《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》

個體化應用的實踐要點及解讀

蘇州大學附屬第一醫院江蘇省血液研究所馬驍孫愛寧吳德沛《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》

個體1現代醫學模式循證指南實踐現代醫學模式循證指南實踐22012年中國粒缺伴發熱指南發表中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南中華醫學會血液學分會中國醫師協會血液病醫師分會2012年中國粒缺伴發熱指南發表中華血液學雜志2012年83中國粒缺伴發熱指南：制定依據參考國外指南IDSA《發熱和中性粒細胞缺乏患者治療指南》（2010）歐洲ESMO《中性粒細胞缺乏相關發熱臨床實踐指南》（2010）亞太地區《伴中粒缺乏和原因不明發熱的腫瘤患者臨床管理指南》（2005）結合國內資料流行病學資料細菌耐藥監測抗菌藥物臨床應用的觀察和經驗總結中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期693-696頁中國粒缺伴發熱指南：制定依據參考國外指南IDSA《發熱和中4新指南如何指導血液科抗感染臨床實踐？新指南如何指導血液科抗感染臨床實踐？5指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者6指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者7定義中性粒細胞缺乏：指外周血中性粒細胞絕對計數（ANC）＜0.5×109/L，或預計48h后ANC＜0.5×109/L；嚴重中性粒細胞缺乏指ANC＜0.1×109/L發熱：指單次口腔溫度測定≥38.3℃，或≥38.0℃持續超過1小時中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期定義中性粒細胞缺乏：中華血液學雜志2012年8月第33卷第8粒缺伴發熱是血液科的常見患者類型患者在≥1個療程化療后，發生與中性粒細胞缺乏有關的發熱的比例1：FreifeldAG,

etal.ClinInfectDis.

2011;52(4):e56-93胡龍華,.中華醫院感染學雜志2002年第12卷第3期：191-192deNauroisJ,

etal.AnnalsofOncology2010;21(Supplement5):v252–v256在國內醫療條件下，當外周血WBC＜0.5×109/L時，感染發生率可能達到95.3%~98.1%2造血系統惡性腫瘤患者粒缺感染相關死亡率高達11%3粒缺伴發熱是血液科的常見患者類型患者在≥1個療程化療后，發生9關于發熱定義：注意事項測量方法：中國指南與IDSA指南一致，未推薦腋溫：因腋溫使用不令人滿意，不能準確地反映核心體溫。中性粒細胞缺乏期間應避免測定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸道的微生物進入周圍黏膜和軟組織。由于患者的臨床表現差異較大，臨床判斷在決定患者是否需要抗菌藥物治療時起著關鍵作用。即使患者不能滿足上述定義，需要醫生仔細甄別是否應用抗菌藥物治療，例如，對于全身狀況不良的患者，尤其是老年患者應警惕感染時可能無發熱或低體溫表現。中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):e56-93關于發熱定義：注意事項測量方法：中華血液學雜志2012年8月10指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者11為什么將風險評估作為治療起點？

──不同患者看似相同，其實不同為什么將風險評估作為治療起點？

──不同患者看似相同，其實不12患者風險評估：現代醫學中常用的方法在患者風險評估基礎上給予治療，體現了“個體化治療”的精神，故在各領域治療中得到廣泛應用。哮喘

根據新的哮喘治療指南（GINA）：

哮喘治療時首先要評估患者的哮喘控制水平，然后在階梯治療方案中選擇相應的級別給予個體化治療心腦血管病

所有國內外心腦血管病防治指南一致要求：

患者風險評估是心血管危險因素（血壓、血脂）干預的第一步，以此決定治療強度及治療目標值患者風險評估：現代醫學中常用的方法在患者風險評估基礎上給予治13粒缺伴發熱患者風險評估的必要性：

防不足&防過度防不足盡管經過經驗性廣譜抗菌藥物治療，大多數患者均可平穩度過中性粒細胞缺乏期，但也有少數患者可發生嚴重的并發癥，甚至危及生命中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期防過度而對于全身狀況良好、粒細胞缺乏時間短暫的患者，臨床工作中可能存在治療過度的情況。應將危險分層作為粒缺伴發熱患者治療開始前必要的工作：粒缺伴發熱患者風險評估的必要性：

