第十七章

甾體及其苷類第十七章

甾體及其苷類1第一節(jié)概述甾體化合物是天然廣泛存在的一類化學(xué)成分，種類很多，包括動植物甾醇（也稱固醇）、膽酸、維生素D、動物激素、腎上腺皮質(zhì)激素、植物強心苷、蟾酥毒素、甾體生物堿、甾體藥物、昆蟲激素等。雖然這些成分來源不同、生理活性不同，但它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)中都具有甾體母核----環(huán)戊烷駢多氫菲。這類成分涉及到生理、保健、節(jié)育、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)等多方面，對動植物的生命活動起著重要的作用。第一節(jié)概述甾體化合物是天然廣泛存在的一類化學(xué)2激素（Hormone，荷爾蒙）----是人體內(nèi)各種內(nèi)分泌腺所分泌的一種生物活性物質(zhì)。激素作用于特定的稱為靶器官的組織、細(xì)胞上而發(fā)揮作用。如果激素分泌出現(xiàn)平衡失調(diào)，可使人體發(fā)生病變，如甲亢、糖尿病等。

一般，激素類的抗炎作用強，但存在水鈉潴留，變虛胖，感染危險，骨質(zhì)疏松等副作用。非甾體類抗炎作用弱，副作用主要是胃腸道反應(yīng)，還有心血管疾病的風(fēng)險。激素是否對人體有害，很多人認(rèn)為，使用激素可以提高人的免疫力，用藥期間人體外貌會發(fā)生一些變化，如滿月臉、水牛肩，但停藥后半年或一年能夠恢復(fù)，不妨礙使用激素類藥物。激素（Hormone，荷爾蒙）----是人體內(nèi)各種內(nèi)分泌腺所3一、甾體的定義

甾體說的就是類固醇類物質(zhì)（steroids），

因其結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾核，通常指這一類的激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素，具有一定的作用。1936年給這類化合物提出一個總稱“甾體化合物”，“甾”字很形象化地表示了這類化合物的骨架，即在含有四個稠合環(huán)“田”字上面連有三個支鏈“〈〈〈”。C10、C13上各有一個甲基，稱為角甲基。C17位有側(cè)鏈。

各種名字以“松”結(jié)尾的藥物，具有一定的抗炎作用。一、甾體的定義甾體說的就是類固醇類物質(zhì)（ster4

甾類激素分子是化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的親脂性小分子,分子相對質(zhì)量為300Da左右,可以通過簡單擴散跨越質(zhì)膜進入細(xì)胞內(nèi).每種類型的甾類激素與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)各自的受體蛋白結(jié)合,形成激素-受體復(fù)合物,并能穿過核孔進入細(xì)胞核內(nèi),激素和受體的結(jié)合導(dǎo)致受體蛋白構(gòu)象的改變,提高了受體與DNA的結(jié)合能力,激活的受體通過結(jié)合于特異的DNA序列調(diào)節(jié)基因表達(dá).受體與DNA序列的結(jié)合已得到實驗證實,結(jié)合序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強子,這種結(jié)合可增加某些相鄰基因的轉(zhuǎn)錄水平.

甾類激素作用機制甾類激素分子是化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的親脂性小分子,分子相5

甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個階段:①直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的初級反應(yīng)階段,發(fā)生迅速;②初級反應(yīng)的基因產(chǎn)物再活化其他基因產(chǎn)生延遲的次級反應(yīng),對初級反應(yīng)起放大作用.如果蠅注射蛻皮激素后僅5~10min便可誘導(dǎo)唾腺染色體上6個部位的RNA轉(zhuǎn)錄,再過一段時間至少有100個部位合成RNA,致使大量合成次級反應(yīng)所特有的蛋白質(zhì)產(chǎn)物.這類激素作用通常表現(xiàn)為如影響細(xì)胞分化等長期的生物學(xué)效應(yīng).

甲狀腺素和雌激素也是親脂性小分子,其受體位于細(xì)胞核內(nèi),作用機理與甾類激素相同.也有個別的親脂性小分子,如前列腺素,其受體在細(xì)胞膜上.

甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個階段:6二、研究進展1903--1932年，甾醇及膽酸的研究闡明了甾體的碳架結(jié)構(gòu)。1928--1960年，動物激素的發(fā)現(xiàn)和工業(yè)生產(chǎn)。1960--80年代末，避孕藥物的合成及其應(yīng)用與昆蟲激素的發(fā)現(xiàn)。三、基本結(jié)構(gòu)和分類在甾體母核上，大都存在C3羥基，可和糖結(jié)合成苷。而C17側(cè)鏈有顯著差別，根據(jù)C17側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，可將天然甾類分為不同類型。二、研究進展1903--1932年，甾醇及膽酸的研究闡明了甾7分類C17

側(cè)鏈A/BB/CC/DC21

甾類羥甲基衍生物反反順強心苷類不飽和內(nèi)酯環(huán)順、反反反甾體皂苷類含氧螺雜環(huán)順、反反反植物甾醇脂肪烴順、反反反昆蟲變態(tài)激素脂肪烴順反反膽酸類戊酸順反反分類C17側(cè)鏈A/BB/CC/DC21甾類羥甲基衍生物反8C21甾類（側(cè)鏈為羥甲基衍生物）強心苷類（側(cè)鏈為不飽和內(nèi)酯環(huán)）甾體皂苷類（側(cè)鏈為含氧螺雜環(huán)）C21甾類（側(cè)鏈為羥甲基衍生物）91．大都是結(jié)晶形化合物；一般親脂性較強（分子中往往存在酯鍵）。可溶于石油醚、乙醚等親脂性溶劑中，不溶于水；C21甾苷類水溶性增大。四．理化性質(zhì)由于C21甾苷類分子中2-去氧糖的存在，故存在Keller—kiliani

顏色反應(yīng)（強心苷類顏色反應(yīng)）

C21甾苷類溶于含少量Fe3+(Fecl3或Fe2(SO4)3)

的冰醋酸，沿管壁滴加濃H2SO4界面及醋酸層顏色變化（藍(lán)、藍(lán)綠色）苷元不同而不同2．具甾體化合物的顏色反應(yīng)。

1．大都是結(jié)晶形化合物；一般親脂性較強（分子中往往存在酯鍵）10氫化可的松是常用一種腎上腺皮質(zhì)激素化學(xué)名：11?，17a，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11?，17a，21-trihydroxypregn-4ene-3,20-dione）第二節(jié)氫化可的松的生產(chǎn)工藝簡介氫化可的松是常用一種腎上腺皮質(zhì)激素化學(xué)名：11?，17a，211性質(zhì)

氫化可的松又名皮質(zhì)醇，為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無臭，初無味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。熔點212~222oC，熔融時同時分解，不溶于水，幾乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）藥理性質(zhì)

糖皮質(zhì)激素藥物，臨床上做抗炎藥，也有保鈉排鉀作用，主要用于搶救危重中的毒性感染。性質(zhì)氫化可的松又名皮質(zhì)醇，為白色或幾12臨床用途1、抗炎作用2、免疫抑制作用3、抗毒素作用4、抗休克作用5、血液與造血系統(tǒng)作用6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進2、誘發(fā)或加重感染3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌4、誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝5、反跳現(xiàn)象不良反應(yīng)臨床用途1、抗炎作用1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進不良反應(yīng)13第三節(jié)制備環(huán)上的取代基對甾環(huán)平面都有一定的取向；這種復(fù)雜的結(jié)構(gòu)使得氫化可的松若用全合成的工藝制備時，反應(yīng)步驟過長（全合成氫化可的松需要經(jīng)過30多步化學(xué)反應(yīng)），工藝過程很復(fù)雜，總收率太低而無工業(yè)生產(chǎn)價值。從天然產(chǎn)物中獲得具有上述甾體基本骨架的化合原料，再經(jīng)過化學(xué)方法進行結(jié)構(gòu)改造而得。第三節(jié)制備環(huán)上的取代基對甾環(huán)平面都有一定的取向；這種復(fù)14生產(chǎn)工藝路線

