作者簡介：劉亞玲（1990-），女，湖南長沙人，在讀研究生。通訊聯(lián)系人:王海濱,E-mail:310231372@。脫氧熊果苷的合成摘要：根據(jù)已有文獻(xiàn)的方法，以單乙酰對苯二酚作為重要的中間體代替單芐基對苯二酚，提出了脫氧熊果苷的合成的新路線。同時(shí)，對新合成路線中的每一步反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化，得到三步總收率為56.3%，約為已報(bào)道的結(jié)果的2.5倍。該路線反應(yīng)條件簡單，在常溫常壓下進(jìn)行，使用的催化劑都是一些常見的無毒鹽。關(guān)鍵詞：脫氧熊果苷；對苯二酚；親電反應(yīng)；催化反應(yīng)；合成Abstract：Anewsyntheticrouteofdeoxyarbutinhasbeendesignedonthebaseofpreviousapproach,byusingmonoacetylhydroquinoneinsteadofmonobenzylhydroquinoneasthekeyintermidiate.Meanwhile,optimisationshavebeenmadeforeachreactionstep,gettingatotalyieldof56.3%,whichisabout2.5timesofpreviousresult.Theprocedureoftherecentrouteisperformedeasilyatroomtemperature,underthepresenceofcommonsaltsusedascatalysts.Keywords：deoxyarbutin;hydroquinone;electrophilicreaction;catalyticreaction;synthesis熊果苷類美白添加劑是目前國內(nèi)外常用于美白化妝品中的主要原料[1]，相對于氫醌長期使用對機(jī)體產(chǎn)生損傷而言[2]，熊果苷類產(chǎn)物具體有更高的安全性，國際上已有多個(gè)國家將它們應(yīng)用到化妝品中[3]。脫氧熊果苷[對-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)苯酚]對抗黑色素的效用是對苯二酚的10倍，曲酸的150倍，β-熊果苷的350倍，α-熊果苷的38.5倍[\o"房軍,2009#8"4,5]，預(yù)計(jì)脫氧熊果苷在未來的美白護(hù)膚品市場上具有極為廣闊的應(yīng)用。脫氧熊果苷的合成有一步法與三步法兩條工藝路線：一步法，即3,4-二氫吡喃與對苯二酚直接縮合，有很多文獻(xiàn)進(jìn)行了報(bào)道ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>黃培強(qiáng)</Author><Year>2004</Year><RecNum>121</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[34]</style></DisplayText><record><rec-number>121</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="2edf259swv25v3evz92pvaf9tvrwptvzfxfa">121</key></foreign-keys><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">黃培強(qiáng)</style></author><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">靳立人</style></author><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">陳安齊</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">有機(jī)合成</style></title></titles><dates><year><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">2004</style></year></dates><pub-location><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">北京</style></pub-location><publisher><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">高等教育出版社</style></publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[6-12]。本實(shí)驗(yàn)室在報(bào)道的基礎(chǔ)上對反應(yīng)體系進(jìn)行了大量探索，與前人結(jié)果一致：直接縮合雖然路線短，但得到大量雙縮合產(chǎn)物而影響收率，后處理麻煩，因此廢棄。三步法，即先保護(hù)對苯二酚的一個(gè)酚羥基，接著酸催化下與二氫吡喃加成生成四氫吡喃醚，最后脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物。