防不足&防過度防不足盡14高危&低危患者定義中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期注意：不符合上述低危標準的患者在臨床上均應按照高危患者指南進行治療高危&低危患者定義中華血液學雜志2012年8月第33卷第15詳細的病史詢問和體格檢查是對患者進行評估的基本工作包括完整血細胞計數（CBC）；血肌酐和尿素氮水平；電解質、肝臟轉氨酶和總膽紅素測定等。并應至少每3天進行復查。實驗室檢查應當重視血培養結果。注意事項：做血培養時推薦至少同時行兩套培養檢查，如果存在中心靜脈置管(CVC)，一套血標本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集；如果無CVC，應采集不同部位靜脈的兩套血標本進行培養。如果患者經驗性抗菌藥物治療后仍持續發熱，可以每間隔2d進行1次重復培養。微生物學檢查中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期詳細的病史詢問和體格檢查是對患者進行評估的基本工作包括完整血16其他輔助檢查中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期影像學檢查對于有呼吸道癥狀和體征的患者應行胸部CT檢查，以排除肺炎。有臨床指征時，應對其他部位（頭、鼻竇、腹部和盆腔）進行CT檢查。其他微生物學檢查其他輔助檢查中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期影像學17指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者18中外指南都強調：

粒缺伴發熱患者，盡早應用經驗性抗菌藥物治療中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):e56-93中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南對發熱伴中性粒細胞缺乏的患者，在出現臨床表現后盡早應用經驗性抗菌藥物的治療，因為這些患者的感染有可能迅速進展。IDSA指南（2010）不論場所如何，保持臨床警覺和立即治療是治療發熱和/或感染中性粒細胞缺乏患者的通用方法中外指南都強調：

粒缺伴發熱患者，盡早應用經驗性抗菌藥物治療19初始經驗性抗菌藥物治療：基本說明目標降低細菌感染所致的嚴重并發癥和病死率用藥原則覆蓋可迅速引起嚴重并發癥或威脅其生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的病原學培養結果經驗性抗菌藥物選擇標準具有殺菌活性抗假單胞菌活性良好的安全性中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期初始經驗性抗菌藥物治療：基本說明目標中華血液學雜志2012年20高危患者：初始經驗性抗菌藥物治療需要住院治療靜脈應用覆蓋銅綠假單胞菌和其它嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌素推薦單一使用抗假單胞菌β內酰胺藥物，包括：哌拉西林-他唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢他啶中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期高危患者：初始經驗性抗菌藥物治療需要住院治療中華血液學雜志221指南強調：不推薦萬古霉素（或其他抗G+菌藥物）作為標準初始抗菌治療中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期原因不能縮短發熱時間或降低總病死率最常見的凝固酶陰性葡萄球菌病毒力弱，很少引起病情惡化過度應用可能導致不必要的不良反應、腸球菌耐藥、金葡菌敏感性下降指南強調：不推薦萬古霉素（或其他抗G+菌藥物）作為標準初始抗22什么特定情況加用抗G+菌的藥物？中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期V

血液動力學不穩定或有其它嚴重血流感染證據X線影像學確診的肺炎

血培養為革蘭陽性細菌V

臨床疑有嚴重導管相關感染

任一部位的皮膚或軟組織感染

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植

已預防應用氟喹諾酮類藥物、且經驗性應用頭孢他啶治療時出現嚴重黏膜炎什么特定情況加用抗G+菌的藥物？中華血液學雜志2012年8月23低危患者：初始經驗性抗菌藥物治療中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期低危患者：初始經驗性抗菌藥物治療中華血液學雜志2012年8月24初始經驗性抗菌藥物治療：路徑圖發熱（≥38.3℃）和中性粒細胞減少（≤0.5×109/L）低危預期中性粒細胞減少≤7天且病情穩定無內科合并癥高危預期中性粒細胞減少＞7天病情不穩定或有臨床合并癥門診應用抗菌藥物如能耐受和吸收，口服藥物有看護，電話，交通工具患者和醫師共同決定口服環丙沙星聯合阿莫西林/克拉維酸左氧氟沙星門診觀察4-24小時，以保證經驗性抗菌藥物耐受且患者病情穩定才能進行門診治療住院靜脈應用抗菌藥物確診感染需要靜脈應用抗菌藥物胃腸道不耐受患者和醫師共同決定如有效且滿足出院治療標準住院靜脈應用抗菌藥物經驗性抗菌藥物單藥治療（以下任一種）哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢他啶根據特定的病情，X線攝片和/或培養結果調整抗菌藥物。例如：萬古霉素或利奈唑胺用于蜂窩織炎或肺炎治療添加氨基糖胺類并改用碳青霉烯類用于肺炎或革蘭陰性菌血癥治療甲硝唑用于腹部感染或疑有艱難梭菌感染的治療中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期初始經驗性抗菌藥物治療：路徑圖發熱（≥38.3℃）和中性粒細25如何選擇經驗性抗菌藥物治療：重要說明經驗≠個人臆想注：應認真分析感染的臨床特點，并考慮到所在國家、地區乃至社區和所在醫院的病原流行病學分布規律和耐藥性規律，做出綜合判斷如何選擇經驗性抗菌藥物治療：重要說明經驗≠個人臆想注：應認26我國粒缺伴發熱患者的常見病原菌中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):e56-93我國粒缺伴發熱患者的常見病原菌中華血液學雜志2012年8月第272007-2009CARES:

血液內科病原譜CAREresearchdata2010回顧性病例分析：全國共14家教學醫院參與的院內感染病原菌耐藥監測項目（335株細菌）2007-2009CARES:

血液內科病原譜CAREr28國內一些中心的研究數據表明：血液病患者致病菌以革蘭陰性菌為主1-9。從上個世紀九十年代末起，G+菌感染率逐漸上升。而近幾年來，G+菌感染率未見明顯增加，處于相對穩定狀態1-2。韓冰,邸海峽等.中華醫學雜志.2006;86(10):664-668王繼軍,胡凱等.中國實驗血液學雜志.2010;18(4):1031-1035朱駿,丁星等.中國感染與化療雜志.2006;6(1):37-41王秀麗,吳德沛等.中華醫院感染學雜志.2010;20(11):1589-1591葉芳,賈寧等.臨床醫藥實踐.2011;20(4):243-244.孫景勇,倪語星.中華醫院感染學雜志.2006;16(2):20-217.鄧琦,李新等.中華醫院感染學雜志.2009;19(9):1159-1162.李春艷.中華醫院感染學雜.2008;18(8):1179-1182.吳蓓倩,冷海燕等.中國醫藥導刊.2008;10(8):1222-1223國內血液病感染以G-菌為主國內一些中心的研究數據表明：血液病患者致病菌以革蘭陰性菌為主291.汪復,朱德妹等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.2.肖永紅,王進等。中華醫院感染學雜志。2008:18(8):1-63.肖永紅,王進等。中華醫院感染學雜志。2010:20(16):77-83ESBL陽性大腸埃希菌和克雷伯菌屬，陽性率分別達到50-60%和40-50%1。大腸埃希菌中產ESBL菌株比例有增加趨勢1-3。產ESBL菌株比例耐藥菌比例呈增加趨勢1.汪復,朱德妹等.中國感染與化療雜志.2010;1030非發酵菌比例大幅增加1.汪復,朱德妹等.中國抗感染化療雜志.2003;3(2):65-70.1994-2001年上海地區監測數據12.CHINET2010非發酵菌在G-菌中的比例CHINET2010血液科全年耐藥監測2G-菌分布（菌株數：573）34.8%33.6%33.7%32.2%25.6%30.0%28.0%23.0%非發酵菌比例大幅增加1.汪復,朱德妹等.中國抗感染化療雜31哪些患者要重點考慮非發酵菌感染？中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南1

既往90天內使用過碳青霉烯類藥物的患者，在G-菌中非發酵菌感染比例增加1.中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期2.Pe?aC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1967-1971;3.TroilletN,etal.ClinInfectDis.1997;25(5):1094-1098.4.ZavasckiaAP,etal.JournalofHospitalInfection2005;59:96–101;5.YeJJ,etal.PLoSOne.2010;5(4):e99476.AnsariSR,etal.CANCER.2007;109(12):2615-2622眾多研究顯示：碳青霉烯類的使用是導致銅綠假單胞菌耐藥的獨立風險因子2-4碳青霉烯類的使用是嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥的風險因子5-6哪些患者要重點考慮非發酵菌感染？中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者32血液科腸桿菌科細菌

