腎病綜合征腎病綜合征病因學治療目的新山地明?治療腎病綜合征新山地明?–腎病綜合征應用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因學1腎病綜合征病因學成人/兒童腎病綜合征病因學局灶節段性腎小球硬化(FSGS)膜性腎小球腎炎(MGN)微小病變(MCD)腎病綜合征病因學成人/兒童腎病綜合征病因學223%20%16%12%11%10%6%2%成人腎病綜合征病因MCD

MGN其他FSGS狼瘡膜增殖性腎炎(MPGN)淀粉樣變糖尿病75%1%2%7%4%5%5%1%兒童腎病綜合征病因MCD

MGN其他

FSGS狼瘡膜增殖性腎炎(MPGN)過敏性紫癜

先天性腎病綜合征病因學23%20%16%12%11%10%6%2%成人腎病綜合征病3局灶節段性腎小球硬化(FSGS)50%FSGS患者在診斷后10年內發展為腎功能衰竭許多接受糖皮質激素(CS)治療的患者,病情復發>1次通常FSGS對短期CS治療沒有治療反應因此建議給予長期CS治療(例如>6個月)許多患者對CS治療不耐受與CS相比，烷化劑并未增加成人病情緩解的可能性需要優化類固醇治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.局灶節段性腎小球硬化(FSGS)50%FSGS患者在診斷后4原發性FSGS病因不明，影響各年齡段見于20%的成人和兒童蛋白尿患者的腎小球病變占成人、兒童腎病綜合征的12%、7%黑人發病率是白人的2-4倍40-80%vs.15-25%近年來發病率正在逐漸升高是導致腎功能衰竭的最主要原因之一FSGS:流行病學GpnotebookNephronClinPract2019;104:c75–c82原發性FSGSFSGS:流行病學Gpnotebook5FSGS:典型組織學特征光鏡下局灶節段性腎小球透明樣變為主要特征最初為局灶性隨病情惡化可發展為球性硬化病變最早出現在皮髓交接處的腎小球電鏡下上皮足突融合免疫熒光IgM和C3呈節段樣沉積GpnotebookFSGS:典型組織學特征光鏡下Gpnotebook6FSGS:臨床病程FSGS腎病綜合征患者6-8年進展為終末期腎病(ESRD)大量蛋白尿FSGS患者(>10g/24h)3年內進展為ESRD蛋白尿未達到腎病綜合征水平的FSGS患者10年腎臟存活率>80%不會發生ESRD的唯一預測因素蛋白尿緩解蛋白尿自行緩解罕見NephrolDialTransplant2019;19:2437–2444FSGS:臨床病程FSGS腎病綜合征患者NephrolDi7膜性腎小球腎炎(MGN)65%的患者可能發生進行性腎功能衰竭

糖皮質激素(CS)不能增加蛋白尿緩解的可能性,亦不能減少進展為ESRF的危險烷化劑聯合治療已經被證實可以減少蛋白尿關注烷化劑在MGN患者中的長期應用需要優化類固醇治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.膜性腎小球腎炎(MGN)65%的患者可能發生進行性腎功8MGN流行病學成人腎病綜合征的首要原因，占30-40%兒童少見，占5%發病高峰年齡為30-50歲男/女比例為2:1MGN流行病學成人腎病綜合征的首要原因，占30-40%9MGN病因學90%病因不明確其余與系統性疾病或藥物有關感染乙型肝炎、丙型肝炎等自身免疫病SLE、類風濕、干燥綜合征等腫瘤乳腺癌、肺癌、結腸癌等藥物金制劑、非甾體抗炎藥、青霉胺等其他原因結節病、糖尿病、克隆氏病等MGN病因學90%病因不明確10MGN臨床表現80%表現為腎病綜合征50%存在鏡下血尿高血壓發病時:10-30%腎功能衰竭后:很常見MGN臨床表現80%表現為腎病綜合征11MGN組織學特征繼發于免疫復合物沉積的毛細血管基底膜增厚MGN組織學特征繼發于免疫復合物沉積的毛細血管基底膜增厚12MGN臨床病程40%的腎病綜合征可以自行緩解30-40%表現為頻繁復發/緩解10-20%GFR進行性降低，5-10年后進展為ESRD預后不佳的因素包括男性高齡高血壓重度蛋白尿高脂血癥腎功能障礙MGN臨床病程40%的腎病綜合征可以自行緩解13微小病變(MCD)需要優化類固醇治療MCD占兒童NS的90%成人NS的20%MCD不會導致腎功能衰竭