以薯芋皂素為開始原料經(jīng)雙稀醇酮醋酸酯、16a-17a-環(huán)氧黃體酮，17a-羥基黃體酮、醋酸化合物S等中間體制備氫化可的松。薯芋皂素氧化水解

雙稀醇酮醋酸酯生產(chǎn)工藝路線以薯芋皂素為開始原料經(jīng)雙稀醇酮醋酸酯、15生產(chǎn)工藝路線（一）5.16-孕甾二烯-3?-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備（二）16a，17a-環(huán)氧黃體酮的制備。（三）17a-羥基黃體酮的制備。（四）4-孕甾烯-17a，21-二醇-3，20-二酮的制備。（五）氫化可的松的制備。生產(chǎn)工藝路線（一）5.16-孕甾二烯-3?-醇-20-酮-316（一）5.16-孕甾二烯-3?-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備加壓消除開環(huán)反應(yīng)氧化開環(huán)反應(yīng)水解-1，4-消除反應(yīng)（一）5.16-孕甾二烯-3?-醇-20-酮-3-醋酸酯的制17工藝將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐內(nèi)，1995~200oC，反應(yīng)50分鐘，反應(yīng)完成后，冷卻，加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻到5oC以下，投入預(yù)先配制的氧化劑，有鉻酐、醋酸鈉和水組成），急劇升溫，在60~70oC保溫反應(yīng)20分鐘，加熱到90~95oC，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)己烷提取，分出水層；有機萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶出環(huán)己烷再加乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌、干燥，得雙稀醇酮醋酸酯精品。工藝將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐內(nèi)，1995~200o18（二）

16a，17a-環(huán)氧黃體酮的制備。OppenauerOppenauer氧化仲醇在叔丁醇鋁或異丙醇鋁和丙酮作用下，氧化成為相應(yīng)的酮，而丙酮則還原為異丙醇。（二）16a，17a-環(huán)氧黃體酮的制備。Oppenauer19（二）

16a，17a-環(huán)氧黃體酮的制備。

H2O2

雙稀醇酮醋酸酯環(huán)氧黃體酮（二）16a，17a-環(huán)氧黃體酮的制備。H2O2雙稀醇20工藝加入雙稀醇酮醋酸酯和甲醇反應(yīng)罐，同氮氣，攪拌下滴加20%NaOH液，30oC反應(yīng)，降溫到22±2oC，慢慢加入H2O2，控制溫度30oC以下，加畢，反應(yīng)8hr，當(dāng)環(huán)氧化物熔點在184oC以上時，即為反應(yīng)終點，靜置、析出。用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH7~8，加入預(yù)先配制的異丙醇鋁，加熱回流1.5hr，冷卻到100oC以下，加入20%NaOH液，用乙醇精制，甩濾，將濾餅過篩、粉碎、干燥的環(huán)氧黃體酮。工藝加入雙稀醇酮醋酸酯和甲醇反應(yīng)罐，同氮氣，攪拌下滴加20%21反應(yīng)條件1、H2O2要控制溫度30oC以下2、環(huán)氧化反應(yīng)在堿性介質(zhì)中進行。3、Oppenauer反應(yīng)在無水條件下進行。反應(yīng)條件1、H2O2要控制溫度30oC以下22（三）

17a-羥基黃體酮的制備。HBr環(huán)氧黃體酮16?-Br-17a羥基黃體酮

開環(huán)反應(yīng)17a-羥基黃體酮

氫解除溴（三）17a-羥基黃體酮的制備。HBr環(huán)氧黃體酮16?-B23工藝將氫溴酸預(yù)冷到15oC，加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過24~26oC，反應(yīng)1.5hr，將反應(yīng)物傾倒如水中，靜置過濾，得16?-Br-17a羥基黃體酮，使其溶解于乙醇中，加入冰醋酸及Ni（鎳），通入氫氣，于34~36oC滴加醋酸銨-吡啶溶液。于34~36oC滴加醋酸銨-吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡Br，停止通氫氣，加熱到65~68oC保溫15min，過濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥可的17a-羥基黃體酮的制備。工藝將氫溴酸預(yù)冷到15oC，加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過24~24反應(yīng)條件1、氫溴酸的控制（小于或等于0.5%)，防止C-4雙鍵加成反應(yīng)。2、Ni的活性控制。氫溴酸對鎳是毒化劑。反應(yīng)條件1、氫溴酸的控制（小于或等于0.5%)，防止C-4雙25（四）、4-孕甾烯-17a，21-二醇-3，20-二酮的制備。

I2Cao17a-羥基-21-碘黃體酮.