對9種常用抗菌藥物的耐藥率（%）CHINET2010CHINET2010血液科腸桿菌科細菌

對9種常用抗菌藥物的耐藥率（%）CHIN33血液科非發酵細菌(總體）

對8種常用抗菌藥物的耐藥率（%）CHINET2010CHINET2010血液科非發酵細菌(總體）

對8種常用抗菌藥物的耐藥率（%）C34初始經驗性抗菌藥物治療：小結粒缺伴發熱患者，應盡早應用經驗性抗菌藥物治療依據路徑圖區分低危和高危患者給予治療：以針對G-菌為主，在某些特定情況下加用針對G+菌的藥物絕大多數粒缺伴發熱的患者，感染部位不明顯或難以發現，常也無病原學陽性的培養結果，故經驗性治療應建立在對病原流行病學分布規律和耐藥性規律充分認識的基礎上，非發酵菌在血液科的流行應引起關注初始經驗性抗菌藥物治療：小結粒缺伴發熱患者，應盡早應用經驗性35指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者36抗菌藥物的調整：基本原則根據以下因素進行綜合判斷注：接受經驗性抗菌治療后，若患者反復或持續發熱＞3d時，應再次進行全面的檢查，包括一套新的血培養檢查和按癥狀進行的其它檢查以尋找感染源。中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期V危險分類（低危或高危）確診感染的病原菌患者對初始治療的反應抗菌藥物的調整：基本原則根據以下因素進行綜合判斷注：接受經驗37抗菌藥物的調整：具體方案(1)中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期抗菌藥物的調整：具體方案(1)中華血液學雜志2012年8月第38抗菌藥物的調整：具體方案(2)中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期患者類型調整方案對于初始經驗性治療過程中，如果使用碳青霉烯療效不佳的患者（除了考慮真菌和球菌感染以外，還要著重考慮非發酵菌感染的可能性）建議針對性地選用抗非發酵菌活性好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦等。正在接受經驗性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發熱和臨床癥狀在48小時內無好轉應該住院重新評估，并開始靜脈應用廣譜抗菌藥物治療。應用廣譜抗菌素治療4-7d后仍有持續或反復發熱的高危患者和預計中性粒細胞缺乏持續＞10d的患者加用經驗性抗真菌治療。抗菌藥物的調整：具體方案(2)中華血液學雜志2012年8月第39經驗性抗菌藥物治療患者2-4天后的再次評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期經驗性抗菌治療2－4d后低危高危持續性發熱病情不穩定對新發或感染惡化部位檢查和再次CT及MRI檢查感染惡化部位培養/活檢/引流評估給藥劑量和抗菌譜是否適當考慮添加經驗性抗真菌治療對血流動力學不穩定患者擴大抗菌譜無法解釋的發熱無法解釋的發熱確診感染熱退培養陰性住院（如果為門診患者），靜脈應用廣譜抗菌藥物治療持續性發熱病情穩定熱退培養陰性根據培養結果和/或感染部位調整抗菌藥物經驗性治療不變對感染部位進行評估持續口服或靜脈應用抗菌藥物直至ANC≥0.5×109/L或更高持續口服或靜脈應用抗菌藥物直至ANC＞0.5×109/L對于確診的感染，持續應用抗菌藥物7-14天或更長，直至ANC＞0.5×109/L。有效無效根據培養結果和/或感染部位更改抗菌藥物經驗性抗菌藥物治療患者2-4天后的再次評估中華血液學雜志2040指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者41抗菌藥物治療的療程（1）適當的抗菌藥物應持續用于至少整個中性粒細胞減少期間（直至ANC≥0.5×109/L），如臨床需要，用藥時間可再延長。中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期抗菌藥物治療的療程（1）適當的抗菌藥物應持續用于至少整個中性42抗菌藥物治療的療程（2）LindaS.ClinicalInfectiousDiseases1997;25:247–59.RaadII,EscalanteC,etal.Cancer2003;98:1039–47.抗菌藥物治療的療程（2）LindaS.Clinical43《中國粒缺伴發熱指南》對于粒缺伴發熱患者的分層：粒缺伴發熱患者的分級評估《中國粒缺伴發熱指南》對于粒缺伴發熱患者的分層：粒缺伴發熱患44粒缺伴發熱患者的分級評估粒缺伴發熱患者的分級評估45粒缺伴發熱（低/中/高危）（主要以白血病為主）40-50%低危（10%）粒缺伴發熱患者的分級治療I級（20-30%）高危（30-40%）舒普深ANC<0.5×109/L預期在7天內消失；無活動性合并癥；同時肝腎功能正常或損害較輕并且穩定；ANC＜0.1×109/L或粒缺持續＞7天；無活動性合并癥；同時肝腎功能正常或損害較輕并且穩定；碳青霉烯有效重新評估；G+；Fungus；（CR）G-；ANC＜0.1×109/L或粒缺持續＞7天；一種或多種醫學合并癥；肝/腎功能不全；II級（10%）無效粒缺伴發熱（低/中/高危）低危（10%）粒缺伴發熱患者的分級46評估：G+；Fungus；（CR）G-Time72h5-7天10-14天碳青霉烯治療粒缺伴發熱的高危患者評估時間軸退熱未退熱舒普深碳青霉烯維持舒普深碳青霉烯維持三、四代頭孢或酶抑制劑停藥G+真菌(?)舒普深G+真菌(?)碳青霉烯維持G+真菌舒普深+X真菌X+舒普深評估：G+；Fungus；（CR）G-Time72h5-7天4748“應將危險分層作為中性粒細胞缺乏伴發熱患者治療開始前必要的工作”“初始經驗性治療使用碳氫霉烯療效不佳時，除…還要考慮對碳氫霉烯耐藥的G-菌（包括非發酵菌）感染可能性，可選用非發酵菌效果較好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦”《中國粒缺伴發熱》指南推薦48“應將危險分層作為中性粒細胞缺乏伴發熱患者治療開始前必要48病例分享患者吳XX，女性，49歲，2013年08-29確診為急性粒細胞白血病部分分化型（M2型），予IA方案誘導化療一療程達到PR。9-29再次入院，復查骨穿，形態示本病PR，原幼7.5%；MRD：0.0*10E-4。10-01再予IA方案再誘導化療。病例分享患者吳XX，女性，49歲，2013年08-29確診為49疾病進展化療+7天，2013-10-7血象：WBC：0.34*10E9/L，N：0.08*10E9/L，血紅蛋白63g/L,血小板103*10E9/L。10-15出現畏寒寒戰，發熱，體溫最高39.1度，上顎充血、紅腫，伴疼痛，予美羅培南聯合萬古霉素抗感染治療。同時抽取外周血＋靜脈導管血培養，完善GM,PCT檢查。體溫未得到控制。其他基本生命體征平穩。10-17出現右手腕處紅腫疼痛，右前臂進行性腫痛伴高熱，局部腫脹明顯，皮溫增高，皮下有波動感，表皮呈褐色樣改變。再次抽取外周血＋靜脈導管血培養，調整原方案為舒普深、萬古霉素、伏立康唑抗感染治療。疾病進展化療+7天，2013-10-7血象：WBC：0.3450粒缺伴發熱指南解讀匯總課件51治療效果10-18始患者熱峰下降，體溫逐漸恢復正常，右上肢腫痛略改善，等待血象回升，于10-30行創口膿液引流術，膿性引流物約40ml。分泌物送檢培養及藥敏。治療效果10-18始患者熱峰下降，體溫逐漸恢復正常，右上肢腫52檢查結果回報：GM試驗陰性；PCT0.686，外周血、導管血培養示：嗜麥芽寡養單胞菌檢查結果回報：GM試驗陰性；PCT0.686，外周血、導管53膿液培養結果膿液培養結果54轉歸2013-11-11患者右上肢患處較前明顯好轉，已無膿液引出，部分傷口已愈合。血常規示：WBC4.47×109/L，N：3.81×109/L，HGB74g/l，PLT196×109/L。11-16患者出院。停用靜脈用抗生素，繼續局部換藥。轉歸2013-11-11患者右上肢患處較前明顯好轉，已無膿液55粒缺伴發熱指南解讀匯總課件56TakehomemessageTakehomemessage57一個核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期一個核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者中華血58個體化應用：兩個實踐要點中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期要點1：風險評估是起點區分低危和高危患者，避免治療“不足”和治療“過度”要點2：認識病原菌流行病學分布規律是重點經驗性治療≠個人臆想，應該建立在對病原菌流行病學規律和耐藥規律充分認識的基礎上個體化應用：兩個實踐要點中華血液學雜志2012年8月第33卷59謝謝謝謝60《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》