在成人及兒童中，皮質激素(CS)均為一線治療方案

>50%的成人及兒童患者會復發由于潛在的嚴重不良事件，CS不適于長期治療細胞毒性藥物可以治療CS依賴或者頻繁復發患者從風險/受益比角度出發，兒童MCD患者不適于接受長期細胞毒性藥物治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.微小病變(MCD)需要優化類固醇治療MCD在成人及14MCD組織學特征光鏡下腎小球體積、結構正常免疫熒光免疫球蛋白和C3均為陰性電鏡臟層上皮細胞的足突消失MCD組織學特征光鏡下15MCD臨床表現腎病綜合征為典型臨床表現鏡下血尿發生率為20-30%高血壓和腎功能不全罕見幾乎沒有發展為不可逆性腎功能衰竭的危險MCD臨床表現腎病綜合征為典型臨床表現16腎病綜合征腎病綜合征病因學治療目標新山地明?治療腎病綜合征新山地明?–腎病綜合征應用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因學17治療目標蛋白尿持續時間和嚴重程度是腎小球疾病進展的替代標記物特發性腎病綜合征預后的主要預測因子是蛋白尿治療反應減少蛋白尿和/或減少腎病綜合征復發頻率保護腎功能，防止進展為終末期腎衰治療目標CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90.治療目標蛋白尿持續時間和嚴重程度是腎小球疾病進展的替代標記物18治療目標蛋白尿對FSGS生存率的影響0204060801000123456789101112年

非腎性<3.0g/d腎性>3.0-3.5g/d大量蛋白尿14g/d生存率(%)Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.

KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.治療目標蛋白尿對FSGS生存率的影響02040608010019治療目標緩解率對生存率的影響年緩解蛋白尿<300mg/d)未緩解0204060801000123456789101112生存率(%)Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.治療目標緩解率對生存率的影響年緩解未緩解020406080120治療目標血清肌酐水平對生存率的影響年Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.0204060801000123456789101112￡1.3mg/dl>1.3mg/dl血清肌酐生存率(%)治療目標血清肌酐水平對生存率的影響年Basedondat21腎病綜合征腎病綜合征病因學治療目的新山地明?治療腎病綜合征

新山地明?–腎病綜合征應用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因學22新山地明?治療腎病綜合征作用機制成人患者臨床療效FSGSMGNMCD兒童患者臨床療效成人患者安全性兒童患者安全性新山地明?治療腎病綜合征作用機制23環孢素作用機制環孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導的T淋巴細胞增殖抗原提呈細胞T輔助細胞CD4供體HLAIL-1IL-2T輔助細胞CD4T輔助細胞CD8IL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B細胞B細胞CD4CD8B細胞補體激活腎臟免疫反應的激活和擴增細胞免疫體液免疫IL-21)環孢素抑制輔助T淋巴細胞產生和釋放IL-22)環孢素抑制細胞毒性T細胞增殖3)環孢素抑制輔助T淋巴細胞/細胞毒性T細胞表面IL-2受體的表達，從而抑制兩種T淋巴細胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-317環孢素作用機制環孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導的T淋巴細24環孢素腎毒性機制環孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調神經蛋白抑制密切相關環孢素親合素環孢素＋鈣調神經蛋白活性－活化T細胞核因子(NFAT)去磷酸化轉錄因子進入細胞核活化、轉錄相關基因:IL-2、IL-2受體、干擾素γ、腫瘤壞死因子等等－－－免疫抑制療效TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2019)環孢素還可以影響其他基因的轉錄，例如NO合成酶、TGF-?、內皮素1等等，導致其腎毒性環孢素腎毒性機制環孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調神經蛋白抑25FSGS緩解率:CsAvs.安慰劑CsA+小劑量類固醇(n=26)安慰劑+類固醇(n=23)環孢素較安慰劑使大部分類固醇抵抗型FSGS患者獲得緩解(70%vs.4%)CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-2226.26周時獲得完全/部分緩解的患者比例(%)p<0.001020406080100FSGS緩解率:CsAvs.安慰劑CsA+小劑量類26FSGS長期隨訪白蛋白緩解率(%)CsA部分緩解安慰劑完全緩解周CsA完全緩解12245278104P<0.001P<0.05環孢素+小劑量類固醇治療26周后，超過40%的FSGS患者獲得持續緩解CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-26.FSGS長期隨訪白蛋白緩解率(%)CsA部分緩解安慰劑完27FSGS單藥治療vs聯合治療完全緩解n(%)部分緩解n(%)ESRDn(%)環孢素單藥治療8(24%)13(38%)4(12%)苯丁酸氮芥+強的松龍(n=23)4(17%)11(48%)5(22%)NSNSNS與環孢素單藥治療相比。在強的松龍治療基礎上加入苯丁酸氮芥未改善FSGS患者預后HeeringPetal.AmJKidneyDis2019;43:10-18.FSGS單藥治療vs聯合治療完全緩解n(%)部分緩解E28p=0.001p=0.007p=0.004FSGS長期緩解率緩解率(%)CsA部分緩解CsA完全緩解安慰劑部分緩解安慰劑完全緩解周265278安慰劑+類固醇(n=23)CsA+小劑量類固醇