碘代反應(yīng)醋酸化合物S

酯化反應(yīng)（四）、4-孕甾烯-17a，21-二醇-3，20-二酮的制26工藝加入氯仿和氯化鈣-甲醇溶液的1/3量,攪拌下投入17a-羥基黃體酮,全溶解后加入氯化鈣,攪拌至0oC.將碘溶解于其余的2/3氯化鈣-甲醇溶液中,慢慢滴入反應(yīng)罐,保持0±2oC,完畢,繼續(xù)保溫攪拌反映1.5hr.加入預(yù)冷至-10oC氯化銨溶液,加入甲醇,攪拌均勻,減壓濃縮至干,即為17a-羥基-21-碘黃體酮.加入DMF總量的3/4,使其溶解，降溫至10oC，加入新配置的醋酸鉀溶液，逐步升溫到90oC，繼續(xù)保溫攪拌反映0.5hr，冷卻到-10oC，過濾，用水洗滌，干燥得到醋酸化合物S。工藝加入氯仿和氯化鈣-甲醇溶液的1/3量,攪拌下投入17a-27反應(yīng)條件1、Ca（OH）2是催化劑，但粘稠，因此用氧化鈣。2、碘化物遇熱容易分解，因此要逐步升溫。反應(yīng)條件1、Ca（OH）2是催化劑，但粘稠，因此用氧化鈣。28氫化可的松的制備犁頭霉菌醋酸化合物S氫化可的松氫化可的松的制備犁頭霉菌醋酸化合物S氫化可的松29工藝1、將犁頭霉菌在無菌條件下培養(yǎng)。2、將玉米漿、膠木膏、硫酸銨、葡萄糖及水膠乳發(fā)酵罐，攪拌，用NaOH調(diào)pH到5.7~6.3，加入0.3%的豆油。在120oC滅菌0.5hr，通入無菌空氣，降溫到27~28oC3、通入犁頭霉菌孢子混懸液，通氣攪拌發(fā)酵28~32hr。用NaOH調(diào)pH到5.5~6.0，投入醋酸化合物S乙醇溶液，氧化40hr。到達(dá)終點后，濾出菌絲，發(fā)酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至0~10oC，過濾、干燥得氫化可的松粗品。工藝1、將犁頭霉菌在無菌條件下培養(yǎng)。3、通入犁頭霉菌孢子混懸304、將粗品加入16~18倍8%的甲醇-二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全部溶解，趁熱過濾，濾液冷卻至0~5oC，過濾、干燥得氫化可的松。反應(yīng)條件就是犁頭霉菌的發(fā)酵條件。4、將粗品加入16~18倍8%的甲醇-二氯乙烷溶液中，加熱回31三廢處理Cr，Cr2+，Cr3+，Cr6+，化學(xué)還原法吸附法反滲透法離子交換法三廢處理Cr，Cr2+，Cr3+，Cr6+，32謝謝大家！謝謝大家！33第十七章