有文獻(xiàn)報(bào)道ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>黃培強(qiáng)</Author><Year>2004</Year><RecNum>121</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[34]</style></DisplayText><record><rec-number>121</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="2edf259swv25v3evz92pvaf9tvrwptvzfxfa">121</key></foreign-keys><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">黃培強(qiáng)</style></author><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">靳立人</style></author><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">陳安齊</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">有機(jī)合成</style></title></titles><dates><year><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">2004</style></year></dates><pub-location><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">北京</style></pub-location><publisher><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">高等教育出版社</style></publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[\o"黃培強(qiáng),2004#121"13]，以對苯二酚為起始原料，經(jīng)芐氯保護(hù)得到單芐氧基苯酚，繼而與3,4-二氫吡喃（DHP）反應(yīng)得到2-[(4-芐氧基)苯氧基]四氫吡喃，然后加氫還原脫去芐基得到4-[(2-四氫吡喃)氧]苯酚。該路線產(chǎn)率較低，總收率為22.8%，加氫還原具有一定的危險(xiǎn)性，且芐氯對眼睛有刺激作用。本研究參照相關(guān)文獻(xiàn)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>黃培強(qiáng)</Author><Year>2004</Year><RecNum>121</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[34]</style></DisplayText><record><rec-number>121</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="2edf259swv25v3evz92pvaf9tvrwptvzfxfa">121</key></foreign-keys><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">黃培強(qiáng)</style></author><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">靳立人</style></author><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">陳安齊</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">有機(jī)合成</style></title></titles><dates><year><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">2004</style></year></dates><pub-location><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">北京</style></pub-location><publisher><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">高等教育出版社</style></publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[14,15]的基礎(chǔ)上對三步法作了改良：以單乙酰化保護(hù)對苯二酚，并對催化劑進(jìn)行了篩選，還對工藝進(jìn)行了優(yōu)化。具體步驟如下：Scheme1以對苯二酚為原料，在催化劑硫酸氫鈉的作用下與乙酰氯反應(yīng)生成4-乙酰氧基苯酚，然后以二氯甲烷為溶劑，常溫下與3,4-二氫吡喃在催化劑對甲基苯磺酸吡啶鹽（PPTs）的作用下生成四氫吡喃醚，最后以甲醇作溶劑，硼酸鈉為催化劑脫乙酰基得到脫氧熊果苷。本路線第一步反應(yīng)用比較廉價(jià)的乙酰氯作為單保護(hù)原料，過量的對苯二酚回收充分，廢液污染少；第二步，第三步用的催化劑都是一些常見的鹽，避免使用了重金屬對環(huán)境的危害，三步總收率為56.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道相比收率有較大提高。