(n=28)環孢素+小劑量類固醇治療26周后46%類固醇抵抗型MGN患者獲得持續緩解CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90p=0.001p=0.007p=0.004FSGS長期緩解率29FSGS長期緩解率獲得緩解的患者人數月n=8CsA部分緩解CsA完全緩解環孢素+類固醇治療使更多的類固醇抵抗型MGN患者獲得緩解HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.FSGS長期緩解率獲得緩解的患者人數月n=8CsA部分緩解30MGN蛋白尿總蛋白(g/dl)白蛋白(g/dl)蛋白尿(g/天)*p<0.05**p<0.001月蛋白尿g/天05100691218240510血清蛋白水平(g/dl)環孢素顯著減少MGN患者的蛋白尿，同時升高血清白蛋白和總蛋白水平，療效持久HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.MGN蛋白尿總蛋白(g/dl)白蛋白(g/dl)蛋白尿31p<0.001環孢素治療24月后vs治療前MGN膽固醇總膽固醇(mg/dl)總膽固醇(mg/dl)環孢素顯著降低MGN患者總膽固醇水平HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.p<0.001MGN膽固醇總膽固醇(mg/dl)總膽固醇32MGN緩解率(n=11)CsA治療無效患者CsA治療有效患者(n=7)(n=4)劑量環孢素單藥治療成功誘導成人MCD腎病綜合征患者獲得緩解獲得治療反應的患者數MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2019;55:143-148MGN緩解率(n=11)CsA治療無效患者CsA治療有效患者33兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴型腎病綜合征23例類固醇依賴型患者接受新山地明?治療43%43%14%新山地明?有效治療兒童類固醇依賴型腎病綜合征43%獲得完全治療反應(停用類固醇3個月)43%獲得部分治療反應14%未獲得治療反應GarciaCetal.TransplantProc2019;30:4156-57.兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴型腎病綜合征23例類固醇依賴34兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴/類固醇抵抗型腎病綜合征22例特發性兒童腎病綜合征患者接受新山地明?治療7例類固醇依賴15例類固醇抵抗

7例類固醇依賴型患者全部停用類固醇

15例類固醇抵抗型患者中的13例在新山地明?治療平均58天后獲得緩解新山地明?有效治療類固醇依賴/類固醇抵抗型兒童腎病綜合征GregoryMJetal.JAmSocNephrol2019;7:543-549.兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴/類固醇抵抗型腎病綜合征新山地35成人患者安全性FSGS–腎功能CCr降低50%的患者比例(%)時間(周)(P<0.05)安慰劑環孢素與安慰劑相比，環孢素有效保持類固醇抵抗型FSGS患者腎功能