個體化應用的實踐要點及解讀

蘇州大學附屬第一醫院江蘇省血液研究所馬驍孫愛寧吳德沛《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》

個體61現代醫學模式循證指南實踐現代醫學模式循證指南實踐622012年中國粒缺伴發熱指南發表中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南中華醫學會血液學分會中國醫師協會血液病醫師分會2012年中國粒缺伴發熱指南發表中華血液學雜志2012年863中國粒缺伴發熱指南：制定依據參考國外指南IDSA《發熱和中性粒細胞缺乏患者治療指南》（2010）歐洲ESMO《中性粒細胞缺乏相關發熱臨床實踐指南》（2010）亞太地區《伴中粒缺乏和原因不明發熱的腫瘤患者臨床管理指南》（2005）結合國內資料流行病學資料細菌耐藥監測抗菌藥物臨床應用的觀察和經驗總結中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期693-696頁中國粒缺伴發熱指南：制定依據參考國外指南IDSA《發熱和中64新指南如何指導血液科抗感染臨床實踐？新指南如何指導血液科抗感染臨床實踐？65指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者66指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者67定義中性粒細胞缺乏：指外周血中性粒細胞絕對計數（ANC）＜0.5×109/L，或預計48h后ANC＜0.5×109/L；嚴重中性粒細胞缺乏指ANC＜0.1×109/L發熱：指單次口腔溫度測定≥38.3℃，或≥38.0℃持續超過1小時中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期定義中性粒細胞缺乏：中華血液學雜志2012年8月第33卷第68粒缺伴發熱是血液科的常見患者類型患者在≥1個療程化療后，發生與中性粒細胞缺乏有關的發熱的比例1：FreifeldAG,

etal.ClinInfectDis.

2011;52(4):e56-93胡龍華,.中華醫院感染學雜志2002年第12卷第3期：191-192deNauroisJ,

etal.AnnalsofOncology2010;21(Supplement5):v252–v256在國內醫療條件下，當外周血WBC＜0.5×109/L時，感染發生率可能達到95.3%~98.1%2造血系統惡性腫瘤患者粒缺感染相關死亡率高達11%3粒缺伴發熱是血液科的常見患者類型患者在≥1個療程化療后，發生69關于發熱定義：注意事項測量方法：中國指南與IDSA指南一致，未推薦腋溫：因腋溫使用不令人滿意，不能準確地反映核心體溫。中性粒細胞缺乏期間應避免測定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸道的微生物進入周圍黏膜和軟組織。由于患者的臨床表現差異較大，臨床判斷在決定患者是否需要抗菌藥物治療時起著關鍵作用。即使患者不能滿足上述定義，需要醫生仔細甄別是否應用抗菌藥物治療，例如，對于全身狀況不良的患者，尤其是老年患者應警惕感染時可能無發熱或低體溫表現。中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):e56-93關于發熱定義：注意事項測量方法：中華血液學雜志2012年8月70指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者71為什么將風險評估作為治療起點？