1實(shí)驗(yàn)部分1.1試劑與儀器1260安捷倫液相色譜儀（深圳市愛騰飛科技有限公司）；BrukerAVANCEⅢ500MHz核磁共振儀（德國Bruker公司）；Nicolet6700傅立葉變換紅外光譜儀（美國熱電公司）；X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測定儀（上海隆拓儀器設(shè)備有限公司）。對苯二酚、乙酰氯、硫酸氫鈉、硫酸鐵、乙酸乙酯、3,4二氫吡喃、對甲基苯磺酸、二氯甲烷、丙酮、、硼酸鈉以上試劑均為AR。1.2實(shí)驗(yàn)方法1.2.14-乙酰氧基苯酚的合成向250ml三口瓶中倒入100ml乙酸乙酯，攪拌下緩慢加入11g對苯二酚，溶清后，加0.24gNaHSO4，攪拌半小時(shí)，緩慢滴加3.9g乙酰氯，半小時(shí)滴畢，常溫反應(yīng)2h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)至分液漏斗，水洗三次，pH為5左右，旋干溶劑，得淺黃色固體，加入40ml二氯甲烷，濾去不溶物，濾液旋干得淺黃色透明液體，倒入甲苯中，低溫?cái)嚢瑁龀龃罅堪咨腆w，抽濾干燥后得白色固體6.3g,收率83.4%，HPLC純度99.8%。m.p.64~65℃（文獻(xiàn)值：m.p.64~67℃）；IR(KBr,cm-1):1743.79（νC=0），3422.2（ν-OH）；1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm)：2.30(3H,s),5.79(1H,brs),6.74~6.77(2H,m),6.90~6.93(2H,m)。1.2.22-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫吡喃的合成往250ml三口瓶中投入100ml二氯甲烷，常溫?cái)嚢璧獨(dú)獗Ｗo(hù)下，投入0.15g對甲基苯磺酸吡啶鹽，攪拌0.5h，投入15.2g單乙酰對苯二酚，攪拌溶清，緩慢滴加3,4二氫吡喃與二氯甲烷（11.7g：20ml）混合液，0.5h內(nèi)滴畢，常溫（25℃）反應(yīng)3h。HPLC跟蹤至原料大部分反應(yīng)畢，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)至分液漏斗，用稀的氫氧化鈉溶液洗滌未反應(yīng)完的原料，取有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑得到19.8g白色固體，收率83.9%，HPLC純度99.6%。m.p.55~56℃（文獻(xiàn)值55.5~56.5℃），1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.97(d,J=15.0Hz,2H),6.86(d,J=15.0Hz,2H),5.01(t,J=12.0Hz,1H),3.58-3.78(m,2H),2.28(s,3H),2.11~1.96(m,1H),1.84~1.51(m,5H)。1.2.3脫氧熊果苷的合成常溫常壓下往250ml三口瓶中投入60ml甲醇，均勻攪拌，緩慢加入23.6g2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫吡喃，溶清，緩慢加入等摩爾的硼酸鈉，25℃攪拌反應(yīng)4h，HPLC跟蹤，反應(yīng)畢，過濾除去催化劑硼酸鈉，濾液旋干溶劑得棕黃色固體，將棕黃色固體倒入甲醇與水的混合液，升溫?cái)嚢瑁?0℃左右析出大量白色固體，即為脫氧熊果苷，干燥得15.6g，收率80.4%，HPLC純度99.9%。m.p.86~87℃（文獻(xiàn)值：86~87℃），IR(KBr,cm-1):1102.56cm-1（νC-O-C），3320.22cm-1（ν-OH），1HNMR(500MHz,CDCl3,δppm):1.51-1.75(3H,m),1.76-1.79(3H,m),3.60-3.70(1H,m),3.90-4.05(1H,m),5.30(1H,t,4Hz),5.48(1H,brs),6.71-6.75(2H,m),6.92-6.95(2H,m)。2結(jié)果與討論2.1乙酰氧基苯酚的合成影響因素乙酰氯在酸性催化劑NaHSO4的條件下，形成大量強(qiáng)親電性乙酰正離子，而單乙酰對苯二酚的羥基氧原子上有孤對電子，兩者可迅速結(jié)合生成酚氧酯鍵。乙酰氯的活性強(qiáng)于醋酐，能產(chǎn)生大量的乙酰正離子，故用乙酰氯代替醋酐可大大提高反應(yīng)活性和收率。對苯二酚乙酰化反應(yīng)機(jī)理：Scheme2(1)對苯二酚與乙酰氯的物料比對反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率的影響對苯二酚與乙酰氯的摩爾比對反應(yīng)的純度和收率的影響至關(guān)重要。在乙酸乙酯100ml，滴加時(shí)間0.5h，反應(yīng)時(shí)間2h，催化劑用量0.24g，對苯二酚0.1mol的前提下，以單因素實(shí)驗(yàn)，找到兩者的最佳摩爾比為2:1（圖1），此時(shí)反應(yīng)收率最高，純度也較佳。圖1對苯二酚與乙酰氯的物料比對產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響Fig.1Effectofthereactionfeedratioofquinolandacetylchlorideontheyieldofproduct隨著反應(yīng)的進(jìn)行，產(chǎn)生單乙酰對苯二酚的同時(shí)，1,4-雙乙酰對苯二酚也隨之產(chǎn)生，形成了單乙酰化與雙乙酰競爭的局面。