(p<0.05)CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-26成人患者安全性FSGS–腎功能CCr降低50%的患者比例36成人患者安全性MGN–腎功能CsAn=28安慰劑n=23血清肌酐較基線升高>30%93減少劑量后血清肌酐恢復正常71進展為腎衰22減少環孢素劑量可以使大部分MGN患者的血清肌酐水平升高得到緩解CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90.成人患者安全性MGN–腎功能CsA安慰劑血清肌酐較基線升37成人患者安全性MCD–腎功能和高血壓24周前24周后環孢素治療期間，MCD患者的腎功能和血壓水平保持在基線水平MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2019;55:143-148.成人患者安全性MCD–腎功能和高血壓24周前24周后環孢38兒童患者療效各種類型腎病綜合征環孢素治療前、后的血清膽固醇水平血清膽固醇(mg/dl)腎病綜合征病因P<0.001P<0.0001P<0.0002P=0.0001P=0.02CsA治療前CsA治療后MPGM全部患者FSGSMCDIgM450400350300250200150100500環孢素顯著降低各種病因所致腎病綜合征患者的血清膽固醇水平SinghAetal.PediatrNephrol2019;13:26-32.兒童患者療效各種類型腎病綜合征環孢素治療前、后的血清膽固醇水39兒童患者安全性腎功能和高血壓22例兒童腎病綜合征患者接受新山地明?治療6-53月

(谷濃度70-120ng/mL)沒有患者血清肌酐水平顯著升高治療12-41月后，12例兒童患者進行腎活檢，10例未見腎毒性或疾病進展36%發生高血壓大部分兒童患者對新山地明?長期治療耐受性良好GregoryMJetal.JAmSocNephrol2019;7:543-549.兒童患者安全性腎功能和高血壓大部分兒童患者對新山地明?長期治40兒童患者安全性MCD37例兒童MCD患者接受環孢素治療至少18個月，劑量為3mg/kg體重(谷濃度95-110ng/mL)65%未出現小管間質損傷環孢素療程以及治療期間嚴重蛋白尿被定義為發生小管間質損傷的危險因素建議MCD患者的療程<24月，或者每年進行腎活檢遵循環孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最低IijimaKetal.KidneyInternational2019;61:1801-1805.兒童患者安全性MCD遵循環孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最41兒童患者安全性腎臟組織學改變n(%)正常輕度中度重度4(21%)11(58%)2(11%)2(11%)19兒童MCD患者平均環孢素療程為3.92年(范圍0.67-12.33)在環孢素平均療程3.38年時進行腎活檢平均劑量為4.95mg/kg體重(范圍2.7-6.7)建議在環孢素長期治療中每年進行腎活檢MCDGanesanVetal.PediatrNephrol2019;17:225-226.遵循環孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最低兒童患者安全性腎臟組織學改變n(%)正常輕度中度重度442新山地明?使用指南起始劑量誘導緩解:如果腎功能正常*，成人不超過5mg/kg/日，兒童為6mg/kg如果新山地明療效欠佳，尤其是類固醇抵抗型患者，建議采用環孢素和小劑量皮質激素口服聯合治療如果治療3個月后未見改善，則停止治療－MGN患者獲得治療反應的時間較長維持劑量一旦獲得緩解，環孢素劑量可緩慢減少(每月0.5mg/kg/日)，至維持劑量2.5-3.0mg/kg/日,如果蛋白尿復發，則恢復至原始劑量停止治療1-2年后可以逐漸減量至停藥(每月0.5mg/kg/d)*蛋白尿除外新山地明?使用指南起始劑量誘導緩解:如果腎功能正常*，成人不43新山地明?使用指南監測采用正確的劑量，且對腎功能進行監測，可將腎毒性危險降至最低腎功能如果在至少兩次監測中，血清肌酐超過基線的30%，將劑量降低25-50%在基線腎功能異常患者中，環孢素起始劑量應為2.5mg/kg/日，并密切監測腎功能腎活檢類固醇依賴型MCD患者，如果新山地明治療>1年，應當考慮進行腎活檢新山地明?使用指南監測采用正確的劑量，且對腎功能進行監測，可44成人新山地明?使用指南Professor.AlainMeyrier,Paris,France(personalcommunication)成人新山地明?使用指南Professor.AlainMe45典型病例1李紅健，男，9歲。住院號：143283反復發作性大量蛋白尿4月余，在當地醫院給激素治療有效，但減量時蛋白尿復發。無血尿，腎功能正常。臨床考慮微小病變可能性大，未做腎活檢。