──不同患者看似相同，其實不同為什么將風險評估作為治療起點？

──不同患者看似相同，其實不72患者風險評估：現代醫學中常用的方法在患者風險評估基礎上給予治療，體現了“個體化治療”的精神，故在各領域治療中得到廣泛應用。哮喘

根據新的哮喘治療指南（GINA）：

哮喘治療時首先要評估患者的哮喘控制水平，然后在階梯治療方案中選擇相應的級別給予個體化治療心腦血管病

所有國內外心腦血管病防治指南一致要求：

患者風險評估是心血管危險因素（血壓、血脂）干預的第一步，以此決定治療強度及治療目標值患者風險評估：現代醫學中常用的方法在患者風險評估基礎上給予治73粒缺伴發熱患者風險評估的必要性：

防不足&防過度防不足盡管經過經驗性廣譜抗菌藥物治療，大多數患者均可平穩度過中性粒細胞缺乏期，但也有少數患者可發生嚴重的并發癥，甚至危及生命中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期防過度而對于全身狀況良好、粒細胞缺乏時間短暫的患者，臨床工作中可能存在治療過度的情況。應將危險分層作為粒缺伴發熱患者治療開始前必要的工作：粒缺伴發熱患者風險評估的必要性：

防不足&防過度防不足盡74高危&低危患者定義中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期注意：不符合上述低危標準的患者在臨床上均應按照高危患者指南進行治療高危&低危患者定義中華血液學雜志2012年8月第33卷第75詳細的病史詢問和體格檢查是對患者進行評估的基本工作包括完整血細胞計數（CBC）；血肌酐和尿素氮水平；電解質、肝臟轉氨酶和總膽紅素測定等。并應至少每3天進行復查。實驗室檢查應當重視血培養結果。注意事項：做血培養時推薦至少同時行兩套培養檢查，如果存在中心靜脈置管(CVC)，一套血標本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集；如果無CVC，應采集不同部位靜脈的兩套血標本進行培養。如果患者經驗性抗菌藥物治療后仍持續發熱，可以每間隔2d進行1次重復培養。微生物學檢查中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期詳細的病史詢問和體格檢查是對患者進行評估的基本工作包括完整血76其他輔助檢查中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期影像學檢查對于有呼吸道癥狀和體征的患者應行胸部CT檢查，以排除肺炎。有臨床指征時，應對其他部位（頭、鼻竇、腹部和盆腔）進行CT檢查。其他微生物學檢查其他輔助檢查中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期影像學77指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者78中外指南都強調：

粒缺伴發熱患者，盡早應用經驗性抗菌藥物治療中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):e56-93中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南對發熱伴中性粒細胞缺乏的患者，在出現臨床表現后盡早應用經驗性抗菌藥物的治療，因為這些患者的感染有可能迅速進展。IDSA指南（2010）不論場所如何，保持臨床警覺和立即治療是治療發熱和/或感染中性粒細胞缺乏患者的通用方法中外指南都強調：

粒缺伴發熱患者，盡早應用經驗性抗菌藥物治療79初始經驗性抗菌藥物治療：基本說明目標降低細菌感染所致的嚴重并發癥和病死率用藥原則覆蓋可迅速引起嚴重并發癥或威脅其生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的病原學培養結果經驗性抗菌藥物選擇標準具有殺菌活性抗假單胞菌活性良好的安全性中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期初始經驗性抗菌藥物治療：基本說明目標中華血液學雜志2012年80高危患者：初始經驗性抗菌藥物治療需要住院治療靜脈應用覆蓋銅綠假單胞菌和其它嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌素推薦單一使用抗假單胞菌β內酰胺藥物，包括：哌拉西林-他唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢他啶中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期高危患者：初始經驗性抗菌藥物治療需要住院治療中華血液學雜志281指南強調：不推薦萬古霉素（或其他抗G+菌藥物）作為標準初始抗菌治療中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期原因不能縮短發熱時間或降低總病死率最常見的凝固酶陰性葡萄球菌病毒力弱，很少引起病情惡化過度應用可能導致不必要的不良反應、腸球菌耐藥、金葡菌敏感性下降指南強調：不推薦萬古霉素（或其他抗G+菌藥物）作為標準初始抗82什么特定情況加用抗G+菌的藥物？中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期V