因此，對苯二酚與乙酰氯的摩爾比對單乙酰對苯二酚的收率和純度有著非常重要的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對苯二酚與乙酰氯的摩爾比為2:1時(shí)，收率、純度均達(dá)到非常佳的效果，當(dāng)摩爾比低于2:1時(shí)，副產(chǎn)物1,4-雙乙酰對苯二酚也會(huì)隨之增加，單乙酰對苯二酚的收率和純度也會(huì)隨之降低。當(dāng)該摩爾比高于2:1時(shí)，收率會(huì)有微微增加，但會(huì)造成對苯二酚回收的后處理過程的復(fù)雜化。2.1.2滴加時(shí)間對反應(yīng)影響乙酰氯的活性非常高，應(yīng)盡量避免乙酰氯的局部濃度過高，以減少副產(chǎn)物的生成。對苯二酚與乙酰氯的滴加時(shí)間對反應(yīng)有重要影響（圖2）：滴加過快，濃度過高，反應(yīng)劇烈，1,4-雙乙酰對苯二酚會(huì)增加，滴加過慢會(huì)造成反應(yīng)時(shí)間過長，造成不必要的能耗，故綜合考慮，滴加時(shí)間為0.5h為最佳。圖2乙酰氯滴加時(shí)間對副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響Fig.2Effectoffeedingtimeofacetylchlorideontheyieldofby-product2.1.3催化劑用量對反應(yīng)的影響本反應(yīng)中，催化劑的用量對產(chǎn)率有很大影響，單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明（圖3），當(dāng)硫酸氫鈉與乙酰氯的摩爾比例為0.04:1時(shí)，收率較好，低于該比例時(shí)，轉(zhuǎn)化率明顯受到影響而降低，當(dāng)高于該比例時(shí)，反應(yīng)收率并未得到明顯提高。圖3、硫酸氫鈉的摩爾比對產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響Fig.3.Effectofthemoleratioofsodiumhydrogensulfateontheyieldofproduct2.22-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫吡喃的合成影響因素討論四氫吡喃醚化是進(jìn)行羥基保護(hù)的常用方法，其催化體系已有很多文獻(xiàn)報(bào)道，如對甲基苯磺酸吡啶鹽[7]、硫酸鐵[16]、硅膠負(fù)載硫酸鋁[17]以及硫酸氫鈉[9]。3,4-二氫吡喃在酸性催化劑的條件下，形成大量強(qiáng)親電性正碳離子，而單乙酰對苯二酚的羥基氧原子上有孤對電子，兩者可迅速結(jié)合生成酚氧醚鍵。酚和3,4-二氫吡喃在酸催化下生成二氫吡喃醚，反應(yīng)機(jī)理如下：Scheme3與對苯二酚、單芐基對苯二酚相比，由于羰基-苯環(huán)共軛效應(yīng)，單乙酰對苯二酚的酚氧原子上有孤對電子云密度更低，醚化化反應(yīng)不容易進(jìn)行，需要對工藝進(jìn)行優(yōu)化。2.2.1催化劑類型以及用量對反應(yīng)的影響本實(shí)驗(yàn)先后用了無機(jī)酸，有機(jī)酸，路易斯酸作為催化劑。對甲基苯磺酸酸性過強(qiáng)，反應(yīng)無法正常進(jìn)行。最終確定了用對甲基苯磺酸吡啶鹽為最佳選擇，該催化劑酸性溫和，反應(yīng)過程不會(huì)改變底物的性質(zhì)，收率純度皆達(dá)到較好效果（表1）。催化劑/溶劑n(單乙酰):n(DHP)收率（%）鹽酸/丙酮1:1.2碳化0對甲基苯磺酸/二氯甲烷1:1.20硫酸鐵/二氯甲烷1:1.263純度低醋酸/二氯甲烷1:1.2碳化0對甲基苯磺酸吡啶鹽/二氯甲烷1:1.284硫酸氫鈉/乙酸乙酯1:1.272表1、不同催化體系對產(chǎn)率的影響（溫度30℃）Table1.Effectofcatalystontheyield催化劑的用量對反應(yīng)結(jié)果具有一定影響，具體結(jié)果見（圖4）。圖4、PPTs的摩爾比對產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響Fig.4EffectofthemoleratioofPPTsontheyieldofproduct根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)催化劑PPTs與單乙酰的摩爾比為0.04時(shí)，產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率接近90%，再增加，轉(zhuǎn)化率并未明顯提高。2.2.2物料比對反應(yīng)的影響單乙酰對苯二酚與3,4-二氫吡喃的醚化反應(yīng)中，酚羥基上的孤對電子與苯環(huán)共軛，降低了酚羥基的電子密度，故與3,4-二氫吡喃的結(jié)合較弱，活性不高，要提高該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，一方面要選擇好的催化劑，如上節(jié)所述；另一方面則應(yīng)當(dāng)調(diào)整反應(yīng)的物料比。故探索了反應(yīng)溫度25℃，二氯甲烷作溶劑，反應(yīng)4h，單乙酰對苯二酚為0.1mol，單乙酰對苯二酚與3,4-二氫吡喃不同摩爾比對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響，結(jié)果見圖5。