典型病例1李紅健，男，9歲。住院號：1432834607.7.31新山地明75mgq12h強的松40mg/d尿pro:2794mg/dALB:27.6g/L07.8.17新山地明75mgq12h(96.5ng/ml)強的松40mg/d(減5mg/w)尿pro:53.5mg/dALB:33.5g/L07.10.29新山地明75mgq12h(87.7ng/ml)強的松5mg/d尿pro:22.1mg/dALB:正常08.1.1新山地明50mgq12h(59.7ng/ml)強的松2.5mg/d尿pro:陰性ALB:正常07.7.31尿pro:2794mg/d07.8.17尿47典型病例2孫寶榮女，63歲，住院號144541。浮腫、蛋白尿10天，無其他病史。24h尿pro:8652mg/dALB:19.7g/L腎病理：FSGS典型病例2孫寶榮女，63歲，住院號144541。4807.9.19新山地明100mgq12h強的松60mg/d尿pro:8652mg/dALB:19.7g/L

Scr:79umol/L07.10.8新山地明100mgq12h(96.5ng/ml)強的松60mg/d(減5mg/w)尿pro:1139mg/dALB:25.4g/L

Scr:132umol/L08.1.22新山地明75mgq12h(87.7ng/ml)強的松45mg/d尿pro:-ALB:正常Scr:96.9umol/L08.3.11新山地明25mgq12h強的松15mg/d尿pro:陰性ALB:正常07.9.19尿pro:8652mg/d07.10.8尿49典型病歷3馬敏嶺，男，42歲 反復泡沫尿7月余，強的松70mg/d30天24小時尿蛋白5524mg/d，ALB29g/L腎病理：膜性腎病2019.5.30新山地明100mgbid2019.5.30強的松60mgqd典型病歷3馬敏嶺，男，42歲 5008.6.6新山地明100mgq12h(89.9ng/ml)強的松60mg/d尿pro:5524mg/dALB:29g/L

Scr:08.6.6尿pro:5524mg/d51ThankYou!ThankYou!52環孢素a治療腎病綜合癥臨床體會課件53環孢素a治療腎病綜合癥臨床體會課件54腎病綜合征腎病綜合征病因學治療目的新山地明?治療腎病綜合征新山地明?–腎病綜合征應用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因學55腎病綜合征病因學成人/兒童腎病綜合征病因學局灶節段性腎小球硬化(FSGS)膜性腎小球腎炎(MGN)微小病變(MCD)腎病綜合征病因學成人/兒童腎病綜合征病因學5623%20%16%12%11%10%6%2%成人腎病綜合征病因MCD

MGN其他FSGS狼瘡膜增殖性腎炎(MPGN)淀粉樣變糖尿病75%1%2%7%4%5%5%1%兒童腎病綜合征病因MCD

MGN其他

FSGS狼瘡膜增殖性腎炎(MPGN)過敏性紫癜

先天性腎病綜合征病因學23%20%16%12%11%10%6%2%成人腎病綜合征病57局灶節段性腎小球硬化(FSGS)50%FSGS患者在診斷后10年內發展為腎功能衰竭許多接受糖皮質激素(CS)治療的患者,病情復發>1次通常FSGS對短期CS治療沒有治療反應因此建議給予長期CS治療(例如>6個月)許多患者對CS治療不耐受與CS相比，烷化劑并未增加成人病情緩解的可能性需要優化類固醇治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.局灶節段性腎小球硬化(FSGS)50%FSGS患者在診斷后58原發性FSGS病因不明，影響各年齡段見于20%的成人和兒童蛋白尿患者的腎小球病變占成人、兒童腎病綜合征的12%、7%黑人發病率是白人的2-4倍40-80%vs.15-25%近年來發病率正在逐漸升高是導致腎功能衰竭的最主要原因之一FSGS:流行病學GpnotebookNephronClinPract2019;104:c75–c82原發性FSGSFSGS:流行病學Gpnotebook59FSGS:典型組織學特征光鏡下局灶節段性腎小球透明樣變為主要特征最初為局灶性隨病情惡化可發展為球性硬化病變最早出現在皮髓交接處的腎小球電鏡下上皮足突融合免疫熒光IgM和C3呈節段樣沉積GpnotebookFSGS:典型組織學特征光鏡下Gpnotebook60FSGS:臨床病程FSGS腎病綜合征患者6-8年進展為終末期腎病(ESRD)大量蛋白尿FSGS患者(>10g/24h)3年內進展為ESRD蛋白尿未達到腎病綜合征水平的FSGS患者10年腎臟存活率>80%不會發生ESRD的唯一預測因素蛋白尿緩解蛋白尿自行緩解罕見NephrolDialTransplant2019;19:2437–2444FSGS:臨床病程FSGS腎病綜合征患者NephrolDi61膜性腎小球腎炎(MGN)65%的患者可能發生進行性腎功能衰竭