甾體及其苷類第十七章

甾體及其苷類34第一節(jié)概述甾體化合物是天然廣泛存在的一類化學(xué)成分，種類很多，包括動植物甾醇（也稱固醇）、膽酸、維生素D、動物激素、腎上腺皮質(zhì)激素、植物強心苷、蟾酥毒素、甾體生物堿、甾體藥物、昆蟲激素等。雖然這些成分來源不同、生理活性不同，但它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)中都具有甾體母核----環(huán)戊烷駢多氫菲。這類成分涉及到生理、保健、節(jié)育、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)等多方面，對動植物的生命活動起著重要的作用。第一節(jié)概述甾體化合物是天然廣泛存在的一類化學(xué)35激素（Hormone，荷爾蒙）----是人體內(nèi)各種內(nèi)分泌腺所分泌的一種生物活性物質(zhì)。激素作用于特定的稱為靶器官的組織、細(xì)胞上而發(fā)揮作用。如果激素分泌出現(xiàn)平衡失調(diào)，可使人體發(fā)生病變，如甲亢、糖尿病等。

一般，激素類的抗炎作用強，但存在水鈉潴留，變虛胖，感染危險，骨質(zhì)疏松等副作用。非甾體類抗炎作用弱，副作用主要是胃腸道反應(yīng)，還有心血管疾病的風(fēng)險。激素是否對人體有害，很多人認(rèn)為，使用激素可以提高人的免疫力，用藥期間人體外貌會發(fā)生一些變化，如滿月臉、水牛肩，但停藥后半年或一年能夠恢復(fù)，不妨礙使用激素類藥物。激素（Hormone，荷爾蒙）----是人體內(nèi)各種內(nèi)分泌腺所36一、甾體的定義

甾體說的就是類固醇類物質(zhì)（steroids），

因其結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾核，通常指這一類的激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素，具有一定的作用。1936年給這類化合物提出一個總稱“甾體化合物”，“甾”字很形象化地表示了這類化合物的骨架，即在含有四個稠合環(huán)“田”字上面連有三個支鏈“〈〈〈”。C10、C13上各有一個甲基，稱為角甲基。C17位有側(cè)鏈。

各種名字以“松”結(jié)尾的藥物，具有一定的抗炎作用。一、甾體的定義甾體說的就是類固醇類物質(zhì)（ster37

甾類激素分子是化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的親脂性小分子,分子相對質(zhì)量為300Da左右,可以通過簡單擴散跨越質(zhì)膜進入細(xì)胞內(nèi).每種類型的甾類激素與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)各自的受體蛋白結(jié)合,形成激素-受體復(fù)合物,并能穿過核孔進入細(xì)胞核內(nèi),激素和受體的結(jié)合導(dǎo)致受體蛋白構(gòu)象的改變,提高了受體與DNA的結(jié)合能力,激活的受體通過結(jié)合于特異的DNA序列調(diào)節(jié)基因表達(dá).受體與DNA序列的結(jié)合已得到實驗證實,結(jié)合序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強子,這種結(jié)合可增加某些相鄰基因的轉(zhuǎn)錄水平.

甾類激素作用機制甾類激素分子是化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的親脂性小分子,分子相38

甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個階段:①直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的初級反應(yīng)階段,發(fā)生迅速;②初級反應(yīng)的基因產(chǎn)物再活化其他基因產(chǎn)生延遲的次級反應(yīng),對初級反應(yīng)起放大作用.如果蠅注射蛻皮激素后僅5~10min便可誘導(dǎo)唾腺染色體上6個部位的RNA轉(zhuǎn)錄,再過一段時間至少有100個部位合成RNA,致使大量合成次級反應(yīng)所特有的蛋白質(zhì)產(chǎn)物.這類激素作用通常表現(xiàn)為如影響細(xì)胞分化等長期的生物學(xué)效應(yīng).

甲狀腺素和雌激素也是親脂性小分子,其受體位于細(xì)胞核內(nèi),作用機理與甾類激素相同.也有個別的親脂性小分子,如前列腺素,其受體在細(xì)胞膜上.

甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個階段:39二、研究進展1903--1932年，甾醇及膽酸的研究闡明了甾體的碳架結(jié)構(gòu)。1928--1960年，動物激素的發(fā)現(xiàn)和工業(yè)生產(chǎn)。1960--80年代末，避孕藥物的合成及其應(yīng)用與昆蟲激素的發(fā)現(xiàn)。三、基本結(jié)構(gòu)和分類在甾體母核上，大都存在C3羥基，可和糖結(jié)合成苷。而C17側(cè)鏈有顯著差別，根據(jù)C17側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，可將天然甾類分為不同類型。二、研究進展1903--1932年，甾醇及膽酸的研究闡明了甾40分類C17

側(cè)鏈A/BB/CC/DC21

甾類羥甲基衍生物反反順強心苷類不飽和內(nèi)酯環(huán)順、反反反甾體皂苷類含氧螺雜環(huán)順、反反反植物甾醇脂肪烴順、反反反昆蟲變態(tài)激素脂肪烴順反反膽酸類戊酸順反反分類C17側(cè)鏈A/BB/CC/DC21甾類羥甲基衍生物反41C21甾類（側(cè)鏈為羥甲基衍生物）強心苷類（側(cè)鏈為不飽和內(nèi)酯環(huán)）甾體皂苷類（側(cè)鏈為含氧螺雜環(huán)）C21甾類（側(cè)鏈為羥甲基衍生物）421．大都是結(jié)晶形化合物；一般親脂性較強（分子中往往存在酯鍵）。可溶于石油醚、乙醚等親脂性溶劑中，不溶于水；C21甾苷類水溶性增大。四．理化性質(zhì)由于C21甾苷類分子中2-去氧糖的存在，故存在Keller—kiliani

顏色反應(yīng)（強心苷類顏色反應(yīng)）

C21甾苷類溶于含少量Fe3+(Fecl3或Fe2(SO4)3)

的冰醋酸，沿管壁滴加濃H2SO4界面及醋酸層顏色變化（藍(lán)、藍(lán)綠色）苷元不同而不同2．具甾體化合物的顏色反應(yīng)。

1．大都是結(jié)晶形化合物；一般親脂性較強（分子中往往存在酯鍵）43氫化可的松是常用一種腎上腺皮質(zhì)激素化學(xué)名：11?，17a，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11?，17a，21-trihydroxypregn-4ene-3,20-dione）第二節(jié)氫化可的松的生產(chǎn)工藝簡介氫化可的松是常用一種腎上腺皮質(zhì)激素化學(xué)名：11?，17a，244性質(zhì)

氫化可的松又名皮質(zhì)醇，為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無臭，初無味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。熔點212~222oC，熔融時同時分解，不溶于水，幾乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）藥理性質(zhì)

糖皮質(zhì)激素藥物，臨床上做抗炎藥，也有保鈉排鉀作用，主要用于搶救危重中的毒性感染。性質(zhì)氫化可的松又名皮質(zhì)醇，為白色或幾45臨床用途1、抗炎作用2、免疫抑制作用3、抗毒素作用4、抗休克作用5、血液與造血系統(tǒng)作用6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進2、誘發(fā)或加重感染3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌4、誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝5、反跳現(xiàn)象不良反應(yīng)臨床用途1、抗炎作用1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進不良反應(yīng)46第三節(jié)制備環(huán)上的取代基對甾環(huán)平面都有一定的取向；這種復(fù)雜的結(jié)構(gòu)使得氫化可的松若用全合成的工藝制備時，反應(yīng)步驟過長（全合成氫化可的松需要經(jīng)過30多步化學(xué)反應(yīng)），工藝過程很復(fù)雜，總收率太低而無工業(yè)生產(chǎn)價值。從天然產(chǎn)物中獲得具有上述甾體基本骨架的化合原料，再經(jīng)過化學(xué)方法進行結(jié)構(gòu)改造而得。第三節(jié)制備環(huán)上的取代基對甾環(huán)平面都有一定的取向；這種復(fù)47生產(chǎn)工藝路線

以薯芋皂素為開始原料經(jīng)雙稀醇酮醋酸酯、16a-17a-環(huán)氧黃體酮，17a-羥基黃體酮、醋酸化合物S等中間體制備氫化可的松。薯芋皂素氧化水解

