熱、肌肉關節疼痛及肺和腎臟損害等。另外，近來有PTU引起彌漫性肺泡出血的報道［16］。以上特點在臨床選擇藥物時應加以注意。131I是治療甲狀腺功能亢進癥非常有效、快捷的方法。131I最初在臨床應用中由于擔心同位素的致癌、致畸及遺傳效應等，故推薦主要用于年齡較大患者。但在半個多世紀大量患者的應用中，尚未發現131I有此方面的副作用。故目前131I治療甲亢的適應證較前明顯放寬。在美國、加拿大等國將131I作為成人甲亢的初始治療，年輕患者、甚至兒童甲亢如果用藥物治療效果較差也可考慮采用131I治療。近年來越來越多的學者主張使用劑量偏大，以便徹底控制甲亢，避免再次治療。此外，也有人認為多次較小劑量治療除了不易控制甲亢外，還易誘發甲狀腺癌。的確，131I治療給那些長期用藥控制不好，有甲亢心、嚴重肝損害等合并癥的甲亢患者的治療帶來了不少益處。大劑量的消融治療可以使那些嚴重甲亢患者的甲狀腺功能狀態在短期內得到迅速緩解。因此，不失時機地使用131I治療甲亢可以使這些患者的病情得以迅速緩解，甚至可以挽救其生命。但甲狀腺功能減退是131I治療不可避免的常見副作用，而且隨著時間的延長發生率逐漸增高。即使經過嚴格的估算也不能避免其發生，一旦發生需要終身治療。盡管甲減容易診斷，治療方法簡單，但部分患者的治療難以達到理想結果，此外長期用藥給患者帶來的不便及心理負擔也是不容忽視的。由于藥物治療后病情一旦緩解，患者即可免除終身服藥，故歐州及亞州的不少學者仍然主張抗甲狀腺藥物治療應為大部分甲亢的初始治療】17］。目前，臨床上存在著一方面對一些應該使用131I治療的患者未能及時進行治療；另一面也有131I治療擴大化的傾向，從而使一些經藥物治療后有完全緩解可能的患者因131I的治療而成為需要終身服藥的甲減患者。131I治療的絕對禁忌證為妊娠和哺乳期婦女。放射性碘治療不會導致浸潤性突眼的發生，也不會使穩定的浸潤性突眼惡化。但可使活動性浸潤性突眼病情加重，故活動性浸潤性突眼患者一般不宜采用放射性碘治療，如確需放射性碘治療者應該同時使用糖皮質激素預防其惡化，相對短療程、較小劑量的糖皮質激素即可達到這一目的［18］。手術是治療甲狀腺功能亢進癥的另一有效手段。手術治療不僅可以徹底治愈甲亢，還可以使所保留甲狀腺組織正常發揮作用。目前，手術治療的預后較之既往有很大改善。這主要有賴于充分的術前準備及手術方式的改進和手術并發癥的大大減少。現主張行一側甲狀腺全切，另一側次全切的手術方式，僅保留4-6g甲狀腺組織。這種手術方式可以較為準確的估計所要保留甲狀腺組織的多少。由于現代麻醉及先進手術器械的使用，術后出血及麻醉意外等明顯減少，也為手術過程提供了良好的條件。這也降低了分離和保護喉返神經及甲狀旁腺的難度。故中、重度甲亢長期藥物治療無效、或對抗甲狀腺藥物產生較重的毒性反應；甲狀腺明顯腫大；結節性甲狀腺腫伴甲亢；疑與甲狀腺癌并存者；以及青少年和兒童甲亢用抗甲狀腺藥物治療效果差者；妊娠甲亢需大劑量抗甲狀腺藥物方能控制癥狀者，均可采用手術治療。重癥浸潤性突眼患者可行甲狀腺全切，可完全消除甲狀腺自身抗原的來源，有助于突眼的緩解［19-20］。費用較高及目前有經驗的手術者較少是影響本病采取手術治療的主要因素。由于Graves甲亢為一器官特異性自身免疫性疾病，因此，能否采用激素或免疫抑制劑對其進行治療一直是內分泌領域的熱門話題。實際上自上世紀20年代以來已有不少臨床應用的經驗積累。早期的觀察認為糖皮質激素有助于甲亢癥狀的控制及改善預后，但這些研究多是對少數病例（甚至個別病例）的短期觀察】21-22］。日本學者Kubota等［23］觀察了大劑量甲基強的松龍沖擊及隨后口服潑尼松龍對Graves甲亢緩解率的影響。他們對Graves甲亢合并浸潤性突眼的患者采用甲基強的松龍1g靜脈輸注，連續3d，間隔4d后再次沖擊治療，連續3個周期后改為潑尼松龍口服，15mg/d,連用3個月。另一組無突眼的患者作為對照組。兩組均同時用抗甲狀腺藥物治療，根據甲功化驗結果調整劑量，將甲功保持在正常范圍。經過2年的抗甲狀腺藥物治療后，加用激素治療組甲亢緩解率為40.98%，而單用抗甲狀腺藥物組甲亢緩解率為48.50%，兩組之間無顯著性差異。說明大劑量糖皮質激素沖擊治療及隨后的強的松治療并不會提高抗甲狀腺藥物治療甲亢的長期緩解率。雖然糖皮質激素并不能改善Graves甲亢抗甲狀腺藥物治療的治愈率，但它能夠迅速改善甲亢患者的甲狀腺功能狀態，大劑量的糖皮質激素可使血中甲狀腺激素水平很快降低，這一點已被大量的實驗研究及臨床觀察所證實，其中地塞米松的作用尤為突出】24-25]。