血液動力學不穩定或有其它嚴重血流感染證據X線影像學確診的肺炎

血培養為革蘭陽性細菌V

臨床疑有嚴重導管相關感染

任一部位的皮膚或軟組織感染

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植

已預防應用氟喹諾酮類藥物、且經驗性應用頭孢他啶治療時出現嚴重黏膜炎什么特定情況加用抗G+菌的藥物？中華血液學雜志2012年8月83低危患者：初始經驗性抗菌藥物治療中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期低危患者：初始經驗性抗菌藥物治療中華血液學雜志2012年8月84初始經驗性抗菌藥物治療：路徑圖發熱（≥38.3℃）和中性粒細胞減少（≤0.5×109/L）低危預期中性粒細胞減少≤7天且病情穩定無內科合并癥高危預期中性粒細胞減少＞7天病情不穩定或有臨床合并癥門診應用抗菌藥物如能耐受和吸收，口服藥物有看護，電話，交通工具患者和醫師共同決定口服環丙沙星聯合阿莫西林/克拉維酸左氧氟沙星門診觀察4-24小時，以保證經驗性抗菌藥物耐受且患者病情穩定才能進行門診治療住院靜脈應用抗菌藥物確診感染需要靜脈應用抗菌藥物胃腸道不耐受患者和醫師共同決定如有效且滿足出院治療標準住院靜脈應用抗菌藥物經驗性抗菌藥物單藥治療（以下任一種）哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢他啶根據特定的病情，X線攝片和/或培養結果調整抗菌藥物。例如：萬古霉素或利奈唑胺用于蜂窩織炎或肺炎治療添加氨基糖胺類并改用碳青霉烯類用于肺炎或革蘭陰性菌血癥治療甲硝唑用于腹部感染或疑有艱難梭菌感染的治療中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期初始經驗性抗菌藥物治療：路徑圖發熱（≥38.3℃）和中性粒細85如何選擇經驗性抗菌藥物治療：重要說明經驗≠個人臆想注：應認真分析感染的臨床特點，并考慮到所在國家、地區乃至社區和所在醫院的病原流行病學分布規律和耐藥性規律，做出綜合判斷如何選擇經驗性抗菌藥物治療：重要說明經驗≠個人臆想注：應認86我國粒缺伴發熱患者的常見病原菌中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):e56-93我國粒缺伴發熱患者的常見病原菌中華血液學雜志2012年8月第872007-2009CARES:

血液內科病原譜CAREresearchdata2010回顧性病例分析：全國共14家教學醫院參與的院內感染病原菌耐藥監測項目（335株細菌）2007-2009CARES:

血液內科病原譜CAREr88國內一些中心的研究數據表明：血液病患者致病菌以革蘭陰性菌為主1-9。從上個世紀九十年代末起，G+菌感染率逐漸上升。而近幾年來，G+菌感染率未見明顯增加，處于相對穩定狀態1-2。韓冰,邸海峽等.中華醫學雜志.2006;86(10):664-668王繼軍,胡凱等.中國實驗血液學雜志.2010;18(4):1031-1035朱駿,丁星等.中國感染與化療雜志.2006;6(1):37-41王秀麗,吳德沛等.中華醫院感染學雜志.2010;20(11):1589-1591葉芳,賈寧等.臨床醫藥實踐.2011;20(4):243-244.孫景勇,倪語星.中華醫院感染學雜志.2006;16(2):20-217.鄧琦,李新等.中華醫院感染學雜志.2009;19(9):1159-1162.李春艷.中華醫院感染學雜.2008;18(8):1179-1182.吳蓓倩,冷海燕等.中國醫藥導刊.2008;10(8):1222-1223國內血液病感染以G-菌為主國內一些中心的研究數據表明：血液病患者致病菌以革蘭陰性菌為主891.汪復,朱德妹等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.2.肖永紅,王進等。中華醫院感染學雜志。2008:18(8):1-63.肖永紅,王進等。中華醫院感染學雜志。2010:20(16):77-83ESBL陽性大腸埃希菌和克雷伯菌屬，陽性率分別達到50-60%和40-50%1。大腸埃希菌中產ESBL菌株比例有增加趨勢1-3。產ESBL菌株比例耐藥菌比例呈增加趨勢1.汪復,朱德妹等.中國感染與化療雜志.2010;1090非發酵菌比例大幅增加1.汪復,朱德妹等.中國抗感染化療雜志.2003;3(2):65-70.1994-2001年上海地區監測數據12.CHINET2010非發酵菌在G-菌中的比例CHINET2010血液科全年耐藥監測2G-菌分布（菌株數：573）34.8%33.6%33.7%32.2%25.6%30.0%28.0%23.0%非發酵菌比例大幅增加1.汪復,朱德妹等.中國抗感染化療雜91哪些患者要重點考慮非發酵菌感染？中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南1