從結(jié)果中可以看出單乙酰對苯二酚與3,4-二氫吡喃摩爾比為1:1.4時(shí)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率最高。圖5、DHP與單乙酰對苯二酚的摩爾比對轉(zhuǎn)化率的影響Fig.5EffectofthemoleratioofDPHand4-hydroxyphenylacetateontheyieldofproduct2.3脫氧熊果苷的合成影響因素討論2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫吡喃在催化劑的條件下脫去乙酰基得脫氧熊果苷，要求催化劑有較高的選擇性，脫去乙酰基的同時(shí)，對四氫吡喃醚沒有任何影響。本文篩選出硼酸鈉作為反應(yīng)催化體系，對催化劑的用量，反應(yīng)溫度等參數(shù)進(jìn)行探索和優(yōu)化，得到最佳的反應(yīng)的條件。2.3.1催化劑用量對反應(yīng)的影響即在投入23.6g（0.1mol）2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫吡喃，甲醇60ml，反應(yīng)時(shí)間4h的條件下，改變催化劑與2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫吡喃的摩爾比。實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖6）表明，n(硼酸鈉)：n(2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫吡喃)為1:1時(shí)為最佳優(yōu)化條件。圖6、催化劑用量對產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響Fig.6Effectofcatalystdosageontheyieldofproduct3結(jié)論在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了大量的實(shí)踐驗(yàn)證，最終通過試驗(yàn)確定了新的路線，并通過對反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)催化體系、反應(yīng)物料比等參數(shù)的篩選，最終得到了每步反應(yīng)的最佳參數(shù)。第一步，對苯二酚的單乙酰化，確定硫酸氫鈉為最佳催化劑，硫酸氫鈉與乙酰氯的比例為0.04:1，滴加時(shí)間為0.5h，對苯二酚與乙酰氯的摩爾比為2:1。第二步，單乙酰對苯二酚的二氫吡喃醚化反應(yīng)，確定甲基苯磺酸吡啶為最佳催化劑；對甲基苯磺酸吡啶鹽與單乙酰對苯二酚的摩爾比為0.01:1，單乙酰對苯二酚與3,4二氫吡喃的摩爾比為1:1.4。第三步，2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫吡喃脫乙酰基，選擇了硼酸鈉/甲醇體系作為脫乙酰基的條件，催化劑與2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氫吡喃的摩爾比例為1:1，甲醇和水混合溶劑（4:5）重結(jié)晶。該路線反應(yīng)條件簡單，易于操作，具有市場競爭力。參考文獻(xiàn)：[1]李安良,楊淑琴,郭秀茹,等.熊果苷的進(jìn)展[J].日用化學(xué)工業(yè),2000,2(30):62-65.[2]崔霞,鄒明強(qiáng),胡秀麗.皮膚美白劑中氫醌潛在毒性研究進(jìn)展[J].中國公共衛(wèi)生,2008,24(7):873-874.[3]房軍,杜順晶,金銀龍.熊果苷在化妝品中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].衛(wèi)生研究,2009,38(1):111-113.[4]ChawlaSmita.Effectofdeoxyarbutinanditssecond-generationderivativesonmelanocyteviabilityandfuction[D].Cincinnati,OH,USA:UniversityofCincinnati,2006.[5]TheProtector＆GambleCompany.Skinlightingcompositons[P].WO:9,807,406,1996-08-21.[6]ChopaAB,SilbestriGF,LockhartMT.Strategiesforthesynthesisofbi-andtriarylicmaterialsstartingfromcommerciallyavailablephenols[J].JournalofOrganometallicChemistry,2005,690(17):3865-3877.[7]NishiguchiT,HayakawaS,HirasakaY,etal.Selectivemonotetrahydropyranylationof1,n-diolscatalyzedbyaqueousacids[J].Tetrahed.Lett.,2000,41(50):9843-986.[8]MiyashitaM,YoshikoshiA,GriecoPA.Pyridiniump-toluenesulfonate.Amildandefficientcatalystforthetetrahydropyranylationof