糖皮質激素對甲狀腺功能狀態的這一治療作用已被列為甲狀腺危象的經典搶救措施之一。此外，糖皮質激素對浸潤性突眼及局限性粘液性水腫的治療作用是非常肯定的[26-27]。綜上所述，盡管半個多世紀以來，甲亢的基本治療方法沒有變化，但通過大量的臨床觀察和研究，以及一些治療理念的更新，使本病的治療效果及預后發生了重大變化。針對不同個體選擇恰當的治療方法可取得相對良好的治療效果。初發甲亢，尤其青少年、甲狀腺輕度腫大、病情較輕者應首選抗甲狀腺藥物治療。經藥物治療后復發、甲狀腺腫大較明顯且伴有甲亢心或肝功能損害、中老年甲亢應積極采用131I治療。甲狀腺巨大、結節性甲狀腺腫伴甲亢、甲亢合并甲狀腺結節不能除外惡性者，且有經驗豐富的手術者時，應積極采用手術治療。積極尋找療程短、治愈率高，又不以甲減為代價的新的治療方法是甲亢治療領域面臨的重要課題。未來檢驗醫學、基因組學及免疫學技術等學科的發展有可能為本病的指導治療、預測預后等提供更為可靠和實用的指標。近年來Graves病的基礎研究也取得了重要進展，特別是Graves病動物模型的成功制備為本病的發病機制和預防治療提供了良好的研究工具。我們已在國內首次成功制備Graves甲亢動物模型[28]，目前正在進行發病機制和免疫防治的深層次研究。相信隨著對Graves病發病機制研究的不斷深入，將有可能找到從本病發病的根本環節上進行治療和預防的關鍵靶點，從而給本病的防治帶來新的希望。【參考文獻】[1]Escobar-MorrealeHF,Serrano-CotarredonaJ,VillarLM,etal.Methimazolehasnodose-relatedeffectontheserumconcentrationsofsolubleclassImajorhistocompatibilitycomplexantigens,solubleinterleukin-2receptor,andbeta-microglobulininpatientswithGraves’disease[J].Thyroid,1996,6(1):29-36.HumarM,DohrmannH,SteinP,etal.Thionamidesinhibitthetranscriptionfactornuclearfactor-kappaBbysuppressionofRac1andinhibitorofkappaBkinasealpha[J].JPharmacolExpTher,2008,324(3):1037-1044.WartofskyL.LowremissionaftertherapyforGraves7disease;Possiblerelationofdietaryiodinewithantithyroidtherapyresults[J].JAmerMedAssn,1973,226(9):1083-1088.HedleyAJ,YoungRE,JonesSJ,etal.AntithyroiddrugsinthetreatmenofhyperthyroidismofGraves’disease:Long-termfollow-upof434patients[J].ClinEndocrinol,1989,31(2):209-218.VittiP,RagoT,ChiovatoL,etal.ClinicalfeaturesofpatientswithGraves’diseaseundergoingremissionafterantithyroiddrugtreatment[J].Thyroid,1997,7(3):639-675.LiuXJ,ShiBY,LiH.ValuablefeaturesforpredicingtheremissionofGraveshyperthyroidismafterantithyroiddrugtrearment[J].Thyroid,2006,16(9):875.YoungET,SteelNR,TaylorJJ,etal.PredictionofremissionafterantithyroiddrugtreatmentinGraves’disease[J].QJMed,1988,66(250):175-189.ShizumeK.LongtermantithyroiddrugtherapyforintractablecasesofGraves’disease[J].EndocrinolJpn,1978,25(4):377-379.LaurbergP.RemissionofGraves’diseaseduringant-thyroiddrugtherapy;Timetoreconsiderthemechanism[J]?EurJofEndocrinol,2006,155(6):783-786.