雙稀醇酮醋酸酯生產(chǎn)工藝路線以薯芋皂素為開始原料經(jīng)雙稀醇酮醋酸酯、48生產(chǎn)工藝路線（一）5.16-孕甾二烯-3?-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備（二）16a，17a-環(huán)氧黃體酮的制備。（三）17a-羥基黃體酮的制備。（四）4-孕甾烯-17a，21-二醇-3，20-二酮的制備。（五）氫化可的松的制備。生產(chǎn)工藝路線（一）5.16-孕甾二烯-3?-醇-20-酮-349（一）5.16-孕甾二烯-3?-醇-20-酮-3-醋酸酯的制備加壓消除開環(huán)反應(yīng)氧化開環(huán)反應(yīng)水解-1，4-消除反應(yīng)（一）5.16-孕甾二烯-3?-醇-20-酮-3-醋酸酯的制50工藝將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐內(nèi)，1995~200oC，反應(yīng)50分鐘，反應(yīng)完成后，冷卻，加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻到5oC以下，投入預(yù)先配制的氧化劑，有鉻酐、醋酸鈉和水組成），急劇升溫，在60~70oC保溫反應(yīng)20分鐘，加熱到90~95oC，冷卻后，加水稀釋。用環(huán)己烷提取，分出水層；有機萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶出環(huán)己烷再加乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌、干燥，得雙稀醇酮醋酸酯精品。工藝將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應(yīng)罐內(nèi)，1995~200o51（二）

16a，17a-環(huán)氧黃體酮的制備。OppenauerOppenauer氧化仲醇在叔丁醇鋁或異丙醇鋁和丙酮作用下，氧化成為相應(yīng)的酮，而丙酮則還原為異丙醇。（二）16a，17a-環(huán)氧黃體酮的制備。Oppenauer52（二）

16a，17a-環(huán)氧黃體酮的制備。

H2O2

雙稀醇酮醋酸酯環(huán)氧黃體酮（二）16a，17a-環(huán)氧黃體酮的制備。H2O2雙稀醇53工藝加入雙稀醇酮醋酸酯和甲醇反應(yīng)罐，同氮氣，攪拌下滴加20%NaOH液，30oC反應(yīng)，降溫到22±2oC，慢慢加入H2O2，控制溫度30oC以下，加畢，反應(yīng)8hr，當(dāng)環(huán)氧化物熔點在184oC以上時，即為反應(yīng)終點，靜置、析出。用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH7~8，加入預(yù)先配制的異丙醇鋁，加熱回流1.5hr，冷卻到100oC以下，加入20%NaOH液，用乙醇精制，甩濾，將濾餅過篩、粉碎、干燥的環(huán)氧黃體酮。工藝加入雙稀醇酮醋酸酯和甲醇反應(yīng)罐，同氮氣，攪拌下滴加20%54反應(yīng)條件1、H2O2要控制溫度30oC以下2、環(huán)氧化反應(yīng)在堿性介質(zhì)中進行。3、Oppenauer反應(yīng)在無水條件下進行。反應(yīng)條件1、H2O2要控制溫度30oC以下55（三）

17a-羥基黃體酮的制備。HBr環(huán)氧黃體酮16?-Br-17a羥基黃體酮

開環(huán)反應(yīng)17a-羥基黃體酮

氫解除溴（三）17a-羥基黃體酮的制備。HBr環(huán)氧黃體酮16?-B56工藝將氫溴酸預(yù)冷到15oC，加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過24~26oC，反應(yīng)1.5hr，將反應(yīng)物傾倒如水中，靜置過濾，得16?-Br-17a羥基黃體酮，使其溶解于乙醇中，加入冰醋酸及Ni（鎳），通入氫氣，于34~36oC滴加醋酸銨-吡啶溶液。于34~36oC滴加醋酸銨-吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡Br，停止通氫氣，加熱到65~68oC保溫15min，過濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥可的17a-羥基黃體酮的制備。工藝將氫溴酸預(yù)冷到15oC，加入環(huán)氧黃體酮，溫度不超過24~57反應(yīng)條件1、氫溴酸的控制（小于或等于0.5%)，防止C-4雙鍵加成反應(yīng)。2、Ni的活性控制。氫溴酸對鎳是毒化劑。反應(yīng)條件1、氫溴酸的控制（小于