糖皮質激素(CS)不能增加蛋白尿緩解的可能性,亦不能減少進展為ESRF的危險烷化劑聯合治療已經被證實可以減少蛋白尿關注烷化劑在MGN患者中的長期應用需要優化類固醇治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.膜性腎小球腎炎(MGN)65%的患者可能發生進行性腎功62MGN流行病學成人腎病綜合征的首要原因，占30-40%兒童少見，占5%發病高峰年齡為30-50歲男/女比例為2:1MGN流行病學成人腎病綜合征的首要原因，占30-40%63MGN病因學90%病因不明確其余與系統性疾病或藥物有關感染乙型肝炎、丙型肝炎等自身免疫病SLE、類風濕、干燥綜合征等腫瘤乳腺癌、肺癌、結腸癌等藥物金制劑、非甾體抗炎藥、青霉胺等其他原因結節病、糖尿病、克隆氏病等MGN病因學90%病因不明確64MGN臨床表現80%表現為腎病綜合征50%存在鏡下血尿高血壓發病時:10-30%腎功能衰竭后:很常見MGN臨床表現80%表現為腎病綜合征65MGN組織學特征繼發于免疫復合物沉積的毛細血管基底膜增厚MGN組織學特征繼發于免疫復合物沉積的毛細血管基底膜增厚66MGN臨床病程40%的腎病綜合征可以自行緩解30-40%表現為頻繁復發/緩解10-20%GFR進行性降低，5-10年后進展為ESRD預后不佳的因素包括男性高齡高血壓重度蛋白尿高脂血癥腎功能障礙MGN臨床病程40%的腎病綜合征可以自行緩解67微小病變(MCD)需要優化類固醇治療MCD占兒童NS的90%成人NS的20%MCD不會導致腎功能衰竭

在成人及兒童中，皮質激素(CS)均為一線治療方案

>50%的成人及兒童患者會復發由于潛在的嚴重不良事件，CS不適于長期治療細胞毒性藥物可以治療CS依賴或者頻繁復發患者從風險/受益比角度出發，兒童MCD患者不適于接受長期細胞毒性藥物治療PonticelliCetal.Biodrugs2019Nov;12(5):327-341.微小病變(MCD)需要優化類固醇治療MCD在成人及68MCD組織學特征光鏡下腎小球體積、結構正常免疫熒光免疫球蛋白和C3均為陰性電鏡臟層上皮細胞的足突消失MCD組織學特征光鏡下69MCD臨床表現腎病綜合征為典型臨床表現鏡下血尿發生率為20-30%高血壓和腎功能不全罕見幾乎沒有發展為不可逆性腎功能衰竭的危險MCD臨床表現腎病綜合征為典型臨床表現70腎病綜合征腎病綜合征病因學治療目標新山地明?治療腎病綜合征新山地明?–腎病綜合征應用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因學71治療目標蛋白尿持續時間和嚴重程度是腎小球疾病進展的替代標記物特發性腎病綜合征預后的主要預測因子是蛋白尿治療反應減少蛋白尿和/或減少腎病綜合征復發頻率保護腎功能，防止進展為終末期腎衰治療目標CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90.治療目標蛋白尿持續時間和嚴重程度是腎小球疾病進展的替代標記物72治療目標蛋白尿對FSGS生存率的影響0204060801000123456789101112年

非腎性<3.0g/d腎性>3.0-3.5g/d大量蛋白尿14g/d生存率(%)Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.

KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.治療目標蛋白尿對FSGS生存率的影響02040608010073治療目標緩解率對生存率的影響年緩解蛋白尿<300mg/d)未緩解0204060801000123456789101112生存率(%)Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.治療目標緩解率對生存率的影響年緩解未緩解020406080174治療目標血清肌酐水平對生存率的影響年Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS.KorbetSMNephrolDialTransplant2019;14(Suppl3):68-73.0204060801000123456789101112￡1.3mg/dl>1.3mg/dl血清肌酐生存率(%)治療目標血清肌酐水平對生存率的影響年Basedondat75腎病綜合征腎病綜合征病因學治療目的新山地明?治療腎病綜合征