[10]施秉銀.甲狀腺疾病危象的診斷與治療[J].國外醫學內分泌學分冊,2005,25(2):143-144.DasPK,WherrettD,DrorY.RemissionofaplasticanemiainducedbytreatmentforGravesdiseaseinapediatricpatient[J].PediatrBloodCancer,2007,49(2):210-212.MechelliS,BolognesiS,SiutiE,etal.Methimazole-inducedaplasticanemia[J].RecentiProgMed,1999,90(9):470-472.施秉銀.甲狀腺功能亢進癥伴抗甲狀腺藥物所致肝損傷的識別與處理[J].中國實用內科雜志,2006,26(9):654-656.LindP.Therapyofhypo-andhyperthyroidisminpregnancy[J].ActaMedAustriaca,1997,24(4):157-158.LambergBA,IkonenE,OsterlundK,etal.Antithyroidtreatmentofmaternalhyperthyroidismduringlactation[J].ClinEndocrinol(Oxf),1984,21(1):81-87.HadjiangelisNP,HarkinTJ.Propylthiouracil-relateddiffusealveolarhemorrhagewithnegativeserologiesandwithoutcapillaritis[J].RespirMed,2007,101(4):865-867.WartofskyL,GlinoerD,SolomonB,etal.DifferencesandsimilaritiesinthediagnosisandtreatmentofGraves’diseaseinEurope,Japan,andtheUnitedStates[J].Thyroid,1991,1(2):129-135.MarcocciC,BartalenaL,BogazziF,etal.RelationshipbetweenGraves7ophthalmopathyandtypeoftreatmentofGraves7hyperthyroidism[J].Thyroid,1992,2(2):171-178.WinsaB,RastadJ,AkerstromGetal.RetrospectiveevaluationofsubtotalandtotalthyroidectomyinGraves’diseasewithandwithoutendocrineophthalmopathy[J].EurJEndocrinol,1995,132(4):406-412.[20]MiccoliP,VittiP,RagoT,etal.SurgicaltreatmentofGraves’disease:subtotalortotalthyroidectom[J]?Surgery,1996,120(6):1020-1024.WernerSC,PlatmanSR.Remissionofhyperthyroidism(Graves’disease)andalteredpatternofserumthyroxinebindinginducedbyprednisone[J].Lancet,1965,2(7416):751-755.MoriT,SugawaH,KosugiS,etal.Effectivenessofashort-termsteroidtreatmentonthereductioningoitersizeinantithyroiddrugtreatedpatientswithGraves’disease[J