既往90天內使用過碳青霉烯類藥物的患者，在G-菌中非發酵菌感染比例增加1.中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期2.Pe?aC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1967-1971;3.TroilletN,etal.ClinInfectDis.1997;25(5):1094-1098.4.ZavasckiaAP,etal.JournalofHospitalInfection2005;59:96–101;5.YeJJ,etal.PLoSOne.2010;5(4):e99476.AnsariSR,etal.CANCER.2007;109(12):2615-2622眾多研究顯示：碳青霉烯類的使用是導致銅綠假單胞菌耐藥的獨立風險因子2-4碳青霉烯類的使用是嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥的風險因子5-6哪些患者要重點考慮非發酵菌感染？中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者92血液科腸桿菌科細菌

對9種常用抗菌藥物的耐藥率（%）CHINET2010CHINET2010血液科腸桿菌科細菌

對9種常用抗菌藥物的耐藥率（%）CHIN93血液科非發酵細菌(總體）

對8種常用抗菌藥物的耐藥率（%）CHINET2010CHINET2010血液科非發酵細菌(總體）

對8種常用抗菌藥物的耐藥率（%）C94初始經驗性抗菌藥物治療：小結粒缺伴發熱患者，應盡早應用經驗性抗菌藥物治療依據路徑圖區分低危和高危患者給予治療：以針對G-菌為主，在某些特定情況下加用針對G+菌的藥物絕大多數粒缺伴發熱的患者，感染部位不明顯或難以發現，常也無病原學陽性的培養結果，故經驗性治療應建立在對病原流行病學分布規律和耐藥性規律充分認識的基礎上，非發酵菌在血液科的流行應引起關注初始經驗性抗菌藥物治療：小結粒缺伴發熱患者，應盡早應用經驗性95指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者96抗菌藥物的調整：基本原則根據以下因素進行綜合判斷注：接受經驗性抗菌治療后，若患者反復或持續發熱＞3d時，應再次進行全面的檢查，包括一套新的血培養檢查和按癥狀進行的其它檢查以尋找感染源。中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期V危險分類（低危或高危）確診感染的病原菌患者對初始治療的反應抗菌藥物的調整：基本原則根據以下因素進行綜合判斷注：接受經驗97抗菌藥物的調整：具體方案(1)中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期抗菌藥物的調整：具體方案(1)中華血液學雜志2012年8月第98抗菌藥物的調整：具體方案(2)中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期患者類型調整方案對于初始經驗性治療過程中，如果使用碳青霉烯療效不佳的患者（除了考慮真菌和球菌感染以外，還要著重考慮非發酵菌感染的可能性）建議針對性地選用抗非發酵菌活性好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦等。正在接受經驗性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發熱和臨床癥狀在48小時內無好轉應該住院重新評估，并開始靜脈應用廣譜抗菌藥物治療。應用廣譜抗菌素治療4-7d后仍有持續或反復發熱的高危患者和預計中性粒細胞缺乏持續＞10d的患者加用經驗性抗真菌治療。抗菌藥物的調整：具體方案(2)中華血液學雜志2012年8月第99經驗性抗菌藥物治療患者2-4天后的再次評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期經驗性抗菌治療2－4d后低危高危持續性發熱病情不穩定對新發或感染惡化部位檢查和再次CT及MRI檢查感染惡化部位培養/活檢/引流評估給藥劑量和抗菌譜是否適當考慮添加經驗性抗真菌治療對血流動力學不穩定患者擴大抗菌譜無法解釋的發熱無法解釋的發熱確診感染熱退培養陰性住院（如果為門診患者），靜脈應用廣譜抗菌藥物治療持續性發熱病情穩定熱退培養陰性根據培養結果和/或感染部位調整抗菌藥物經驗性治療不變對感染部位進行評估持續口服或靜脈應用抗菌藥物直至ANC≥0.5×109/L或更高持續口服或靜脈應用抗菌藥物直至ANC＞0.5×109/L對于確診的感染，持續應用抗菌藥物7-14天或更長，直至ANC＞0.5×109/L。有效無效根據培養結果和/或感染部位更改抗菌藥物經驗性抗菌藥物治療患者2-4天后的再次評估中華血液學雜志20100指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌藥物治療患者風險評估中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期指南實踐的核心：遵循診治流程抗菌藥物的調整初始經驗性抗菌患者101抗菌藥物治療的療程（1）適當的抗菌藥物應持續用于至少整個中性粒細胞減少期間（直至ANC≥0.5×109/L），如臨床需要，用藥時間可再延長。中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期抗菌藥物治療的療程（1）適當的抗菌藥物應持續用于至少整個中性102抗菌藥物治療的療程（2）LindaS.ClinicalInfectiousDiseases1997;25:247–59.RaadII,EscalanteC,etal.Cancer2003;98:1039–47.抗菌藥物治療的療程（2）LindaS.Clinical103《中國粒缺伴發熱指南》