新山地明?–腎病綜合征應用指南新山地明?–處方資料腎病綜合征腎病綜合征病因學76新山地明?治療腎病綜合征作用機制成人患者臨床療效FSGSMGNMCD兒童患者臨床療效成人患者安全性兒童患者安全性新山地明?治療腎病綜合征作用機制77環孢素作用機制環孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導的T淋巴細胞增殖抗原提呈細胞T輔助細胞CD4供體HLAIL-1IL-2T輔助細胞CD4T輔助細胞CD8IL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B細胞B細胞CD4CD8B細胞補體激活腎臟免疫反應的激活和擴增細胞免疫體液免疫IL-21)環孢素抑制輔助T淋巴細胞產生和釋放IL-22)環孢素抑制細胞毒性T細胞增殖3)環孢素抑制輔助T淋巴細胞/細胞毒性T細胞表面IL-2受體的表達，從而抑制兩種T淋巴細胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-317環孢素作用機制環孢素選擇性、可逆性抑制IL-2介導的T淋巴細78環孢素腎毒性機制環孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調神經蛋白抑制密切相關環孢素親合素環孢素＋鈣調神經蛋白活性－活化T細胞核因子(NFAT)去磷酸化轉錄因子進入細胞核活化、轉錄相關基因:IL-2、IL-2受體、干擾素γ、腫瘤壞死因子等等－－－免疫抑制療效TransplantationProceedings,36(Suppl2S),229S233S(2019)環孢素還可以影響其他基因的轉錄，例如NO合成酶、TGF-?、內皮素1等等，導致其腎毒性環孢素腎毒性機制環孢素腎毒性、免疫抑制功效均與鈣調神經蛋白抑79FSGS緩解率:CsAvs.安慰劑CsA+小劑量類固醇(n=26)安慰劑+類固醇(n=23)環孢素較安慰劑使大部分類固醇抵抗型FSGS患者獲得緩解(70%vs.4%)CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-2226.26周時獲得完全/部分緩解的患者比例(%)p<0.001020406080100FSGS緩解率:CsAvs.安慰劑CsA+小劑量類80FSGS長期隨訪白蛋白緩解率(%)CsA部分緩解安慰劑完全緩解周CsA完全緩解12245278104P<0.001P<0.05環孢素+小劑量類固醇治療26周后，超過40%的FSGS患者獲得持續緩解CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-26.FSGS長期隨訪白蛋白緩解率(%)CsA部分緩解安慰劑完81FSGS單藥治療vs聯合治療完全緩解n(%)部分緩解n(%)ESRDn(%)環孢素單藥治療8(24%)13(38%)4(12%)苯丁酸氮芥+強的松龍(n=23)4(17%)11(48%)5(22%)NSNSNS與環孢素單藥治療相比。在強的松龍治療基礎上加入苯丁酸氮芥未改善FSGS患者預后HeeringPetal.AmJKidneyDis2019;43:10-18.FSGS單藥治療vs聯合治療完全緩解n(%)部分緩解E82p=0.001p=0.007p=0.004FSGS長期緩解率緩解率(%)CsA部分緩解CsA完全緩解安慰劑部分緩解安慰劑完全緩解周265278安慰劑+類固醇(n=23)CsA+小劑量類固醇

(n=28)環孢素+小劑量類固醇治療26周后46%類固醇抵抗型MGN患者獲得持續緩解CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90p=0.001p=0.007p=0.004FSGS長期緩解率83FSGS長期緩解率獲得緩解的患者人數月n=8CsA部分緩解CsA完全緩解環孢素+類固醇治療使更多的類固醇抵抗型MGN患者獲得緩解HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.FSGS長期緩解率獲得緩解的患者人數月n=8CsA部分緩解84MGN蛋白尿總蛋白(g/dl)白蛋白(g/dl)蛋白尿(g/天)*p<0.05**p<0.001月蛋白尿g/天05100691218240510血清蛋白水平(g/dl)環孢素顯著減少MGN患者的蛋白尿，同時升高血清白蛋白和總蛋白水平，療效持久HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.MGN蛋白尿總蛋白(g/dl)白蛋白(g/dl)蛋白尿85p<0.001環孢素治療24月后vs治療前MGN膽固醇總膽固醇(mg/dl)總膽固醇(mg/dl)環孢素顯著降低MGN患者總膽固醇水平HiroyukiIetal.ClinExpNephrol2000;4:81-85.p<0.001MGN膽固醇總膽固醇(mg/dl)總膽固醇86MGN緩解率(n=11)CsA治療無效患者CsA治療有效患者(n=7)(n=4)劑量環孢素單藥治療成功誘導成人MCD腎病綜合征患者獲得緩解獲得治療反應的患者數MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2019;55:143-148MGN緩解率(n=11)CsA治療無效患者CsA治療有效患者87兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴型腎病綜合征23例類固醇依賴型患者接受新山地明?治療43%43%14%新山地明?有效治療兒童類固醇依賴型腎病綜合征43%獲得完全治療反應(停用類固醇3個月)43%獲得部分治療反應14%未獲得治療反應GarciaCetal.TransplantProc2019;30:4156-57.兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴型腎病綜合征23例類固醇依賴88兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴/類固醇抵抗型腎病綜合征22例特發性兒童腎病綜合征患者接受新山地明?治療7例類固醇依賴15例類固醇抵抗

7例類固醇依賴型患者全部停用類固醇

15例類固醇抵抗型患者中的13例在新山地明?治療平均58天后獲得緩解新山地明?有效治療類固醇依賴/類固醇抵抗型兒童腎病綜合征GregoryMJetal.JAmSocNephrol2019;7:543-549.兒童患者臨床療效兒童類固醇依賴/類固醇抵抗型腎病綜合征新山地89成人患者安全性FSGS–腎功能CCr降低50%的患者比例(%)時間(周)(P<0.05)安慰劑環孢素與安慰劑相比，環孢素有效保持類固醇抵抗型FSGS患者腎功能

(p<0.05)CattranDCetal.KidInt2019;56:2220-26成人患者安全性FSGS–腎功能CCr降低50%的患者比例90成人患者安全性MGN–腎功能CsAn=28安慰劑n=23血清肌酐較基線升高>30%93減少劑量后血清肌酐恢復正常71進展為腎衰22減少環孢素劑量可以使大部分MGN患者的血清肌酐水平升高得到緩解CattranDCetal.KidInt2019;59:1484-90.成人患者安全性MGN–腎功能CsA安慰劑血清肌酐較基線升91成人患者安全性MCD–腎功能和高血壓24周前24周后環孢素治療期間，MCD患者的腎功能和血壓水平保持在基線水平MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2019;55:143-148.成人患者安全性MCD–腎功能和高血壓24周前24周后環孢92兒童患者療效各種類型腎病綜合征環孢素治療前、后的血清膽固醇水平血清膽固醇(mg/dl)腎病綜合征病因P<0.001P<0.0001P<0.0002P=0.0001P=0.02CsA治療前CsA治療后MPGM全部患者FSGSMCDIgM450400350300250200150100500環孢素顯著降低各種病因所致腎病綜合征患者的血清膽固醇水平SinghAetal.PediatrNephrol2019;13:26-32.兒童患者療效各種類型腎病綜合征環孢素治療前、后的血清膽固醇水93兒童患者安全性腎功能和高血壓22例兒童腎病綜合征患者接受新山地明?治療6-53月

(谷濃度70-120ng/mL)沒有患者血清肌酐水平顯著升高治療12-41月后，12例兒童患者進行腎活檢，10例未見腎毒性或疾病進展36%發生高血壓大部分兒童患者對新山地明?長期治療耐受性良好GregoryMJetal.JAmSocNephrol2019;7:543-549.兒童患者安全性腎功能和高血壓大部分兒童患者對新山地明?長期治94兒童患者安全性MCD37例兒童MCD患者接受環孢素治療至少18個月，劑量為3mg/kg體重(谷濃度95-110ng/mL)65%未出現小管間質損傷環孢素療程以及治療期間嚴重蛋白尿被定義為發生小管間質損傷的危險因素建議MCD患者的療程<24月，或者每年進行腎活檢遵循環孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最低IijimaKetal.KidneyInternational2019;61:1801-1805.兒童患者安全性MCD遵循環孢素治療指南可以將腎毒性危險降至最95兒童患者安全性腎臟組織學改變n(%)正常輕度中度重度4(21%)11(58%)2(11%)2(11%)19兒童MCD患者平均環孢素療程為3.92年(范圍0.67-12.33)在環孢素平均療程3.38年時進行腎活檢平均劑量為4.95mg/kg體重(范圍2.7-6.7)建議在環孢